无菌药品生产培训材料

无菌药品生产培训材料第1页/共63页GMP基本原则无菌药品的生产第2页/共63页无菌药品的生产目的回顾GMP对无菌药品生产的基本要求回顾与无菌药品的生产活动相适应的级区划分情况回顾不同的灭菌方法回顾无菌产品在生产、控制过程中的质量保证探讨你们国家当前的问题第3页/共63页无菌药品的生产GMP对无菌产品的要求是额外增加而不是取代尽可能减少污染风险的具体要素微生物空气悬浮物热原第4页/共63页无菌药品的生产

一般要求在洁净区内生产合适的洁净标准经过滤的空气通过气锁进入洁区人流、设备物流操作隔离区备料(容器和包装)产品生产灌装、灭菌等1.1–1-2第5页/共63页9.1–9.6无菌药品的生产厂房

设计避免不必要的参观者，控制人员进入从外面观察操作洁净区域所有裸露表面表面光滑、无渗透、无破损尽量减少脱落、颗粒累积和微生物便于清洁和消毒不存在无法清洁的坑凹、边缘、架子、橱柜和设备无移门天花板第6页/共63页9.6.无菌药品的生产厂房（接上页）洁净区域所有裸露表面(2)管道安装合理，无坑凹及未密封开口减少水池和地漏，A、B级区不得设置水池和地漏安装在哪里,设计,位置,维护能够有效清洁空气间隙，防止逆流地板明沟敞开且便于清洁第7页/共63页9.7–9.9无菌药品的生产厂房（接上页）更衣间

设计同气锁送入过滤过的空气进出缓冲间最好分开洗手设施联锁系统可视或可听的警报系统使用过滤过的空气，保持压差压差保持在10-15帕风险最大区域实行即时环境检测第8页/共63页9.9–9.12无菌药品的生产厂房（接上页）致病、剧毒、放射性物料压差可能不同净化措施-空气、设备、服装认证（包括气流方式）不对产品产生风险设置报警系统以指示送风失常压力计（定期记录结果）限制性进入（如使用门禁）第9页/共63页10.1–10.5无菌药品的生产设备传送带设备的有效灭菌在级区外进行保养和修理如果设备离开级区，使用前要重新消毒使用清洁的仪器和工具有计划的保养、验证和监测设备、空气过滤系统、灭菌器、

水处理系统第10页/共63页10.6无菌药品的生产设备(continued)水的处理和分配系统设计、建造、维护使用和设计能力检测项目注射用水(WFI)生产、存储、使用–防止微生物生长70摄氏度以上或4摄氏度以下定向循环第11页/共63页无菌药品的生产环境监测-I微生物方面空气表面人员第12页/共63页无菌药品的生产环境监测–II物理要素粒子压差换气次数,气流型式

自净时间/恢复过滤器的完整性温度和相对湿度气体流速第13页/共63页无菌药品的生产卫生相关区域需要进行经常的、彻底的清洁书面规程定期检测，以发现微生物的耐消毒菌株化学试剂消毒消毒剂和洗涤剂管理稀释使用清洁容器，在规定期限内存放在进入A、B级区使用前灭菌3.1–3.2第14页/共63页无菌药品的生产卫生

(接上页)洁净区监测在关键操作后要进行人员和表面检测无菌操作区要经常进行监测沉降碟,定量空气样品监测,表面取样(擦拭和接触碟)取样不得污染环境批次放行时要参照该结果3.3第15页/共63页无菌药品的生产卫生

(接上页)

制定检测限度

警戒和纠偏限度，监测空气质量趋势

表1.微生物污染限度(仅供参考)3.4第16页/共63页8.1–8.3无菌药品的生产人员洁区内人员数应尽可能少尤其是无菌生产从外部进行监测和控制对所有员工进行培训，包括清洁工和修理工初级培训和常规培训生产、卫生、微生物特殊情况外部人员的管理消除污染的措施(如处理动物的员工)第17页/共63页8.4–8.6无菌药品的生产人员（接上页）卫生、清洁标准高定期健康检查无粒子脱落不带入微生物不穿着便装更衣和洗衣不戴手表、首饰，不使用化妆品第18页/共63页8.7无菌药品的生产人员（接上页）着装要求:D级区包住头发和胡须防护服和鞋子C级区包住头发和胡须单层或双层外套(能包住手腕和脖子),鞋子无纤维脱落A级区、B级区戴帽子、包住胡须、戴口罩和手套无纤维脱落，防止操作者身上粒子脱落第19页/共63页8.8–8.9无菌药品的生产人员（接上页）便装不得进入B、C级区更衣室每班更换服装，或每天更换一次

