苯妥英锌的合成1(修改)

PAGEPAGE1实验五苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成一、目的要求1.学习二苯羟乙酸重排反应机理。2.掌握用三氯化铁氧化的实验方法。二、实验原理苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。苯妥英锌的化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：苯妥英锌为白色粉末，mp.222~227℃合成路线如下：三、主要试剂与仪器(一)主要仪器三颈瓶（100ml），循环水真空泵，球形冷凝管，电子天平，温度计，布氏漏斗，电热器，烧杯，移液管，玻璃棒，洗耳球，PH试纸等（二）主要试剂用量及参数：1、主要物理性质药品分子量熔点/℃沸点/℃性质二苯乙醇酮212.25137344不溶于冷水，微溶于热水和乙醚，溶于热丙酮和热乙醇。六水合氯化铁270.537易\o"潮解"潮解，溶于水时会释放大量热，并产生一个\o"啡色"啡色的\o"酸"酸性\o"溶液"溶液。冰醋酸60.516.6117.9易挥发。是一种具有强烈刺激性气味的无色液体尿素60132.7氢氧化钠40.01318.41390极易溶水,碱离解常数（Kb）=3.0碱离解常数倒数对数（pKb）=-0.48乙醇46.07-117.378.5无色液体，有特殊香味。盐酸36.46与水混溶，溶于碱液。氨水35.045-77电离常数：K=1.8×10-5（25℃）稳定性、挥发性、腐蚀性、弱碱性不稳定性七水合硫酸锌287.542、主要试剂的用量原料规格用量摩尔数摩尔比安息香CP1.5g0.00721六水合氯化铁CP7g0.03354.65冰醋酸CP7.5ml尿素CP0.35g0.0060.83氢氧化钠20%3mL乙醇50%5ml盐酸10%适量氨水CP七水合硫酸锌CP0.3g0.0010.14四、实验方法（一）联苯甲酰的制备在装有球形冷凝器的100mL圆底烧瓶中，依次加入FeCl3.6H2O7g，冰醋酸7.5mL，水3mL及沸石一粒，在石棉网上直火加热沸腾5min。稍冷，加入安息香1.5g及沸石一粒，加热回流50min。稍冷，加水25mL及沸石一粒，再加热至沸腾后，将反应液倾入100mL（二）苯妥英的制备在装有球形冷凝器的100mL圆底烧瓶中，依次加入联苯甲酰1g，尿素0.35g，20%氢氧化钠3mL，50%乙醇5mL及沸石一粒，直火加热，回流反应30min，然后加入沸水30mL（三）苯妥英锌的制备将苯妥英0.5g置于50mL烧杯中，加入氨水（15mLNH3.H2O+10mLH2O），尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。另取0.3gZnSO4.7H2五、实验流程图（一）联苯甲酰的制备FeCl3.6H2OFeCl3.6H2O7g，冰醋酸7.5mL，水3mL及沸石一粒加入装有球形冷凝器的100mL圆底烧瓶中，石棉网上直火加热沸腾5mi加入安息香1.25g及沸石一粒结晶用少量水洗，干燥，得粗品，测熔点，mp.88~90℃，计算收率 稍冷 再加热至沸腾后，将反应液倾入200mL烧杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤稍冷，加水25mL及沸石一粒 再加热至沸腾后，将反应液倾入200mL烧杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤稍冷，加水25mL及沸石一粒（二）苯妥英的制备联苯甲酰1g，尿素0.35g，20%氢氧化钠3mL，50%乙醇5mL及沸石一粒加入沸水30mL，活性碳0.3联苯甲酰1g，尿素0.35g，20%氢氧化钠3mL，50%乙醇5mL及沸石一粒加入沸水30mL，活性碳0.3g，煮沸脱色10min，放冷过滤装有球形冷凝器的100mL圆底烧瓶中滤液用10%盐酸调pH6，析出结晶，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率联苯甲酰1g，尿素0.35g，20%氢氧化钠3mL，50%乙醇5mL及沸石一粒加入沸水30mL，活性碳0.15g，煮沸脱色10min，放冷过滤装有球形冷凝器的100mL圆底烧瓶中滤液用10%盐酸调pH6，析出结晶，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率 直火回流30min（三）苯妥英锌的制备0.5g0.5g苯妥英置于50mL烧杯中，加入氨水（15mLNH3.H2O+10mLH2O），尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去另取0.3gZnSO4.7H2O加3mL水溶解，然后加到苯妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，称重，测分解点，计算收率注.FeCl3•6H2O的固体很硬，称量时尽量要捣碎，才能装入三颈瓶中。