硕研实验动物的遗传学分类及质量控制

硕研实验动物的遗传学分类及质量控制第1页，共98页，2023年，2月20日，星期一本章主要内容第一节实验动物的遗传学分类第二节近交系第三节封闭群动物第四节杂交群动物第五节突变系动物第六节实验动物的遗传监测第2页，共98页，2023年，2月20日，星期一实验动物的分类

实验动物的分类仍按照一般生物学意义上动物的分类原则进行，包括门、纲、目、科、属、种，但也有一些特殊性，从实验动物定义和实验动物质量标准化的要求对实验动物进行分类。实验动物的遗传学分类微生物学分类第3页，共98页，2023年，2月20日，星期一实验动物的遗传学分类

相同基因型：近交系：普通近交系同源突变近交系同源导入近交系分离近交系重组近交系杂交群：杂交F1代

不同基因型：封闭群：远交种突变种从遗传观点讲，实验动物应是遗传限定的动物，根据基因的纯合程度实验动物可分为近交系、封闭群、杂交群。品系品种第4页，共98页，2023年，2月20日，星期一实验动物品种、品系1.种：动物“种”（species）是生物学分类的最基本单位，而在实验动物中，种是指可以相互交配且后代有繁殖能力的同一种类的动物。2.实验动物品种（stock，breed）：一般指具有一些容易识别和人们所需要的性状，而且是可以稳定遗传的动物群体。通常把封闭群动物称为品种，如新西兰白兔、KM小鼠等。3.品系（strain）：实验动物学上把基因高度纯合的动物称为品系动物，通常指近交系、突变系动物。第5页，共98页，2023年，2月20日，星期一作为一个品种、品系应具备的条件

相似的外貌特征：独特的生物学特性稳定的遗传性能：一个品种或品系必须具有一定的育种价值，杂交F1代繁殖后代时，性状发生分离，不能成为一个品系。具有共同的遗传来源和一定的遗传结构：任何品种和品系都可追溯到其共同的祖先，并由此分支经选育而成。第6页，共98页，2023年，2月20日，星期一品系与品种差异：

1、品系比品种的群体特点更加突出。

2、品系的性状及适应性必须相同。

3、品系的基因型相同。第7页，共98页，2023年，2月20日，星期一第一节、近交系动物一、基本概念：至少经过20代以上的连续全同胞交配或亲子交配，品系内所有个体都可追溯到起源于第20代或以后代数的一对共同祖先的动物群，群体近交系数达98.6%以上。通常所讲的近交系是指普通近交系。普通近交系重组近交系同源突变近交系同源导入近交系分离近交系

近交系第8页，共98页，2023年，2月20日，星期一近交系数：指群体中某个个体通过遗传携带两个同源等位基因的概率，是指个体由于近交而造成的异质基因减少时，同质基因或纯合子的百分数。它反映了动物在不同代次的纯化程度。Felconer提出一个便于计算的公式：

Fn=1-(1-△F)n。n表示近交代数，△F是每进一代的近交系数上升率。全同胞△F=19.1%

同父异母△F=11.0%

堂兄妹△F=8%

亲子交配△F=19.1%

例如：动物繁殖了10代，△F为19%，代入公式，则：F10=1-（1-0.19）10=1-(0.81)10=1-0.1216=0.8784=87.84%。也就是说当动物繁殖到第10代时，其纯度可达到87.84%，还有12.16%是杂合的。

第9页，共98页，2023年，2月20日，星期一Felconer近亲系数表

代数F代数F10.250110.90820.375120.92630.500130.94040.594140.95150.672150.96160.734160.96870.785170.97480.826180.97990.859190.983100.886200.986第10页，共98页，2023年，2月20日，星期一

血缘系数是将群体中个体之间基因组成的相似程度用数值表示。对实验动物而言，必须要了解构成群体的各个体间遗传性的相似程度。在某种程度上血缘系数比近交系数的作用更重要。

例子：一卵孪生之间基因组成完全相同时，血缘系数为100%，就亲子关系而言，子代从双亲中获得基因各一半，因此，亲（父、母）子间的血缘系数以50%来表示。第11页，共98页，2023年，2月20日，星期一近交衰退(inbredinflation)：

指在近交过程中动物群体由于基因分离和纯合而产生的不利于个体和群体发育的现象。近交衰退包括：

1.由于有害隐性基因的纯合，出现遗传缺陷或某种疾病发生率的提高。

2.影响繁育如产子数下降、母性不良。

3.个体发育不良，对环境的适应性差。第12页，共98页，2023年，2月20日，星期一全同胞交配的血缘系数表

代数R（%）代数R（%）1601197.0272.71297.6379.21398.1484.31498.5587.01598.8690.51699.0792.61799.2894.11899.3995.31999.51096.32099.6第13页，共98页，2023年，2月20日，星期一近交引起的基因纯合情况代数各种基因的比例合子（野鼠色）AA杂合子（野鼠色）Aa纯合子（黑色）aa原始种群1/42/41/4兄妹交配下一代5/166/165/16兄妹交配下二代11/3210/3211/32妹交配下三代24/6416/6424/64兄妹交配20代以后50/100050/100第14页，共98页，2023年，2月20日，星期一近交系动物在自然界里并不存在，是人工专门培育的实验动物。以上定义对于小鼠是非常严格的,但是对于其它物种的动物有时需要加以区别。在某些情况下“近交系”的名称仅仅说明了该品系内的遗传差异性降低了,这种情况出现在：品系的近交代数在各繁殖线上少于20代。但是该系的某一条繁殖线上所有个体间的异体植皮获得成功。两代之间间隔时间特别长的动物也许只要通过几代的兄妹交配繁殖就能使用“近交系”这个名称。

