晚期NSCLC规范化治疗理想与现实

晚期NSCLC规范化治疗理想与现实第1页/共47页目录规范化治疗的意义国内外指南针对晚期NSCLC的解读规范化治疗的理想与现实第2页/共47页目录规范化治疗的意义国内外指南针对晚期NSCLC的解读规范化治疗的理想与现实第3页/共47页中国肺癌诊疗与研究现状1、可手术肺癌：晚期病例过多2、早期肺癌：过度治疗3、局部晚期肺癌：治疗策略混乱4、晚期肺癌：研究治疗不规范吴一龙,《循证医学》2014:14(2):1-3第4页/共47页规范化治疗的意义全面提升国内医疗机构肺癌诊疗水平规范临床医生诊疗行为提高医疗服务质量从患者利益角度出发，延长患者总生存及改善生活保障医疗质量和医疗安全促进中国的肺癌诊治从整体上接近或达到国际先进水平吴一龙,《循证医学》2014:14(2):1-3中国原发性肺癌诊疗规范2015年版第5页/共47页什么是规范化治疗？完全依据个人经验进行治疗？完全依据指南进行治疗？完全依据循证医学证据进行治疗？参考指南+循证医学+患者具体分析+个人经验？吴一龙,肺癌的规范化治疗，2015肺癌高峰论坛第6页/共47页肺癌规范化治疗的三个境界依据指南明智选择制定指南吴一龙,肺癌的规范化治疗，2015肺癌高峰论坛第7页/共47页目录规范化治疗的意义国内外指南针对晚期NSCLC的解读规范化治疗的理想与现实第8页/共47页国外NSCLC指南概述ESMO2013年常规更新内容强调主要原则来自主要参与的研究中心欧洲专家组成的多学科团队以证据为基础但比较务实ASCO2003/2009/20112007具体内容未细化美国多学科专家团以证据为基础NCCN每年更新数版2015.V7内容非常具体“教科书式”来自美国的广泛的多学科专家团部分推荐仅代表专家意见第9页/共47页中国NSCLC规范化治疗的发展早期，中国更多是借鉴、翻译国外指南目前结合中国的临床实际，制定中国的诊疗共识和规范2004年起制定了12个中国肺癌临床共识中国肺癌临床指南2007/2010版原发性肺癌诊疗规范2011/2015版吴一龙,etal.非小细胞肺癌术后辅助治疗共识.循证医学.2004(4)中国抗癌协会肺癌专业委员会.中国肺癌临床指南.2010卫生部.中国原发性肺癌诊疗规范（2015年版）第10页/共47页国内外指南/规范针对NSCLC晚期的异同点诊断一线治疗维持治疗老年患者治疗PS≥2患者治疗二/三线治疗生物标志物检测EGFR突变患者的治疗ALK基因融合患者的治疗第11页/共47页组织诊断ESMO应该进行免疫组织化学(IHC)检测，NSCLC-NOS的诊断率降至10%以下获得足够的组织材料进行组织学诊断及分子检测非常重要，以制定个体化治疗ASCO没有提及，集中在治疗方面的推荐NCCN分化差的小活检标本进行IHC检测，诊断可写为“NSCLC倾向腺癌或NSCLC倾向鳞癌”；p63或p40作为NSCLC鳞癌特异性诊断的分子标志物；TTF-1和Napsin

A可作为NSCLC腺癌特异性诊断的分子标志物中国原发性肺癌诊疗规范小活检组织标本肺癌病理诊断主要解决有无肿瘤及肿瘤类型对于形态学不典型的病例或晚期不能手术的患者病理诊断需结合免疫组化染色尽可能进行亚型分类，尽量避免使用NSCLC-NOS的诊断腺癌和鳞癌的免疫组化标记物宜选用TTF-1，Napsin-A，p63，P40和CK5/6ReckM,etal.AnnalsofOncology25(Supplement3):iii27–iii39.AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.NCCNGuideline2015V7.中国原发性肺癌诊疗规范2015年版第12页/共47页一线治疗IESMOPS0-2分患者应进行全身治疗[I，A]ASCO证据支持PS0、1和部分2分患者进行化疗NCCNPS0-2分患者进行化疗中国原发性肺癌诊疗规范含铂两药方案是标准的一线化疗方案PS0-1分应尽早开始含铂两药的全身化疗，PS2分应给予单药化疗ReckM,etal.AnnalsofOncology25(Supplement3):iii27–iii39.

AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.NCCNGuideline2015V7.中国原发性肺癌诊疗规范2015年版第13页/共47页证据支持荟萃分析汇聚16项随机对照研究，2714例NSCLC患者研究结论：化疗有显著生存获益，HR=0.77，p≤0.0001

；MST增加1.5个月；1年生存率提高了9%NSCLCMeta-AnalysesCollaborativeGroup.JClinOncol.2008;26(28):4617-25OSSC:最佳支持治疗第14页/共47页一线治疗IIESMO非鳞癌患者和应用三代方案治疗时，应该选用顺铂治疗[I，B]对于非鳞癌患者，力比泰的效果优于健择或多西他赛[II，A]ASCO顺铂或卡铂均可。可与铂类联合的第三代药物包括健择、力比泰、多西他赛、伊立替康、紫杉醇和长春瑞滨NCCN顺铂或卡铂与下列药物联合时有效：健择、力比泰、紫杉醇、多西他赛、依托泊苷、长春瑞滨、长春碱、长春瑞滨、伊立替康、丝裂霉素、异环磷酰胺和白蛋白结合型紫杉醇对于非鳞癌患者，力比泰/顺铂优于健择/顺铂对于鳞癌患者，健择/顺铂优于力比泰/顺铂中国原发性肺癌诊疗规范能与顺铂联合的三代化疗药物包括力比泰、健择、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛，除长春瑞滨外，均能与卡铂联用。ReckM,etal.AnnalsofOncology25(Supplement3):iii27–iii39.

AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.NCCNGuideline2015V7.中国原发性肺癌诊疗规范2015年版第15页/共47页证据支持第三代化疗药联合铂类的疗效汇总研究方案NORR(%)中位生存期(月)一年生存率(%)Schiller(ECOG1594)紫杉醇+顺铂健择+顺铂多西他赛+顺铂紫杉醇+卡铂288288289290212217177.88.17.48.131363134VanMeerbeck(EORTC)紫杉醇+顺铂健择+顺铂健择+紫杉醇1591601613136278.18.86.9353126Scagliotti(ILCP)长春瑞滨+顺铂健择+顺铂紫杉醇+卡铂2012052013030329.59.89.9373743Kelly(SWOG9509)紫杉醇+卡铂长春瑞滨+顺铂20620225288.08.03836TAX-326长春瑞滨+顺铂多西他赛+顺铂多西他赛+卡铂39440640425322410.111.39.4414638《肿瘤学》同济大学出版社2010年1月第一版:P276.第16页/共47页证据支持JMDB研究：力比泰/顺铂对非鳞癌患者的疗效更优OS(非鳞癌)OS(鳞癌)ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51第17页/共47页证据支持荟萃分析显示力比泰有更好的生存获益LiM,etal.PLoSOne.2012;7(5):e37229.第18页/共47页一线治疗IIIESMO铂类有禁忌症的患者，才考虑使用不含铂类的三代药物联合化疗方案[I，A]ASCO有铂类禁忌症的患者可考虑非铂类联合治疗NCCN若有资料证实疗效及可耐受的毒性，新药/非铂类联合治疗是可选择的替代方案中国原发性肺癌诊疗规范对不适应铂类药物治疗的患者，可以考虑非铂类两药联合方案化疗ReckM,etal.AnnalsofOncology25(Supplement3):iii27–iii39.

AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.NCCNGuideline2015V7.中国原发性肺癌诊疗规范2015年版第19页/共47页一线治疗IVESMOPS0-1分的非鳞癌患者排除禁忌症后，可使用贝伐珠单抗联合紫杉醇/卡铂[I，A]符合条件的非鳞癌患者可考虑使用贝伐珠单抗加其他铂类的联合治疗方案[I，A]ASCO在选择性患者中可使用卡铂/紫杉醇联合贝伐珠单抗(15mg/kg每3周一周期)；禁忌症包括鳞癌、脑转移、临床显著的咯血、器官功能不全、PS>1分、抗凝治疗、有临床症状的心血管疾病或药物未控制的高血压NCCNPS0-1分患者可接受贝伐珠单抗联合化疗或单纯化疗中国原发性肺癌诊疗规范一线治疗可以在化疗基础上联合血管内皮抑素ReckM,etal.AnnalsofOncology25(Supplement3):iii27–iii39.

AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.NCCNGuideline2015V7.中国原发性肺癌诊疗规范2015年版第20页/共47页一线治疗VESMO未推荐西妥昔单抗ASCOEGFR阳性(IHC)患者可考虑西妥昔单抗联合顺铂/长春瑞滨NCCN未推荐西妥昔单抗中国原发性肺癌诊疗规范未推荐西妥昔单抗ReckM,etal.AnnalsofOncology25(Supplement3):iii27–iii39.

AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.NCCNGuideline2015V7.中国原发性肺癌诊疗规范2015年版第21页/共47页维持治疗IESMO维持治疗需考虑组织学类型、对铂类化疗的敏感程度、一线治疗后残留的毒性作用、PS评分及患者的意愿[I，B]ASCO完成一定周期化疗后休息，PD时开始二线治疗也是可接受的NCCNDCR的患者可进行维持治疗中国原发性肺癌诊疗规范一线治疗达到DCR的患者，可选择维持治疗ReckM,etal.AnnalsofOncology25(Supplement3):iii27–iii39.

AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.NCCNGuideline2015V7.中国原发性肺癌诊疗规范2015年版第22页/共47页维持治疗IIESMO对非鳞癌、PS0-1分、经过4周期含铂方案化疗后，与安慰剂相比，力比泰维持治疗可延长PFS和OS[I，B]与安慰剂相比，厄洛替尼换药维持治疗延长所有组织学类型患者的PFS和OS。其中，一线化疗后SD患者获益最大ASCO一线治疗4周期后疾病稳定或缓解的患者，对于非鳞癌患者可立即给予单药化疗如力比泰，对于未经选择患者可立即给予多西他赛或厄洛替尼NCCN继续维持治疗非鳞癌患者力比泰/顺铂化疗4-6周期后继续力比泰化疗(1)贝伐珠单抗可持续应用至PD或不可耐受的毒性(1)含铂双药方案化疗4-6周期后继续健择单药维持治疗(2B)换药维持治疗一线化疗4-6周期后，非鳞癌患者开始力比泰(2B)、厄洛替尼(2B)，鳞癌患者开始多西他赛(2B)治疗中国原发性肺癌诊疗规范同药维持治疗推荐力比泰（培美曲塞）和健择；换药维持治疗推荐力比泰（培美曲塞）；对于EGFR突变患者可以选择TKI维持治疗ReckM,etal.AnnalsofOncology25(Supplement3):iii27–iii39.

AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.NCCNGuideline2015V7.中国原发性肺癌诊疗规范2015年版第23页/共47页证据支持PARAMOUNT：力比泰继续维持治疗组中位OS可达16.9个月1.00.80.60.40.2061218243036降低死亡风险22%14.016.9力比泰+BSC维持治疗(n=359)安慰剂+BSC维持治疗(n=180)HR0.78(95%CI0.64-0.96)p=0.0191Paz-AresLG,etal.JClinOncol.2013;31(23):2895-902.第24页/共47页证据支持CECOG研究：健择继续维持治疗显著延长KPS>80患者OSKPS>80:n=99KPS≤80:n=107HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)OS(始于诱导)OS(始于维持)BrodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.第25页/共47页老年患者ESMO对于符合条件、年龄70-89岁、PS0-2分、器官功能良好的患者而言，卡铂为基础的化疗方案会延长生存期[I，B]对于其他临床上未经选择的晚期NSCLC患者，单药化疗仍然是标准的一线治疗方案[I，B]ASCO目前没有证据支持仅根据年龄来选择某特定一线单药或联合化疗NCCN没有提及中国原发性肺癌诊疗规范目前的证据不支持将年龄因素作为选择化疗方案的依据ReckM,etal.AnnalsofOncology25(Supplement3):iii27–iii39.AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.NCCNGuideline2015V7.中国原发性肺癌诊疗规范2015年版第26页/共47页证据支持健择单药是老年患者不错的治疗选择SourceDrugAge,yrPatients,No.ORR,%MST,moAltavillaetalGemcitabine≥7021337.4RiccietalGemcitabine≥7044226.8GridellietalGemcitabine≥704918NRMartonietalGemcitabine≥7046229.0BiancoetalGemcitabine≥7052387.9GridelliCandShepherdFA,Chest2005;128:947-957.LilenbaumRetal,JThoracOncol,2007,2(4):306-311.第27页/共47页证据支持JMDB回顾性分析显示：老年亚组力比泰/顺铂一线治疗同样获益CharacteristicnCis/Gem

mOSMonths(n)Cis/Pem

mOSMonths(n)Cis/Pemvs.Cis/GemHR(95%CI)Nonsquamous125210.4(634)11.8(618)0.81(0.70-0.94)Age,years≥654119.79(193)11.27(218)0.75(0.59-0.94)第28页/共47页证据支持PFS(≥70岁患者)PFS(<70岁患者)OS(≥70岁患者)OS(<70岁患者)CesareGridelli,etal.