沸腾的判断方法：关掉搅拌，关掉热源，静置时有冒泡现象。加入50ml水时，慢慢加入，不要加的太快，防止瓶炸裂。二苯乙二酮初始冷却结晶时，应用玻璃棒搅动，防止结成大块，以免进杂质。加入活性炭脱色时，不要在沸腾时加入，这样容易爆沸导致冲料。正确方法：溶液稍冷却，加入少量活性炭（用量为被提纯物质的1-5%）煮沸5~10min左右，热过滤，取滤液。（四）结构确证1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。2.核磁共振光谱法。注释：制备联苯甲酰时，直火加热至中沸，通过测其熔点控制质量。2.苯妥英锌的分解点较高，测时应注意观察。六、思考题试述二苯羟乙酸重排的反应机理。答：反应历程是:第一步是氢氧根进攻其中的一个羰基碳原子（快步骤），然后芳基带电子迁移并对邻位羰基碳原子进行亲核加成（慢步骤），接着分子内酸碱中和即完成整个反应。为何不利用第二步反应中已生成的苯妥英钠，直接同硫酸锌反应制备苯妥英锌，而是把已生成的苯妥英钠制成苯妥英后，再与氨水和硫酸锌作用制备苯妥英锌？答：制备苯妥英钠时，用了过量的NaOH,必须用HCL将它除掉，再用温和的氨水和ZnSO4反应制备苯妥英锌。不除掉NaOH，将生成Zn（OH）2致使产率降低。3、制备联苯甲酰时，为何先加入在装有球形冷凝器的100mL圆底烧瓶中，依次加入FeCl3.6H2O7g，冰醋酸7.5mL，水3mL及沸石一粒，在石棉网上直火加热沸腾5min后才加安息香，而不是一开始一起加入？答：因为冰醋酸会和安息酸反应，醋酸是为了防止氯化铁水解，同时增加氯化铁的氧化性，如一起加入，以上效果不佳。4、制备苯妥英时，乙醇的作用是什么，为何不在反应完成后加？答：因联苯甲酰不易溶于水，而易溶于乙醇，故在该反应体系中乙醇作为溶剂使用，是该过程中的反应物尿素与联苯甲醛充分混合，是反应更加充分；如在反应后加入就没有此效果。5、制备苯妥英时，为何要调PH为6答：使反应液中的苯妥英钠酸化成在该条件下不溶的有机物形式苯妥英。6、安息香制备二苯乙二酮时，加水的目的？ 答：加水是为了降低体系的饱和度，使析出的晶体较大。7、为什么临床上一般选用苯妥英锌，而不选用苯妥英钠？答：苯妥英钠是疗效显著的抗癫痫药物，但其水溶液pH值太高，口服和肌注均产生刺激性。由于味很苦，吸湿性较强，给生产、贮存和应用带来困难，据近期报道，大鼠长期，服用苯妥英钠，脑重量减轻，肝内锌的浓度降低，指出该药物可能引起锌的缺乏。因此，我们制备苯妥英的锌盐，以改善苯妥英钠的上述缺点。8、三氯化铁催化安息香氧化的机理是什么？安息香氧化成时，还可以用什么方法？答：三氯化铁不是作为催化剂，而是作氧化剂，把安息香中的醇羟基氧化为羰基，自身还原成二氧化铁。9、氧化剂为什么用FeCl3，能否用其他试剂代替？答：在第1步反应中，可作为氧化剂的试剂很多，如在水溶液中可用HNO3、KMnO4／H+、CuSO4／Py、BI2O3／H+等；有机溶剂可用DMSO／(COCl)2／CH2Cl2、Pr4N-t-RuO4一等[1]。但这些试剂不是价格昂贵就是腐蚀严重、收率低。本法采用的方法避免了上述不足，尤其改善了传统工业生产中用HNO3氧化产生大量腐蚀性气体的不足。七、其他合成路线及方法改进方法一：（1）联苯甲酰的制备FeCl3·6H2O改成HNO3改进方法缺点：氧化剂用浓HNO3，会产生大量的NO2气体，腐蚀严重，因此造成本法污染严重，“三废”处理量大。原方法优点：三氯化铁使反应在较为温和条件下进行，产率提高。无废气排放，操作安全。（2）烧杯直火加热改成三颈瓶水浴加热优点:反应安全可靠，容易加料缺点：温度升高慢，可能达不到所需温度，反应时间长。（3）反应生成的苯妥英钠直接与硫酸锌反应优点：反应步骤，反应时间，反应物用量等都减少缺点：盐成盐反应所得的产物和反应物难分离纯化，反应不完全，所得的苯妥英锌产率低，操作可行性低。方法二：苯甲醛缩合生成二苯乙醇酮(安息香)，经硝酸氧化后得二苯乙二酮，再与脲环合得苯妥英粗品，经三次重结晶的精品，在氨水中转成可溶性铵盐后与不同摩尔醋酸锌成盐。实验室中当苯妥英与醋酸锌摩尔比为2：l时，成盐一步收率为92．8％。方法三：MazaahirKilwai