第15页，共98页，2023年，2月20日，星期一各类实验动物中已培育近交系的数目动物种类近交系数目小鼠大鼠地鼠豚鼠兔鸡鱼两栖类3501114315204094第16页，共98页，2023年，2月20日，星期一使用最为广泛的十个大/小鼠近交系排列顺序小鼠大鼠12345678910C57BL/6C3HBALB/CDBA/2CBAAAKRNZBB10·D2SJLF344LENBNSHＲDAPVGWAGACIWFWKY第17页，共98页，2023年，2月20日，星期一近交系动物的特征遗传基因位点的纯合性遗传组成的同源性遗传组成的独特性长期的遗传稳定性遗传组成的可分辨性表型的一致性对外界因素的敏感性生活力下降国际分布广泛背景资料生产饲养成本高第18页，共98页，2023年，2月20日，星期一

一个标准的命名规则对实验动物的研究价值和使用价值有重要意义。一个品系只有一个名字，不同的人在不同的时间不同的地点才可能用同一的动物作实验，而他们的结果才能在不同的时间、空间和研究者之间进行比较，这样才能使动物实验有它真正的价值。

国际小鼠标准化遗传命名委员会

国际大鼠遗传命名委员会

其它实验动物命名参照大小鼠进行命名实验动物的命名第19页，共98页，2023年，2月20日，星期一了解已命名大小鼠的途径：《MouseNewsLetter》每2年《InbredStrainsofMice》每2年《CancerResearch》每4年http://www.rgnc.gen.gu.se第20页，共98页，2023年，2月20日，星期一品系名称一般为1～4个大写的英文字母。如：A、BALB、DBA。有些品系名称用大写字母与数字结合表示，且数字总是紧随着第1个大写字母。如：C57BL、C3H。有些较早使用的非正规命名，已为国际广泛接受，其原有命名继续沿用。如：129、615。近交系动物的命名（普通近交系）第21页，共98页，2023年，2月20日，星期一

近交代数表示：品系名称+F+近交代数，如A（F78），若资料不全，在已知代数前加？，如AKR（F？+10）。若从其他实验室引入的近交系或亚系，又经自己的实验室繁殖若干代，其近交代数的表示是在F后先标明引入时的代数，再加上自己实验室繁殖的代数，如C57BL/Jnga(f73+26)。品系优先权：任何品系命名应参照国际命名委员会的规则，若出现两个品系符号相同，则保留先正式公布者。书写品系命名符号要写全，应使用公布的全称，不能随便缩写(写论文报告，在材料方法一栏里一定要把品系命名符号写全，才能说明所指的是哪个品系或亚系）。第22页，共98页，2023年，2月20日，星期一国际上公布的常用近交系的缩写品系缩写品系缩写AKRAKC57BRBRBALB/cCC57LLC3HC3DBA/1D1C57BLBDBA/2D2CBACBHRS/JHRC57BL/6B6C57BL/10B10第23页，共98页，2023年，2月20日，星期一近交系动物的应用节省样本量组织细胞或肿瘤移植实验：个体间相容性一致,

隐性纯合基因的暴露，获得先天性畸形及先天性疾病的动物模型，如糖尿病、高血压等。某些品系自发或诱发肿瘤，成为肿瘤病因学，肿瘤药理学模型。多个近交系同时使用，分析不同的遗传组成对某项实验结果的影响，或观察实验结果是否具有普遍意义。

第24页，共98页，2023年，2月20日，星期一（二）重组近交系概念

重组近交系：两个无血缘关系的近交系杂交后得到F2代，分组分别经连续20代以上的兄妹交配而育成的近交系列组动物。祖系：为重组近交系提供亲代的两个近交系。应用

重组近交系对祖系间有差异的性状和基因进行遗传分析是非常有用的实验材料。分离分析、连锁分析、功能分析。命名重组近交系的命名是在两个祖系名称之间加上X，同一系列中不同的近交系在其后面加连字号，再加数字。如AKR和C57BL杂交培育的一系列重组近交系可命名为AKXB-1，AKXB-2，AKXB-3等。第25页，共98页，2023年，2月20日，星期一（三）同源突变、同源导入、分离近交系同源近交系：