(如果有数据支持)每班更换手套和口罩操作过程中手套要消毒洗衣–使用单独的洗衣机无损坏，符合经验证的程序第20页/共63页无菌药品的生产分组讨论-1

你被邀请去参观一个生产以下产品的工厂：安瓿或西林瓶装的注射剂，包括胰岛素、疫苗和耐热药品。无菌眼用软膏描述你希望看到的设施配备情况列出一些代表性房间以及它们的用途和洁净级别第21页/共63页无菌药品的生产可能出现的问题不合理的厂房设计不合理的介质供应系统设计，如：水系统和空调系统人流物流无验证或确认不能满足当前要求的旧厂房第22页/共63页无菌药品的生产可能出现的问题（续前页）空气悬浮粒子/微生物水平压差换气次数温度/湿度第23页/共63页无菌药品的生产两种生产方式最终灭菌配制，灌装和灭菌无菌工艺生产的部分阶段或全过程

1.3第24页/共63页无菌药品的生产无菌制剂的生产洁净区域划分在合适洁净等级的环境中生产将风险降至最低–粒子和微生物污染–产品和物料符合静态洁净等级(即所有设备均安装并运行，但无操作人员在场)4.1第25页/共63页无菌药品的生产无菌制剂的生产对于无菌药品的生产:A级区局部区域,进行高风险操作,如灌封、无菌连接常使用UDAF系统B级区A级区的背景环境(在无菌配料和灌封时)C、D级区操作要求稍低的洁净区域4.1第26页/共63页空气分级系统无菌药品的生产3.1第27页/共63页无菌药品的生产无菌制剂的生产要达到B、C、D级区的要求，换气次数要须根据空间大小、人员数量和设备情况来确定每小时最低换气20次自净时间15-20分钟级区内气流型式适当使用高效微粒空气过滤器过滤空气采用适当的方法测定颗粒物质和微生物如

欧盟药典、ISO标准、日本药典、美国药典4.1–4.2.第28页/共63页无菌药品的生产无菌制剂的生产生产过程要控制粒子对生产过程进行监控粒子和微生物警戒限度、纠偏限度超标时的措施级区需经过验证(如验证运行、培养基灌封、环境、时间限制

–

以微生物污染、含菌量为基础)4.3–4.5第29页/共63页悬浮粒子划分系统无菌药品的生产4.1第30页/共63页4.15–4.16,4.20–4.21无菌药品的生产生产加工将污染风险降至最低-包括灭菌前和生产过程的所有阶段无不当的物质存在，如活的微生物尽量减少活动操作人员限制性、有秩序的活动避免颗粒脱落温度和湿度适宜级区中的容器和物料第31页/共63页4.17,4.18,4.28无菌药品的生产生产加工验证不能影响生产无菌工艺的验证:无菌培养基灌封(“肉汤灌装”)尽量模拟实际操作过程模拟可能达到的最差状态使用

适宜的培养基足够数量的灌装单位,如等于批量（小批次）合格标准调查再验证：定期和变更之后新工艺验证重大变更后再验证定期第32页/共63页4.19无菌药品的生产生产加工水源和水处理系统及处理过的水定期监测化学物质微生物污染内毒素水的标准结果记录及采取的措施第33页/共63页4.22–4.23无菌药品的生产生产加工组分、内包装材料和设备产生纤维清洁后不产生再次污染标明状态在无菌区域内使用的一切物料都经过灭菌在洁净区使用的物料，要经过双扉灭菌设备或三层包装用于排空溶液或覆盖产品的气体，须经过无菌过滤第34页/共63页4.26,5.3无菌药品的生产生产加工含菌量测定产品:灭菌前确定内控限度溶液灌封前经过滤(特别是LVP)压力解除出口–气体经除菌过滤器过滤原料的微生物污染降至最低根据各自标准进行监测第35页/共63页4.23-4.24无菌药品的生产生产加工时间限制：内包装材料、容器、设备清洗、干燥和灭菌;灭菌和使用时间应尽可能短时间限度经验证时间限制:产品制备开始配制溶液和灭菌(过滤）时间尽可能短每种产品的最长制备时间第36页/共63页无菌药品的生产分组讨论2就前一组参观的同一工厂，讨论灭菌工艺列出所有需要灭菌的物品名称(说明灭菌工艺的选择)在每次灭菌中，什么是关键因素？哪些方面应经过验证？第37页/共63页无菌药品的生产可能出现的问题灭菌釜-无压力表灭菌釜–无温度记录仪灭菌釜–蒸汽过热洁净室-压差沉降碟的暴露时间联锁系统关闭层流台生锈没有定期检查高效过滤器第38页/共63页5.1–5.2无菌药品的生产灭菌灭菌方法湿热灭菌、干热灭菌辐射灭菌杀菌气体灭菌(如环氧乙烷气体)过滤灭菌最终灭菌尽可能使用热力灭菌-方法选择第39页/共63页5.4–5.5无菌药品的生产灭菌验证

