心内科试验详解演示文稿

心内科试验版详解演示文稿现在是1页\一共有57页\编辑于星期一（优选）心内科试验版现在是2页\一共有57页\编辑于星期一焦点二：阿司匹林抵抗，氯吡格雷抵抗出路如何?大约有5-40%的病人对阿斯匹林或氯吡格雷无反应或反应低下。－PatronoCetal.Chest2001;119:39S-63S与没有抵抗患者相比较，存在抵抗患者预后较差。

－GumP,etal.JAmCollCardiol2003;41:961-965出路：增大给药剂量，获得更强的抗血小板作用－出血的发生率增加监测血小板聚集功能来指导抗血小板治疗－尚存不同观点寻找更多靶点的抗血小板药物现在是3页\一共有57页\编辑于星期一什么药物，抗血小板作用较阿司匹林和氯吡格雷选择性更强？现在是4页\一共有57页\编辑于星期一焦点三：缺血－再灌注损伤（MIRI）的原因和治疗对策？

MIRI是CPB心内直视术、CABG、PTCA及溶栓等介入治疗常见并发症。

原因为氧自由基生成、细胞内钙超载、粘附因子高表达、细胞凋亡、补体系统介导、肾素－血管紧张素影响、核因子调控等。

现在是5页\一共有57页\编辑于星期一什么药物，可以同时满足抗氧自由基抗炎减轻钙超载抑制促血栓因子促进微灌注减少心肌缺血区域现在是6页\一共有57页\编辑于星期一焦点四：动静脉血栓如何同时防治?出血风险如何避免？传统观念：动脉内动脉粥样硬化血栓形成性疾病（如：急性心肌梗死、缺血性卒中以及外周动脉疾病）与VTE（DVT与PE）无论是发病机制还是临床视点均存在本质上的差异。静脉血栓形成的危险因素包括癌症、外科手术、固定、骨折、妊娠以及雌激素治疗等，而动脉血栓形成的危险因素包括吸烟、高血压、糖尿病以及高脂血症。现今大量的研究提示无论何种危险因素均牵涉到动、静脉血栓的形成。静脉血栓形成患者可发生动脉血栓栓塞，反之亦然。如年龄，作为动脉血栓形成中重要的危险因素，在静脉血栓形成中也具有相当大的危险性。因此，血栓形成的临床管理应当考虑患者“所有的血栓形成危险”（动脉和静脉），而基于可获得的证据的基础上，在拟定合适的抗血栓形成治疗措施时也应考虑“所有的血栓形成危险”，动静脉血栓应同时防治。现在是7页\一共有57页\编辑于星期一什么药物，

抗动脉血栓的同时具有抗静脉血栓作用？同时避免出血风险？现在是8页\一共有57页\编辑于星期一注射用丹参多酚酸盐中科院上海药物研究所上海绿谷制药有限公司现在是9页\一共有57页\编辑于星期一100%为明确的有效成分——没有杂质丹参乙酸二钾丹酚酸G镁异丹参乙酸二钾迷迭香酸钠丹参素钾紫草酸二钾紫草酸镁salB80%丹参乙酸镁化学结构：三分子3,4-二羟基苯基乳酸和一分子咖啡酸缩合而成的缩酚酸类低聚体化合物C、H、O三种组成元素的小分子化合物，安全性较高化学分子式：C36H30O16常以金属镁盐形式存在，分子量：718.59

现在是10页\一共有57页\编辑于星期一丹参多酚酸盐增加心脏微循环灌注现在是11页\一共有57页\编辑于星期一2007.7中国科协与新闻媒体见面会

——中国医药报、人民网、中国药理学报……在此项研究中，他们利用激光多普勒技术建立了一种新的方法，可以在大鼠跳动的心脏上直接观察微循环血流，检测药物对心脏微循环的影响。实验结果证实，丹参多酚酸盐可以促进心脏的血液供应，改善心肌组织微循环，为该药用于临床治疗冠心病、心肌缺血提供了进一步的实验依据。

“因为一直处于运动状态中，在体心脏的微循环测定难度很大，我们的研究在方法学上也为同类研究提供了一种新思路。”现在是12页\一共有57页\编辑于星期一

以丹参乙酸镁为主要成分的多酚酸盐是丹参中最重要的有效活性部位，并通过（电压依赖性钙通道阻滞、清除自由基、保护内皮细胞、抑制血小板聚集）多种机制和途径发挥其保护心血管系统的作用。作用机制研究现在是13页\一共有57页\编辑于星期一丹酚酸B（丹参乙酸镁）