在一个普通的近交系中，几乎所有基因位点上都带有相同的基因，如果两个近交系除了个别位点上携带的基因不同外，其它位点上的基因都一样，称这两个近交系是同源的，即遗传上相同，称个别不同的基因为差异基因。第26页，共98页，2023年，2月20日，星期一1.同源突变近交系概念：两个近交系除了一个指明位点等位基因不同外，其它遗传基因全部相同的品系。即是某个近交系在某基因位点上发生突变而分离出的近交系亚系，与原近交系的差异只是发生突变的基因位点上带有不同的基因，而其它位点上的基因完全相同。命名：品系名称后加连字号和基因符号如C57BL/6J-bg表示C57BL/6J携带bg基因，如果突变基因是杂合的，用“+”代表野生型基因，C57BL/6J-bg/+，如果基因是纯合的，则表示为C57BL/6J-bg/bg。同源突变近交系的代数用M表示，C57BL/6J-bg(F58+M+F20)表示在58代时发生突变，然后又进行20代近交。第27页，共98页，2023年，2月20日，星期一2.同源导入近交系

概念：通过基因导入的方法将一个目的基因导入某个近交系的基因组内，由此形成的一个近交系与原来的近交系只是在一个很小的染色体片段上基因不同。供系：提供目的基因的品系。配系：接受目的基因的品系，配系必须是近交系，供系可以是任何一种基因类型的动物。乘客基因：第28页，共98页，2023年，2月20日，星期一同源导入近交系的命名在品系名称后加“•”和供体名称缩写，再加连字号和目的基因符号，如B10•129-H-2b表示以C57BL/10品系为遗传背景，携带来自129品系H-2b基因的同源导入近交系。

B10•129-H-2b如果供体不是近交系，可以不加以命名，例如BLAB/c-nu/+表示携带杂合nu基因的BLAB/c品系，nu基因来自于非近交系。配系供系目的基因第29页，共98页，2023年，2月20日，星期一3.分离近交系在培育近交系的过程中，采用一定的交配方法，迫使个别基因位点上的基因处于杂合状态，则分离出该基因位点上带有不同等位基因的两个近交系亚系。分离近交系的命名品系名称后连字号和杂合基因符号，如DW-dw/+表示DW品系在dw位点是杂合的。第30页，共98页，2023年，2月20日，星期一4.同源近交系的应用在同一遗传背景下比较某基因位点上不同等位基因的遗传效应。在不同遗传背景中研究同一基因与遗传背景及其它基因的关系。消除杂合遗传背景对某些突变基因表达的影响，以获得更为稳定的实验动物模型。对复杂的多基因性状进行遗传分析。第31页，共98页，2023年，2月20日，星期一亚系和支系的概念亚系（substrain）的形成：育成的近交系可能由于残余杂合性和突变导致部分遗传组成的改变。近交系的亚系分化是指一个近交系内各个分支的动物之间，已经发现或十分可能存在遗传差异。通常下述三种情况会发生亚系分化。

1）在兄妹交配代数达40代前形成的分支（即发生于F20-F40之间）；2）一个分支与其他分支分开繁殖超过100代突变所致；3）已发现一个分支与其他分支存在遗传差异。产生这种差异的原因可能是残留杂合、突变或遗传污染（geneticcontamination）（即一个近交系与非本品系动物之间杂交引起遗传改变）。由于遗传污染形成的亚系，通常与原品系之间遗传差异较大，因此对这样形成的亚系应重新命名。例如由GLaxo保持的A近交系在发生遗传污染后，重新命名为AZG。

第32页，共98页，2023年，2月20日，星期一遗传污染：是指最常见的实验动物管理事故，通常是由于其他品系动物与本品系动物发生交配所致。遗传漂变：是指一个品系动物基因型在饲养过程中可能发生的随机改变，这种改变多由于近交系动物残留杂合基因分离，造成了亚系的形成。突变：由于动物基因组中某个核苷酸残基的置换、缺失或插入，引起一个等位基因的改变。第33页，共98页，2023年，2月20日，星期一亚系的命名

亚系命名原则是在品系名称后加斜线号，再加上数字或培育者名称缩写，或者以数字开头与缩写同时使用，如A/He(F87)是指近交到87代由Heston培育的A品系的亚系。第34页，共98页，2023年，2月20日，星期一一个近交系或亚系内部，由于非常可能存在环境的、母方的或细胞的差异，或者也许不是非常可能存在遗传上的差异时，则这个近交系或亚系出现支系。人为技术处理：如卵巢移植（o）、人工喂养（h）、代乳（f）、受精卵或胚胎移植（e）、冷冻保存（p）等。种群转移到新的保持者：如引种到另一实验室。支系的形成第35页，共98页，2023年，2月20日，星期一支系的命名（一）

支系命名原则是在品系（亚系）名称后加双斜线号，再加上数字或培育者名称缩写，双斜线号也可省略。如：C57BL/6J//Lac表示由英国实验动物中心Lac维持的支系品系经过技术上的处理，用小写英文字母作为相应符号来表示。如代乳、受精卵转输、卵巢移植等。C3HfB，AeB，AOB第36页，共98页，2023年，2月20日，星期一支系的命名（二）受精卵或胚胎移植（Eggsorembryotransfer):“e”,C3HeB表示C3H品系受精卵移植于C57BL品系的雌鼠；卵巢移植（Ovarytransplant):“o”,C3HoB表示C3H雌鼠卵巢移植于C57BL品系的雌鼠；奶母代乳（Fosternursing):“f”,C3HfB表示C3H