JThoracOncol.2014;9:991–997.力比泰继续维持治疗的获益不受年龄因素的影响第29页/共47页PS≥2患者ESMO与最佳支持治疗(BSC)相比，化疗可延长PS2患者的生存期，并可能提高生活质量[I，B]。可以选择健择、长春瑞滨和紫杉类药物的单药化疗[I，B]无活化(敏感)的EGFR基因突变的PS3-4的患者应给予BSC[II，B]ASCO现有证据支持PS2的患者应接受单药治疗尚无充分证据推荐PS2的患者应/不应接受两药联合化疗NCCNPS2单药或含铂双药均可PS3-4的患者BSC中国原发性肺癌诊疗规范PS2患者应该单药化疗PS>2患者不建议细胞毒类药物化疗，建议最佳支持治疗ReckM,etal.AnnalsofOncology25(Supplement3):iii27–iii39.

AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.NCCNGuideline2015V7.中国原发性肺癌诊疗规范2015年版第30页/共47页二线治疗ESMO一线治疗后临床或影像学进展、PS0-2的患者应给予二线化疗可选择的二线治疗方案包括力比泰(仅限非鳞癌)或多西他赛[I，B]。对于EGFR基因突变状态不明或野生型、PS0-2的患者，厄洛替尼是一种可选方案[II，B]ASCO一线接受以铂类为基础化疗的患者进展后，如PS良好，可接受力比泰、多西他赛、厄洛替尼、吉非替尼的二线治疗NCCN一线治疗中或结束后PD患者，单药力比泰、多西他赛或厄洛替尼是可选的二线治疗方案中国原发性肺癌诊疗规范对于EGFR+患者，如果一线和维持治疗没有应用TKI，二线治疗时应优先应用TKI；EGFR-患者，应优先考虑化疗，推荐力比泰（非鳞癌）、多西他赛ReckM,etal.AnnalsofOncology25(Supplement3):iii27–iii39.

AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.NCCNGuideline2015V7.中国原发性肺癌诊疗规范2015年版第31页/共47页证据支持主要的晚期NSCLC二线治疗研究结果概览临床研究N研究分组mPFS/TTP(月)mOS(月)TAX320360多西他赛75mg/m2vs.多西他赛100mg/m2vs.长春瑞滨/异环磷酰胺8.5vs.8.4vs.7.9(周)5.7vs.5.5vs.5.6JMEI571力比泰vs.多西他赛2.9vs.2.98.3vs.7.9INTEREST1466吉非替尼vs.多西他赛2.2vs.2.77.6vs.8.0ISEL1129吉非替尼+BSCvs.安慰剂+BSC3.0vs.2.65.6vs.5.1BR.21731厄洛替尼vs.安慰剂2.2vs.1.86.7vs.4.7Fossella,FV.etal.JClinOncol2000;18(12):2354-2362.HannaN,etal.JClinOncol2004;22(9):1589–97.

KimESetal.Lancet2008;372(9652):1809-18.ThatcherN,etal.Lancet2005;366(9496):1527-37.ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353(2):123-32.第32页/共47页三线治疗ESMOEGFR基因突变状态不明或野生型、PS0-3的患者，既往未接受EGFRTKIs治疗，可应用厄洛替尼治疗[II，B]ASCO对于既往未接受过厄洛替尼或吉非替尼治疗的二线失败患者，推荐厄洛替尼作为三线治疗没有充分证据支持三线使用细胞毒药物治疗；患者应考虑参与临床研究、试验性治疗或BSCNCCN没有提及中国原发性肺癌诊疗规范可选择EGFR-TKI或参加临床试验ReckM,etal.AnnalsofOncology25(Supplement3):iii27–iii39.AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.NCCNGuideline2015V7.中国原发性肺癌诊疗规范2015年版第33页/共47页生物标志物检测:EGFRESMO应该对所有晚期非鳞NSCLC患者EGFR基因突变状态进行系统性分析[I，A]。检测方法应充分覆盖所有临床相关突变。不建议对明确诊断为鳞癌患者进行EGFR基因检测，除了不吸烟/既往轻度吸烟(<15包年)[IV，A]ASCO拟接受一线EGFRTKI治疗的NSCLC患者，需检测EGFR突变状态以决定患者是否适合EGFRTKI或化疗NCCN腺癌、大细胞癌、NOSNSCLC进行EGFR突变检测(1)非吸烟、小活检标本或混合型组织学类型的鳞癌患者可考虑进行EGFR突变检测；可采用多种方法/二代测序中国原发性肺癌诊疗规范对于晚期NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，推荐进行EGFR检测检测标本包括活检组织、细胞学标本和细胞蜡块ReckM,etal.AnnalsofOncology25(Supplement3):iii27–iii39.

AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.NCCNGuideline2015V7.中国原发性肺癌诊疗规范2015年版第34页/共47页生物标志物检测:ALKESMO应该对所有晚期非鳞NSCLC患者的ALK基因重排进行系统性检测[II，A]FISH方法检测ALK易位仍然是标准，但IHC可能在筛选阴性病例方面发挥作用ASCO无推荐NCCN腺癌、大细胞癌、NOSNSCLC进行ALK检测(1)非吸烟、小活检标本或混合型组织学类型的鳞癌患者可考虑进行ALK检测；可采用多种方法/二代测序中国原发性肺癌诊疗规范对于晚期NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，推荐进行ALK检测检测标本包括活检组织、细胞学标本和细胞蜡块ReckM,etal.AnnalsofOncology25(Supplement3):iii27–iii39.

AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.NCCNGuideline2015V7.中国原发性肺癌诊疗规范2015年版第35页/共47页EGFR突变患者的治疗ESMO对于EGFR基因突变的患者，推荐EGFR-TKI一线治疗[I，A]EGFR突变的PS3-4的患者也可使用EGFR-TKI治疗[II，A]对于EGFR野生型患者，不推荐EGFR-TKI作为一线治疗，因其劣于化疗[I，A]ASCO不推荐厄洛替尼或吉非替尼联合化疗一线治疗未经选择的患者没有充分证据推荐厄洛替尼或吉非替尼一线单药治疗未经选择的患者对于EGFR突变的患者，一线使用吉非替尼可能是一种选择如果患者EGFR突变阴性或状态未知，应首选化疗NCCNEGFR突变患者一线治疗推荐厄洛替尼或阿法替尼(1)吉非替尼上市的地区，可以替代厄洛替尼中国原发性肺癌诊疗规范EGFR+的IV期患者，推荐TKI一线治疗EGFR敏感突变阴性或突变状况未知的患者，首选化疗ReckM,etal.AnnalsofOncology25(Supplement3):iii27–iii39.

AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.NCCNGuideline2015V7.中国原发性肺癌诊疗规范2015年版第36页/共47页ALK基因融合患者的治疗ESMOALK基因融合的NSCLC患者在疾病过程中应该使用克唑替尼治疗[I，A]ASCO无推荐NCCNALK基因融合的NSCLC患者可给予克唑替尼治疗中国原发性肺癌诊疗规范ALK基因融合的NSCLC患者推荐克唑替尼一线治疗ALK突变阴性或突变状况未知的患者，首选化疗ReckM,etal.AnnalsofOncology25(Supplement3):iii27–iii39.

AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.NCCNGuideline2015V7.中国原发性肺癌诊疗规范2015年版第37页/共47页TKI一线治疗EGFR/ALK突变患者的随机试验1.Mok,etal.NEJM2009;2.Hanetal.JCO2012.3.Maemondo,etal.NEJM2010;4.Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;5.Zhou,etal.LancetOncol2011;6.Roselletal.LancetOncol2012.研究患者人群TKI病例数PFS(月)OS(月)TKI化疗HR(95%CI)TKI化疗HR(95%CI)III期临床中腺癌患者突变患者亚组分析IPASS亚裔、不吸烟G2619.56.30.48(0.36-0.64)21.621.90.78(0.50-1.20)FirstSignal韩裔、不吸烟G428.46.70.61(0.31-1.22)30.626.50.82(0.352-1.922)EGFR突变人群中进行的III期临床NEJ002日本G22810.85.40.322(0.236-0.438)27.726.60.88(0.634-1.241)WJTOG3405日本G1729.66.60.52(0.378-0.715)35.538.81.185(0.767-1.829)OPTIMAL中国E15413.14.60.16(0.10-0.26)32.137.51.065EURTAC高加索裔E1739.75.20.37(0.25-0.54)19.319.50.80(0.47-1.37)Lux-lung3高加索裔、亚裔A34511.16.90.58(0.43-0.78)28.228.20.88（0.66-1.17）Lux-lung6亚裔A36411.05.60.29(0.20-0.33)23.123.50.93（0.72-1.22）PROFILE1007高加索裔、亚裔Cr34410.97.00.45(0.35-0.60)----第38页/共47页只有都接受化疗和TKI的突变患者OS获益最大OPITIMAL研究：ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.00.20.40.60.8010201.04030时间(月)OSEGFR-TKI和化疗(n=94)：中位30.39个月仅EGFR-TKI(n=33)：中位20.67个月仅化疗(n=21)：中位11.70个月EGFR-TKI+化疗vs.仅化疗：P=0.0001仅EGF