—目前已知最强的天然抗氧化物质丹酚酸B=1000VitE[1]=100EGb761[2]1.黄诒森，丹参中三种水溶性成份的体外抗氧化作用，药学学报，１９９２；２７（２）：９６－１００2.LiuCS，ComparisonofantioxidantactivitiesbetweensalvianolicacidBandGinkgobilobaextract(EGb761)，ActaPharmacolSin，2006；27(9)：1137–1145现在是14页\一共有57页\编辑于星期一—丹参多酚酸盐抑制TXA2合成，但不影响PGI2合成，呈剂量依赖性。丹酚酸B抗血小板作用现在是15页\一共有57页\编辑于星期一徐标等，中华高血压杂志，2007；15（7）：554-556增加血小板抗聚集因素——一氧化氮合酶eNOS活性现在是16页\一共有57页\编辑于星期一丹参多酚酸盐对冠状动脉结扎狗的血清LDH（乳酸脱氢酶）的影响(`x±SD，n=5只/组)组别剂量mg/kgLDH值及比值给药前给药后后/前生理盐水1ml/kg200±38498±1422.51±0.56地尔硫卓0.5mg/kg197±83295±1081.52±0.27**丹参多酚酸盐1mg/kg205±115352±1401.81±0.31*3mg/kg188±98280±1711.51±0.36**10mg/kg170±38260±1111.51±0.43***P<0.05，**P<0.01与生理盐水组比较丹参多酚酸盐对心肌细胞有保护作用现在是17页\一共有57页\编辑于星期一丹参多酚酸盐对狗冠脉结扎心表面电图ST段总和(ΣST)的影响（mV，n=5只/组）ΣST变化（%）给药后时间（小时）丹参多酚酸盐显著降低心肌缺血程度现在是18页\一共有57页\编辑于星期一静脉应用丹参多酚酸盐能够促进梗死心脏心功能改善和促进血管再生，能促进侧支血管的生成。心肌梗死模型成功后，自当天开始，高剂量组、低剂量组和对照组经静脉途径应用丹参多酚酸盐，均为1次/天，疗程为7天。高剂量组（n=7）：5%GS250ml＋400mg丹参多酚酸盐；低剂量组（n=7）：5%GS250ml＋200mg丹参多酚酸盐；对照组（n=7）：5%GS250ml。4王连生、曹克将等，待发表现在是19页\一共有57页\编辑于星期一丹参多酚酸盐治疗组的毛细血管密度、功能血管密度明显大于对照组表3实验组梗死周边区血管计数比较表（均值±标准差）（/mm2）新生血管密度对照组低剂量治疗组高剂量治疗组毛细血管密度50.83±5.84

91.66±8.16*106.33±8.18**功能血管密度45.23±5.63

95.12±4.15＃＃133.33±6.32＃＃＄**P<0.01；*P<0.05，对照组比较；＃＃P<0.001，功能血管密度比较；＄P<0.001，与低剂量组比较；

表4实验组梗死区血管计数比较表（均值±标准差）（/mm2）新生血管密度对照组低剂量治疗组高剂量治疗组毛细血管密度21.83±1.9451.83±3.97*56.33±3.82*﹫功能血管密度31.33±2.7364.66±6.27＃＃

93.52±5.36＃＃＄注：*P<0.05，对照组比较；﹫P<0.05，与低剂量组比较；＃＃P<0.001，功能血管密度比较；＄P<0.001，与低剂量组比较；毛细血管（Ⅷ因子阳性），功能血管（SMA阳性）4现在是20页\一共有57页\编辑于星期一

ABC图1A~C分别表示高剂量治疗组、低剂量治疗组和对照组的冠状动脉造影结果造影结果显示，梗死区有不同程度的侧枝循环出现（图1A~C），治疗组梗死区侧枝循环明显优于对照组，其中尤其高剂量组更为显著。4现在是21页\一共有57页\编辑于星期一丹参多酚酸盐在推荐剂量下不会增加出血的危险性gbACT的正常范围119－195秒200mg单次静脉滴注最高血药浓度0.01mg/ml史旭波等，待发表ＡＣＴ超出正常值的临床意义只是用于体外循环等需要血液完全不凝的情况，丹参多酚酸盐在大剂量下能够使影响ＡＣＴ，已经说明它干预了凝血瀑布。现在是22页\一共有57页\编辑于星期一明确的药动学

丹参多酚酸盐的半衰期为１.38ｈ，用药7h后体内药量消除99%。对血小板聚集率和黏附率的降低作用，达峰时间分别在滴注末和停滴后3h，并呈现滞后效应。若每天间隔用药2次，将比每天1次疗效更好。高蕊等，中国临床药理学与治疗学2004；9（11）：1209－1212现在是23页\一共有57页\编辑于星期一临床研究评价疗效的国际标准——运动试验