品系鼠是由C57BL品系代乳的；人工喂养（Hand-rearing):“h”;人工喂养加奶母代乳（FosteronHand-rearing):“fh”；冷冻保存(Freezepreservatio):“pe”;C57BL/6peCBA/N表示C57BL/6冷冻卵或胚胎复苏后移植入CBA/N雌鼠子宫内产生的鼠。第37页，共98页，2023年，2月20日，星期一近交系动物的维持群体内必须严格按照全同胞交配方式进行，保持近交系群体的遗传均一性不遭到破坏和防止遗传漂变。已经育成的近交系不得与其他品系杂交。近交系有特异的遗传特性，适用于特定的研究，保种过程中不许产生更多亚系。近交繁殖力低，选择繁殖力高的，淘汰繁殖力低的家系。对个体进行详细记录，如近交代数、双亲编号、出生日期等。第38页，共98页，2023年，2月20日，星期一第二节、封闭群动物概念：以非近亲交配方式进行繁殖生产的实验动物种群，在不从外部引入新的个体的条件下，至少连续繁殖4代以上，称为封闭群，亦称为远交群。封闭群按其来源和遗传背景不同，可分为两类：来源于近交系的封闭群及其子代，不用兄妹交配方式保种来进行生产的实验动物；来源于非近交系，不是以培育近交系为目的而生产的实验动物群。第39页，共98页，2023年，2月20日，星期一远交种：一个长时期于外界隔离，雌雄个体之间能够随机交配的动物群，其遗传组成比较接近于自然状态下的动物群体结构。KM小鼠、ICR小鼠NIH小鼠、、SD大鼠、Wistar大鼠、青紫兰兔、新西兰兔、毕格犬等，尤其是中国昆明种小鼠，目前是使用最多的动物，其祖先可能是Swiss小鼠，1946年从印度引进我国昆明，以后又分送我国各地，因此得名“昆明种小鼠：KM小鼠”。突变种：携带个别突变基因的封闭群，这些突变可能以纯合或杂合形式存在于封闭群中。第40页，共98页，2023年，2月20日，星期一SD大鼠毕格犬KM小鼠青蓝紫兔第41页，共98页，2023年，2月20日，星期一

迄今为止，对于封闭群的研究，无论在理论上还是在实践上，无论国内或国外，都远远落后于近交系，其原因在于封闭群是属于群体遗传学理论范畴，不仅群体遗传学产生较晚，而且该理论又不能机械地套用于远交群。对封闭群动物所进行的研究工作，目前，大多只限于大鼠、小鼠、家兔和豚鼠。而且研究报告甚少，预计短时间内不会出现大的改观。第42页，共98页，2023年，2月20日，星期一

封闭群动物的命名远交种的命名：1.

一般用2-4个大写字母表示，如ICR、NIH小鼠。2.

习惯用法，如Wistar大鼠，NewZealandWhite兔。3.

在大写字母之前加上一个大写字母和3个小写字母构成的培养者或保留者的符号，并且与品系名称用冒号隔开，如Lac:LACA是由英国实验动物中心保持的LACA小鼠，

N:NIH是由美国国立卫生研究院保存的NIH小鼠。第43页，共98页，2023年，2月20日，星期一突变种的命名：

在远交种命名的基础上加上适当的基因符号（斜体），如N:NIH-nu/nu是由美国国立卫生研究院保存的带有纯合裸基因的NIH小鼠。第44页，共98页，2023年，2月20日，星期一

封闭群动物的特点及应用封闭群动物（远交种）的遗传组成具有很高的杂合性，类似于人类群体遗传异质性的遗传组成，用于人类遗传学研究、药物筛选、毒物试验，生物制品和化学药品的鉴定等方面。封闭群动物（远交种）具有较强的繁殖力和生活力，饲养繁殖不需详细的谱系记录，易于管理，广泛用于教学、预试验和一般实验。封闭群动物的突变种携带的突变基因通常可导致动物某些方面的异常，成为生理学、胚胎学和医学研究的模型。如高血压大鼠。第45页，共98页，2023年，2月20日，星期一封闭群动物的维持要维持好一个封闭群，在自繁过程中，必须防止小群体近交。保持群体有效大小在50只以上。选种时，同窝（架）留单一性别，雌雄分别编组，各组按随机交配在整个群体中进行，避免产生群体内隔离状态。按以上交配方法使每世代的近交系数上升率小于1％，从而保证群体遗传的稳定性。第46页，共98页，2023年，2月20日，星期一第三节、杂交群动物基本概念杂交群：两个或两个以上品系动物之间交配产生的后代。由两个无关的纯系动物(近交系)杂交繁殖的第一代动物称为杂交F1代动物。用这种方法培育出的动物群体称F1杂交系（Hybrids）。实验动物学所说的杂交群通常是杂交F1代动物。亲本品系：两个用于生产杂交F1代的近交系。提供雄性的为父系，提供雌性的为母系。第47页，共98页，2023年，2月20日，星期一

杂交群动物的命名杂交F1代的命名:

母系符号X父系符号F1，顺序不得颠倒。

有时中间X可省略，把两个品系名称按雌雄顺序写一起，再加上F1。如：C3HXAKRF1可写为C3HAKRF1。C57BL/6♀×DBA/2♂（C57BL/6XDBA/2）F1