所有灭菌程序使用非药典方法时要特别注意非水性或油性溶液方法使用前，应在目的状态下验证适宜性和有效性

所有装载部位每种装载方式物理测定

和生物指示剂(适当选用)至少每年或变更之后进行再验证记录第40页/共63页5.6-5.7无菌药品的生产灭菌有效灭菌所有物料都需经过灭菌生物指示剂其他监测方法贮存和使用，通过阳性对照检查质量污染风险第41页/共63页5.8-5.9无菌药品的生产灭菌已灭菌和没有灭菌产品之间的区分每个容器（框、盘或其他容器）都应贴上适当的标签物料名称批号灭菌情况高压蒸汽灭菌釜的使用每次的灭菌记录–批次放行第42页/共63页6无菌药品的生产最终灭菌热力灭菌湿热灭菌干热灭菌辐射灭菌气体或熏剂灭菌第43页/共63页6.2–6.3无菌药品的生产最终灭菌热力灭菌记录每一灭菌过程，如，时间和温度T温度:最冷点经过验证另一支独立探头化学或生物指示剂加热阶段:充足的时间使整个装载受热测定每个装载过程冷却阶段:灭菌环节后防止污染的措施灭菌冷却用水/气

第44页/共63页6.4–6.6无菌药品的生产最终灭菌湿热灭菌（灭菌釜）仅用于可被水润湿的材料及水溶性配方监测温度、时间和压力记录仪表和控制装置彼此独立独立的温度指示剂排水–从这个位置开始记录温度如果真空是整个环节的一部分，则要定期进行泄露试验物料允许空气排除和蒸汽穿透所有装载部位接触蒸汽蒸汽质量-无污染第45页/共63页6.7无菌药品的生产最终灭菌干热灭菌仅适用于非水溶液、干粉腔室内保持空气循环腔室内保持正压以防止含菌空气进入过滤过的洁净空气去热原，挑战试验验证（使用内毒素）第46页/共63页6.8–6.10无菌药品的生产最终灭菌辐射灭菌适用于对热敏感的原料和产品的灭菌不得采用紫外灭菌确认方法对物料的适合性委托服务–确保验证状态、责任剂量测定放射剂量测定仪定量测定数量、位置和校验时间限度生物指示剂仅作为附加手段辐射敏感性变色指示片第47页/共63页6.10–6.13无菌药品的生产最终灭菌辐射灭菌(2)灭菌情况记入批记录进行验证，以掌握包装材料密度变化的作用采取措施防止已灭菌和未灭菌物料混料每份灭菌物品上都应贴有辐射敏感性指示片预定时间段内的总放射剂量第48页/共63页6.14–6.20无菌药品的生产最终灭菌气体灭菌、熏蒸灭菌仅适用于无其它可行的灭菌方法时如环氧乙烷,过氧化氢蒸汽验证：证明气体对产品无危害排气时间和条件(规定限度)-残留直接作用于微生物细胞包装材料的性质和数量湿度和温度的平衡第49页/共63页6.21无菌药品的生产最终灭菌对每一灭菌过程都应监控时间、压力温度、湿度气体浓度气体灭菌、熏剂灭菌(2)灭菌后的贮存–规定方式通风残留气体的规定限度验证过的工艺安全和毒性事宜第50页/共63页无菌药品的生产最终灭菌产品4.6–4.7第51页/共63页无菌药品的生产最终灭菌产品4.8–4.9第52页/共63页无菌药品的生产无菌生产工艺和过滤灭菌无菌生产工艺由无菌原料制备无菌产品防止微生物污染的操作条件你认为哪些方面需要特别注意？7.1–7.2第53页/共63页无菌药品的生产无菌生产工艺和过滤灭菌无菌生产工艺(2)特别注意:环境人员关键表面容器、包装灭菌转移操作灌装前最长保持时间7.3第54页/共63页无菌药品的生产无菌生产4.10,4.11,4.14第55页/共63页无菌药品的生产无菌生产4.10–4.13第56页/共63页无菌药品的生产过滤灭菌通过孔径≤0.22µm的无菌过滤器，过滤进已灭过菌的容器去除细菌和霉菌不能滤除病毒和支原体以一些热处理为辅助灌装前双层膜过滤