Ⅲ期临床试验中，有80％的病例进行了运动试验心电图检查。注射用丹参多酚酸盐对试验前后运动心电图的运动级别、运动当量、试验结束后2分钟及4分钟12导联ST段下降幅度之和等指标有明显改善，自身前后比较，差异有统计意义（P＜0.01或P＜0.05）多中心、随机对照注射用丹参多酚酸盐治疗冠心病心绞痛疗效分析Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期共36例健康志愿者和467例患者参加的临床试验显示：丹参多酚酸盐的不良反应少、耐受性好丹参多酚酸盐治疗冠心病心绞痛疗效确切、显著改善患者的运动试验耐量现在是24页\一共有57页\编辑于星期一注射用丹参多酚酸盐

IV期临床试验总结申办单位：上海绿谷制药有限公司负责单位：复旦大学附属华山医院

上海交通大学医学院附属瑞金医院统计单位：上海中医药大学药物临床研究中心

2009年10月18日现在是25页\一共有57页\编辑于星期一总计中心50个2153例分布基地专业20个1013例

基地非专业5个170例

非基地25个970例试验病例分布现在是26页\一共有57页\编辑于星期一平均年龄66.09±12.04岁，1/4受试者年龄超过75岁，最大102岁；28.3%受试者心绞痛程度较重（CCS分级III-IV）部分受试者经传统抗心绞痛药物（硝酸酯、β阻滞剂和钙拮抗剂）治疗疗效不够满意或耐受性较差；22.7%受试者已接受血管重建治疗（PCI史、CABG史）但仍存在心肌缺血症状；92%受试者伴有一种以上其它临床疾病及心血管并发症（心功能不全、心律失常、糖尿病、高血压病）；3.2%受试者伴有轻中度肾功能减退；0.7%受试者伴有轻中度肝功能损害；试验基线分析病例特点：广泛、多元现在是27页\一共有57页\编辑于星期一心电图疗效心绞痛发作次数心绞痛分级变化硝酸甘油用量试验疗效性指标现在是28页\一共有57页\编辑于星期一一、心绞痛发作次数前后变化**注：*p<0.01

统计结果用药10天用药14天前Mean±SD5.92±5.465.94±5.7195%CI(L～H)5.68～6.155.64～6.25Min～Max1.00～50.001.00～50.00Median44后Mean±SD2.31±3.301.48±2.3995%CI(L～H)2.17～2.461.35～1.60Min～Max0.00～35.000.00～27.00Median11配对t值/P值43.822/0.00035.305/0.000

合计20761356试验疗效性分析现在是29页\一共有57页\编辑于星期一二、心绞痛分级变化试验疗效性分析现在是30页\一共有57页\编辑于星期一三、硝酸甘油疗效变化用药10天用药14天例数(%)例数(%)停药463(40.1)410(48.6)减量341(29.5)300(35.6)不变155(13.4)76(9.0)加量196(17.0)57(6.8)合计1155843试验疗效性分析现在是31页\一共有57页\编辑于星期一四、硝酸甘油用量前后变化**注：*p<0.01

统计结果用药10天用药14天前Mean±SD3.18±3.493.33±3.7195%CI(L～H)2.98～3.383.08～3.58Min～Max0.00～30.000.00～30.00Median2.002.00后Mean±SD1.43±2.461.23±2.0295%CI(L～H)1.29～1.581.10～1.37Min～Max0.00～20.000.00～19.00Median1.001.00配对t值/P值17.764/0.00018.660/0.000

合计1153843试验疗效性分析现在是32页\一共有57页\编辑于星期一不良反应全部不良反应12例(0.56%)备注症状性11例（0.51%）程度均为轻中度，停药后症状均缓解实验室检查1例（0.05%）PLT下降至43*109/L,无出血，停药后恢复正常无不良反应2138例(99.44%)试验安全性分析无过敏性休克等严重不良反应现在是33页\一共有57页\编辑于星期一

例次（次）发生率（%）消化系统10.05呕吐10.05神经系统50.23头胀10.05头晕40.05心血管系统30.15胸闷20.09心悸，面红不适10.05其他