可简写为：B6D2F1

DBA/2♀×C57BL/6♂（DBA/2XC57BL/6）F1

可简写为：D2B6F1第48页，共98页，2023年，2月20日，星期一正逆交配C57BL/6×DBA/2DBA/2×C57BL/6↓↓B6D2F1D2B6F1第49页，共98页，2023年，2月20日，星期一2个F1代的区别

Y染色体，B6D2F1的雄性带有来自DBA/2的Y染色体，而D2B6F1则带有来自C57BL/6的Y染色体；母性因素，包括细胞质成分，子宫环境和母乳。B6D2F1是从C57BL/6接受这些因素，而D2B6F1从DBA/2接受这些因素。第50页，共98页，2023年，2月20日，星期一F1的区别举例

♀C3H×C57BL/6

（高发品系）（低发品系）

↓C3B6F1（高发品系）

♀C57BL/6×C3H

（低发品系）（高发品系）

↓

B6C3F1（低发品系）第51页，共98页，2023年，2月20日，星期一杂交群动物的特点及应用具有杂交优势，生命力强，抗病力强，繁殖力强；适用于携带保存某些有害基因和长时间的慢性致死实验，可作为代乳动物，卵、胚胎、卵巢移植的受体。具有与近交系相似的遗传均质性，基因型相同；可接受个体间、亲本品系细胞、组织、器官、肿瘤移植，用于免疫学、发育生物学研究。遗传和表型的一致性：其实验结果的重复性好；广泛用于营养、药物、病原和激素的生物学评价.具有双亲的特点，具有正逆交配特点；第52页，共98页，2023年，2月20日，星期一国际分布广，可以用于各类实验研究；实验结果便于国际上进行重复和交流。杂种一代本身不能进一步繁殖而同时保持其遗传组成不变。因为它们不能真实繁殖干细胞、移植免疫、单克隆抗体的研究细胞动力学研究第53页，共98页，2023年，2月20日，星期一杂交群动物的生产杂交群动物的繁殖只能将两个用于生产杂交F1代动物的亲本品系或种群进行交配，所得子代即为杂交F1代动物。F1代动物直接用于实验，不能留种。亲本规模大小可根据F1动物的需要量来决定。需要说明的是，F1代动物互交后的子代F2代动物，在个别的科学研究中时有应用。各种杂交方式如下：第54页，共98页，2023年，2月20日，星期一各种杂交方式F1代回交F2代三元杂交四元杂交A×B

F1A×B

F1×B

回交A×B

F1×F1

F2A×B

F1×C

三元杂交群A×BC×D

F1×F1

四元杂交群第55页，共98页，2023年，2月20日，星期一杂交F1代动物的维持杂交F1代动物的亲本必须是近交系动物，按实验的要求进行计划杂交，杂交的子代只能作实验用，不能作为种用，如果要生产杂交F1代动物，只能维持两个亲本近交系的存在。作为亲本品系近交系的选择主要取决于实验研究对杂交F1代遗传组成的要求，在这个前提下，可以选择遗传上差异较大的品系进行杂交以提高杂交优势的程度。如C3HXC57BL/6F1与C57BL/6XC3HF1的不同。第56页，共98页，2023年，2月20日，星期一第四节、突变系动物基本概念:

带有特殊突变基因的品系动物。人们把具有突变基因的动物称为突变动物,将这些突变动物按照科学研究的要求进行定向培育，使育成的动物符合实验要求，称其为“突变系”动物。命名:

在原品系名后加横线，横线后加上突变基因的符号。如129-dy

第57页，共98页，2023年，2月20日，星期一突变系动物的应用

现在已经发现的小鼠突变基因有648个,家兔有76个,大鼠有105个和豚鼠有38个。这些突变型动物，有的已应用在科学研究中，特别是那些与人类某种疾病相类似的突变型动物已用做动物模型进行研究。有与人类疾病相似的肥胖症和糖尿病小鼠、肌肉萎缩症(dy)小鼠、溶血性贫血(ha)小鼠等。广泛使用的无胸腺裸鼠，由于它缺乏胸腺,因此是免疫学研究的重要动物模型。裸鼠能接受多种人类癌细胞的移植，并已成为癌症机理的研究和治疗癌症药物筛选的良好动物模型。裸鼠还能感染麻风杆菌，这对研究麻风的发病机理和制造麻风菌苗提供了动物模型。

第58页，共98页，2023年，2月20日，星期一突变系动物繁殖

(一)培育纯合子型的突变系：连续选择携带目的突变基因同时有繁殖能力的兄妹进行交配，使其子代基因纯合，经过20代即可育成。

第59页，共98页，2023年，2月20日，星期一1.单一隐性

啮齿动物中大多数常见毛色的基因属于这种类型。纯合的单一隐性基因虽然是反常,但能良好的生活和繁殖。以白化(c)为例，简单的繁殖方法是白化之间的交配，就能生产全部白化的后代。

cc×cc→全部cc(白化)

有时为了保持动物健壮，需要与其它品系进行异型杂交。如果另一品系是正常的毛色基因型，异型杂交所产生的全部杂合子，其表现型是正常的。

cc×＋＋→全部c＋(正常)

再把杂合子(c＋)互相交配，可以预期得到1/4白化和3/4正常型。

c＋×c＋→1/4cc(白化);1/2c＋(正常);1/4＋＋(正常)

然后再用白化与白化交配，可以生产出全部白化动物。采用白化与杂合(c＋)回交,可以产生半数白化和半数正常的动物。

c＋×cc→1/2cc(白化)：1/2c＋(正常)

回交具有许多优点，它产生的子代具有数量相等的双亲基因型，因此可以世世代代地重复交配繁殖。另外，它生产的子代是一半正常一半反常的，所以当研究需要正常的同一胎子代作为对照时，那么这种交配方法最为适用。

第60页，共98页，2023年，2月20日，星期一2.显性

繁殖显性突变原种，最常用的交配方法是采用杂合子突变与正常动物交配。这个结果能生产相同数量的突变型和正常的子代。以小鼠短卷毛为例。

Re＋(短卷毛)×＋＋(正常)→1/2Re＋(短卷毛):1/2＋＋(正常)

如果是杂合子之间的交配，则将能生产3只突变型和1只正常。

Re＋×Re＋→1/4ReRe（短卷毛）:1/2Re＋(短卷毛):1/4＋＋(正常)

第61页，共98页，2023年，2月20日，星期一

(二)培育杂合型的突变系当突变基因的两性中的一性或两性不能繁殖时，多采用育成杂合型的近交系，以保持其突变基因不被丢失。有两种方式：

第62页，共98页，2023年，2月20日，星期一

有的突变型缺陷严重地危害纯合子动物的生理功能，而使其丧失繁殖能力。例如小鼠隐性“无毛”(hr),因为纯合子(hr/hr)母鼠不能哺育乳鼠，所以不能用纯合子之间的交配。但因无毛雄鼠能繁殖，因而采用无毛雄鼠与杂合(＋hr)雌鼠回交的繁殖方法。

Hr/hr♂×＋hr♀→1/2hrhr:1/2＋hr.

又如裸鼠(nu/nu)，它繁殖困难，生产能力极低，因而限制了使用范围。约2/3的纯合裸雄鼠不育和所有纯合裸雌鼠不哺育仔鼠。因此在这种情况下，只有使用杂合子与纯合子之间交配繁殖。

nunu♂×＋nu♀→1/2nunu:1/2＋nu.有人报导使用1只纯合雄鼠(nu/nu♂)配3只杂合雌鼠(nu/＋♀)，结果平均每月每笼离乳的裸鼠为8.5只，占整个离乳幼鼠的43%。1.隐性纯合中的一性是不良的繁殖者

第63页，共98页，2023年，2月20日，星期一

2.隐性纯合中的两性都不能繁殖

如果隐性纯合的两性都不能繁殖，则饲养繁殖该基因型的原种就较为困难。小鼠垂体性侏儒(dw)基因就是一个例子，纯合子侏儒(dw/dw)缺乏垂体生长激素并且两性都不育。假如采用杂合子之间的交配，即能生产1/4侏儒和3/4正常的子代。

＋dw×＋dw→1/4dwdw(侏儒):1/2＋dw(正常):1/4＋＋(正常)

表现型正常的动物中有2/3是杂合子(＋dw)，适用于繁殖侏儒鼠,但是在外貌上无法与正常纯合子(＋＋)相区别，所以外观正常的动物用“＋dw?”标记。测试外貌正常的基因型要经过试验。其方法有二：

(1)取1只＋dw?与另一只已知的杂合子(＋dw)交配，如其子代产生1/4侏儒仔，则可证明此待查＋dw?动物是＋dw；如这种试交的结果,子代中没有侏儒仔,则该动物则是++。

(2)把未知的子代互相随机交配。表现型正常的动物有2/3机会是杂合子(＋dw)。这样合在一起将有2/3×2/3＝4/9的机会是预期的基因型。因此,可以平均接近1/2产生侏儒仔。

如果交配结果不产生侏儒仔，

则必然是这一对中有一只或二只是正常的纯合子(++)。

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第五节、近交系和远交群遗传的

差异及其应用1.遗传基因位点纯合性近交品系其任何一个基因位点的纯合率高达98.6％以上，故动物群体不会携带未知的隐性基因。采用近交类型动物进行实验时，不致因隐性基因的暴露而影响实验结果。杂交F1代动物可能会有很高的杂合性，但由于其遗传组成均等地来源于两个亲本近交系，所有个体间在遗传上极为一致，从而在实验中不会存在隐性基因的影响。相反，远交群动物携带有许多隐性基因，个体基因组有较高的杂合性，群体呈现多态现象。第65页，共98页，2023年，2月20日，星期一

近交品系内的所有个体都可追溯到其原始的一对共同祖先，其遗传组成上完全相同，因此在同一品系内动物个体间进行皮肤移植和肿瘤移植不被当作异已而被排斥，实验结果重复性较高。远交群由于采取随机交配方式，缺乏遗传同源性，其遗传组成较接近于自然状态下的动物群体，基因呈现杂合性和多态性，群体内动物个体之间遗传差异较大，而不象近交系那样所有个体的遗传都是一致的，因此远交群内个体成员间的组织移植会被排斥。其原种在分离出亚群之后，必然造成亚群与原种群以及亚群之间的差异，导致实验结果难以比较。