皮肤瘙痒20.09口中发咸10.05低血压10.05失眠10.05症状性不良反应试验安全性分析现在是34页\一共有57页\编辑于星期一合并糖尿病、高血压75岁以上高龄者CCSIII-IV级患者NYHAIII-IV级患者亚组分析疗效与耐受性与其他受试者相当心绞痛发作次数和硝酸甘油用量下降较心绞痛程度轻者更明显心绞痛发作次数减少较心功能不全程度轻者更明显疗效与耐受性受益明显现在是35页\一共有57页\编辑于星期一同济大学附属同济医院心内科丹参多酚酸盐对急性ST段抬高型心肌梗死患者介人治疗术后心肌组织灌注影响的临床研究现在是36页\一共有57页\编辑于星期一无复流无复流现象(no-reflow)是指闭塞的心外膜冠状动脉再通后，心肌组织无灌注的现象。冠状动脉造影表现为血流明显减慢(血流<=TIMI2级)，而冠状动脉无残余狭窄、夹层、痉挛或血栓形成等机械性梗阻存在。现在是37页\一共有57页\编辑于星期一MBG：仅17.4％心肌灌注正常17.4％48.7％33.9％CADILLACstudy，JAmCollCardiol.2004;44:305-12.即使获得TIMI3级血流无再流现象仍很普遍获得TIMI3级血流的病人现在是38页\一共有57页\编辑于星期一无复流后果很严重冠状动脉无复流可产生严重心肌缺血危及患者的生命，甚至发生心血管崩溃立即致死；而且，无复流是由于组织水平无灌注的结果，紧急处理甚为棘手；预后差。Abbo等报道冠状动脉无复流住院病死率和心肌梗死发生率分别高达15%和31%，比未发生无复流的患者高10倍，Ito等也报道AMI无复流者早期心力衰竭更多，恢复期心室扩大和重构更明显。现在是39页\一共有57页\编辑于星期一无复流产生的病理生理机制还不完全清楚，可能由多重机制共同造成。

无复流的病理生理机制微血管结构完整性破坏微栓子栓塞白细胞聚集微血管功能完整性损伤，主要是痉挛所致血小板激活氧自由基现在是40页\一共有57页\编辑于星期一无复流的防治手段药物远端保护/血栓抽吸装置（主要用于桥血管PCI和AMI直接PCI）直接支架植入准分子激光消栓PCI术前或术中冠状动脉内或外周静脉给药

硝酸甘油（Nitroglycerin）腺苷（Adenosine）尼可地尔(KATP通道开放剂)（Nicorandil）维拉帕米（Verapamil）地尔硫卓（Diltiazem）GPIIb/IIIa受体拮抗剂（GPIIb/IIIareceptorantagonist）等现在是41页\一共有57页\编辑于星期一尽管上述药物在不同的研究显示出改善心肌微循环的有益作用，但大多数基于动物实验研究的结果；而临床研究往往以冠脉造影TIMI血流或临床预后为观测指标，不能阐明临床的获益是否是改善心肌微循环的结果。现在是42页\一共有57页\编辑于星期一丹参多酚酸盐是以现代中药制备工艺浓缩丹参的有效成分，是丹参的水溶性有效活性部位，其主要成分丹酚酸B镁(或称丹参乙酸镁)的含量超过80％，其余为丹参乙酸镁的同系物，如紫草酸镁、紫草酸二钾、迷迭香酸钠、丹参素钾、异丹参乙酸二钾、丹酚酸G镁等。以丹参乙酸镁为主要成分的多酚酸盐是丹参中最重要的有效活性成分，它能通过多种机制和途径发挥保护心血管系统的作用：扩张血管抗血小板抗氧化细胞保护微血管结构完整性破坏微栓子栓塞白细胞聚集微血管功能完整性损伤，主要是痉挛所致血小板激活氧自由基注射用丹参多酚酸盐现在是43页\一共有57页\编辑于星期一本研究试图以多种客观心肌再灌注评价方法评价丹参多酚酸盐组与常规治疗对照相比，用于急性心梗直接PCI术的病人，是否可以减少无再流，改善心肌微循环，是否可以改善术后6个月的左室重构以及临床终点的影响。丹参多酚酸盐对急性ST段抬高型心肌梗死患者介人治疗术后心肌组织灌注影响的临床研究现在是44页\一共有57页\编辑于星期一2007年3月至2008年1月，因STEMI接受急诊PCI的患者共60例，利用计算机随机法将60例患者分为术前接受了联合丹参多酚酸盐(上海绿谷制药有限公司，规格：200mg/支)治疗的30例患者为丹参多酚酸盐组，其他30例患者收人常规治疗组，所有患者均知情同意，本研究通过本单位伦理委员会审核批准。人选标准:(1)明确诊断为STEMI患者；(2)符合直接PCI术适应证的发病12小时内心肌梗死患者；(3)同意接受直接PCI并同意使用替罗非班的患者；(4)年龄<80岁。主要排除标准:(1)有血液系统疾患或严重肝、肾功能异常及凝血功能障碍的患者；(2)近期手术及外伤史、脑出血史或存在抗凝禁忌的患者；(3)血流动学不稳定患者；(4)人选时收缩压﹥180mmHg的患者。现在是45页\一共有57页\编辑于星期一治疗方案两组患者均在急诊室嚼服阿司匹林300mg，口服氯毗格雷300mg。常规治疗组在CAG术后立即接受PCI治疗。丹参多酚酸盐组患者自CAG术前≥30分钟开始静脉滴注丹参多酚酸盐（400mg＋生理盐水100ml，滴速50ml/h），术后继续静脉滴注（剂量和滴速同前）丹参多酚酸盐7天，每天1次。术中足量肝素化（8000~10000u），术后低分子肝素1天两次使用5天。患者在完成药物准备后首先接受急诊CAG检查，根据罪犯血管病变情况给予急诊PCI治疗，球囊常规预扩张后植入雷帕霉素药物洗脱支架。现在是46页\一共有57页\编辑于星期一入选病人ASA300mg、氯吡格雷300mg随机分组后PCI前30min给药丹参多酚酸盐400mg,ivgtt×7dn=103欣维宁，10μg/kgiv0.15μg/k/min×36h