2.遗传组成的同源性第66页，共98页，2023年，2月20日，星期一

近交品系由于遗传组成的高度纯合性和同源性，使其具有长期遗传稳定性，因此，不同时期的实验结果一致。相反，远交群的遗传组成容易受到选择、近交和遗传随机漂变的影响而处于极不稳定状态。其遗传组成有以下几个特点：⑴相同品系在不同机构中维持生产，其遗传组成可能不同。

⑵相同品系在同一机构中维持生产，其遗传组成可能因供应时间不同而有所不同。

⑶相同品系在同一机构中维持生产，其遗传组成可能因饲养设施的不同而有所不同。

⑷经过剖腹产、进行微生物净化或冷冻胚胎保存的动物，与原群体动物有所不同。因此，即使使用同一品系，甚至同一供应单位，也可能由于供应时间不同等导致不同批次的实验可重复性差。

3.长期遗传稳定性第67页，共98页，2023年，2月20日，星期一

4.表型一致性近交系中所有个体的特性都趋于一致，就象人类的双胞胎一样，这样意味着用较少的动物，就可以达到统计学的精确程度。F1动物个体之间的基因型也相同，因此其表型也极为一致，F1个体之间遗传差异较小，同样只要用少量的动物就可以达到统计学的精确程度。而远交群由于群体内具有较高的遗传多态性而导致其表型变异较大，必须用较大量的动物，才具有统计学价值。第68页，共98页，2023年，2月20日，星期一

5.遗传组成的独特性

由于每个近交系在遗传组成上是独一无二的，具有独特的生物学特性，如先天性畸型、高肿瘤发病率、高血压、对某些因子的敏感和耐受等，容易成为动物模型而广泛应用于医学、生物学研究。但是从少数几个近交系获得的实验结果不可能用来概括整个物种的情况，因此多应用于基础研究。远交群缺乏这种独特性，各远交原种之间差异较小，具有类似于人类群体遗传异质性的遗传组成，多用于安全性评价、药物筛选等应用性研究。第69页，共98页，2023年，2月20日，星期一

6.遗传特征的可分辨性

由于近交系群体内几乎不存在遗传多态性，即每个位点只有一种基因型，而不会存在其它的等位基因。且每个近交系都有明确的遗传概貌，只要掌握了遗传监测方法，就可以轻而易举地将混合在一起的两个外貌近似的品系分辨出来。在每个遗传位点上都可能是杂合的，群体内具有较高的遗传多态性，加上远交群遗传上的不稳定性，因此很难通过遗传监测对远交群进行辨认。

第70页，共98页，2023年，2月20日，星期一

7.国际分布

由于近交品系的遗传具有同源性、稳定性和可辨性。世界各国的研究者均可饲养保持遗传上几乎完全相同的标准近交系，使各国研究结果的可比性增高。而远交群遗传同源性低，遗传组成较不稳定，同时又难以用遗传监测确认其遗传上的可靠性，使得遗传组成相同的远交群很难分布于世界各国。第71页，共98页，2023年，2月20日，星期一

8.背景资料

近交品系的长期遗传稳定性使得每个品系都具有一份完整的研究背景资料，给研究者设计实验和分析实验结果带来了许多有价值的参考信息。而远交群由于遗传上的不稳定性，其背景资料的参考价值不如近交系那么高。第72页，共98页，2023年，2月20日，星期一

9.生活力

近交系由于近交衰退的后果，一般都具有较低的生活力和生育力，对饲养环境和饲料营养方面要求较高，饲养比较困难，产仔率较低，饲养和实验的成本较高。这一特征也使得动物不能接受剧烈的实验处理，如大剂量的毒性实验或器官移植实验等。而杂交F1代由于杂交优势，对环境变化要求不很敏感，生活力较强。杂交F1代在这方面可以弥补近交系的不足。远交群由于保持其基因组的杂合优势，具有较高的生活力和繁殖力，生产饲养和实验成本相对较低。在这一点上优于近交系，也是常成为研究者选择远交群的主要原因之一。第73页，共98页，2023年，2月20日，星期一近交系、杂交F1代和远交群及非遗传限定动物特性的比较特性近交系杂交F1代远交群非遗传限定动物同基因性纯合性遗传稳定性可分辨性表型一致性遗传独特性生活力国际分布背景资料高高高高高高低很广多高低高高较高较高高很广中等不高低（可变性）低中等中等中等中等有效中等低低低低低低高极有限少第74页，共98页，2023年，2月20日，星期一第六节实验动物遗传质量控制

实验动物遗传质量控制包括两方面：一是有目的地改造和繁育新的具有特定遗传背景的动物；二是运用各种科学手段去维持、监测动物的遗传性状。（一）实验动物育种

1.定义：通过控制和改变原种的遗传物质、个体的发育过程和动物生活的必需环境，以及选择特殊的性状表现范围等手段人为地筛选、改变和重建某些生物学特性，并采用不同的交配方式使之固定和维持。育种是遗传控制的第一步。2.育种目的：获得遗传上高度限定的动物，为各项科学研究提供合适的实验材料。3.育种方法：主要有选择、杂交、近交及转基因技术和嵌合体技术等。第75页，共98页，2023年，2月20日，星期一（二）实验动物保种1.定义：由于已育成的实验动物品系易受到内部和外部各种因素的影响而导致其生物学特征发生改变，因此，实验动物保种就是根据不同对象采用近亲交配、杂交、随机交配等不同的保种方法，以保持动物的遗传组成特征长期稳定不变，实验动物保种是实验动物遗传质量控制的主要内容。2.影响实验动物遗传组成发生变化的因素

⑴影响远交群动物遗传组成的因素:

①遗传污染②遗传漂变③近交

④基因突变⑤选择

⑵影响近交系动物遗传组成的因素:①残余杂合性②基因突变③遗传污染第76页，共98页，2023年，2月20日，星期一

3.远交群动物的培育和维持远交群动物的培育和维持要求不能从外界引入新的基因，同时又要尽可能避免群体内基因的丢失，保持群体内基因频率的平衡和稳定。为了避免远交群遗传杂合性降低和基因频率的改变。

⑴在远交群的维持过程中要注意以下几个方面：

①隔离：要保持群体与外界的隔离，同时又要避免群体内个体之间发生隔离，使每个个体和所有异性都有同等的交配繁殖机会。

②选择：在培育和维持过程中，除了对不健康个体和异常个体进行淘汰之外，应该避免对任何特征进行选择，包括动物繁殖能力的选择。第77页，共98页，2023年，2月20日，星期一

③有效群体大小：群体较小将导致近交个体大量增加，群体杂合性降低，随机漂变增加。这些变化都会使群体偏离原有的遗传组成。有效群体大小可用下列公式计算：

Ne=4NmNf/（Nm+Nf）这里Nf表示雄性个体数，Nm表示雌性个体数。国际实验动物委员会规定远交群动物每代近交系数增加率△F不得超过1%。根据公式△F=1/2Ne，我们可知每代动物数量不能少于25对。

④群体封闭时间：要培育出一个新的封闭群，至少要达到15代后，其群体的基因型频率才能达到相对稳定。以小鼠为例，1年大体繁殖3代，要达到15代，就需要5年时间，因此，5年确定为小鼠封闭群的最低年限。第78页，共98页，2023年，2月20日，星期一

⑵封闭群动物的繁殖方法

①最佳避免近交法：当封闭群中每代交配的雄种动物数目为10～25只时，一般采用最佳避免近交法。其方法如下：最佳避免近交法的交配编排n+1代笼号雌种来自n代笼号雄种来自n代笼号123…8910…16135…1524…16246…1613…15第79页，共98页，2023年，2月20日，星期一

②循环交配法：当封闭群中，每代交配的雄种动物数目为26～100只时，一般采用循环交配法。方法如下：将封闭群划分成若干组，每组包含数量相当的多个繁殖单位，然后各个组之间进行循交配。循环交配法组间交配编排新组编号雄种动物原组编号雌种动物原组编号123456135246246135

③随机交配法：当封闭群中，每代交配的雄种动物数目多于100只时，多采用此法。也可采用循环交配法。方法：是饲养者从每代离乳动物中随机选取种动物，然后任选雌雄动物进行交配繁殖。第80页，共98页，2023年，2月20日，星期一

4.近交系的保种：无论是自己培育的近交系，还是从外单位引进的近交系原种，其种群的维持保种主要有以下三种方法：

⑴单线法：每代通常选留3～5对兄妹作为种，但仅有一对向下传递，生产的种个体均一，选择范围小，由于只有单线的后代，有断线的可能。

⑵平行法：选3～5对兄妹，每个兄妹对都选留一对作为下一代种鼠，一代代延续下去，选择范围大，线与线之间不均一，易产生亚系分化。

⑶选优法：该法保留了上述两个方法的优点，克服两个方法中的缺点，是较好的保种方法，近交系动物的保种通常都采用这种方法。这种方法可以比较平行谱线上的繁殖力，防止断种，淘汰在遗传监测中发现有遗传改变的谱系分支，同时保证不发生动物品系的亚系分化。一般保持2～4个平行谱系分支，在4～7代时进行一次修饰。如图所示：第81页，共98页，2023年，2月20日，星期一近交系培育和保种的基本方式

单线法平行法选优法第82页，共98页，2023年，2月20日，星期一

5.近交系动物遗传学管理

⑴、动物饲养室应保持清洁整齐，笼子应完好无损，防止动物逃逸。

⑵、毛色相同，不易区别的各种品系动物，应尽量安放在不同的地方。

⑶、不同品系动物应采用不同颜色的笼子标签，以防混杂。⑷、动物饲养人员应接受培训，包括基本的遗传知识和动物操作技能的培训。第83页，共98页，2023年，2月20日，星期一⑸、动物饲养人员要随时检查，并报告所发现的不正常情况，诸如断奶时的小仔数比出生时的窝仔数多等情况。在近交系生产时有目的地剔除异常的，繁殖力明显衰退的动物。⑹、逃出笼子外的动物，应及时消灭，不应放回笼子内。

⑺、基础群动物应由资深管理人员负责饲养。第84页，共98页，