标准治疗直接PCI（雷帕霉素支架）cTFC、TMPG术后1hSTR术后48h、7dMCE术后7d、6个月LVEF，临床事件研究流程现在是47页\一共有57页\编辑于星期一参数/组别A组（丹参多酚酸盐,n=30）B组（常规,n=30）P值男性（例）2122＞0.05年龄（岁）64.61±8.2265.23±7.56＞0.05合并症高血压（例）2123＞0.05糖尿病（例）1211＞0.05高胆固醇血症（例）1113＞0.05吸烟（例）2626＞0.05就诊至扩张时间（h）8.06±3.288.56±3.72＞0.05就诊至扩张时间门到球（doortoballoon）（h）1.31±0.591.34±0.38＞0.05支架置入（例）3030＞0.05心梗部位前壁1210＞0.05下壁1012＞0.05侧壁88＞0.05Killip分级≥2级65＞0.05两组患者一般临床特征资料比较

现在是48页\一共有57页\编辑于星期一参数/组别A组（丹参多酚酸盐,n=30）B组（常规,n=30）P值梗死相关动脉LAD1211＞0.05LCX87＞0.05RCA1012＞0.05冠脉病变程度单支89＞0.05两支1615＞0.05三支66＞0.05植入支架（枚±SD）2.6±1.42.4±0.9＞0.05支架长度（mm±SD）20.76±7.9822.54±8.03＞0.05支架直径（mm±SD）3.05±0.313.05±0.54＞0.05术后TIMI3级例（%）27（90.0%）21(70.0%)＜0.05sumSTR例（%）≥70%例（%）24（80.0%）15(50.0%)P=0.006术后CTFC（帧，±ｓ）25.1±8.336.4±13.9＜0.01

两组患者冠脉造影与介入资料比较现在是49页\一共有57页\编辑于星期一结果现在是50页\一共有57页\编辑于星期一两组患者住院期间、随访期间心功能比较

参数/组别A组（丹参多酚酸盐,n=30）B组（常规,n=30）P值住院期间LVEF（%）LVEDV（ml）LVESV（ml）随访6月LVEF（%）LVEDV（ml）LVESV（ml）0.5±0.0172.69±8.5441.86±4.350.55±0.02☆73.21±7.68☆40.06±4.32☆0.58±0.0457.8±6.4547.8±4.580.59±0.04☆58.9±6.58☆45.5±5.03☆＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05现在是51页\一共有57页\编辑于星期一参数/组别A组（丹参多酚酸盐,n=30）B组（常规,n=30）P值MCEA×β（术后48小时）MCEA×β（术后7天）2.09±1.85◆5.85±1.26★△1.95±1.29◆3.95±1.35★△＞0.05＜0.05患者住院期间、随访期间心功能比较

心肌声学造影显示局部心肌血流量对比现在是52页\一共有57页\编辑于星期一参数/组别A组（丹参多酚酸盐,n=30）B组（常规,n=30）P值住院期间BNPB型尿钠肽

hs-CRP随访3月BNPB型尿钠肽hs-CRP247.89±21.4536.7±3.2252．14±6.45★◆4.5±0.56★244.01±24.3535.61±2.1266.27±7.88★◆4.23±0.45★

＞0.05＞0.05

＜0.05＞0.05