激素药物化学

激素药物化学2023/4/121第1页，共127页，2023年，2月20日，星期一发展-化学时代（1903-1940）甾体的分离提纯，阐明结构–1932年，从腺体中获得雌酮、雌二醇–1923年，卵巢的提取物能使哺乳动物动情–1934年，黄体酮–1935年，睾丸素第一节甾体激素－早期：处理15000升尿，15mg雄甾酮

20000母猪卵巢，20mg黄体酮一、概述2023/4/122第2页，共127页，2023年，2月20日，星期一－40年代，从薯芋皂甙元半合成发展-治疗时代（1940-）－1949年，可的松能治疗类风湿性关节炎－50，60年代，高速发展期—微生物转化法、甾体避孕药－70年代，全合成的18-甲基炔诺酮－80年代以后，发展放缓孕激素受体拮抗剂－－米非司酮激素拮抗剂：抗肿瘤、骨质疏松、心血管疾病等2023/4/123第3页，共127页，2023年，2月20日，星期一甾体药物的基本骨架A，B，C环为椅式构象，D环为信封式构象六个手性中心ABCD12345678910111213171615142023/4/124第4页，共127页，2023年，2月20日，星期一5α-系的构象式

5β-系的构象式：四个环全部为反式稠合：A/B环为顺式稠合天然存在的甾体激素均为5-α系。2023/4/125第5页，共127页，2023年，2月20日，星期一

田巛雌甾烷13-CH3雄甾烷10-CH313-CH3孕甾烷10-CH313-CH317-C2H5甾体激素分类2023/4/126第6页，共127页，2023年，2月20日，星期一甾体激素性激素肾上腺皮质激素雄性激素雌性激素雄性激素孕激素蛋白同化激素糖皮质激素盐皮质激素雌甾烷甾体激素分类雄甾烷孕甾烷2023/4/127第7页，共127页，2023年，2月20日，星期一甾体化合物命名规则：①β-表示取代基处于环平面的上方，用实线连接；

α-表示取代基处于环下方，用虚线连接。②“去甲基”表示比原母核失去一个甲基“降”表示环缩小一个碳原子；“高”表示环扩大一个碳原子。③双键的位次可用阿拉伯数字表示，也可用“Δ”来表示，如Δ1，4表示l位和2位、4位和5位之间各有一个双键；

Δ5（10）表示5位和10位之间含有一个双键。2023/4/128第8页，共127页，2023年，2月20日，星期一11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮氢化可的松2023/4/129第9页，共127页，2023年，2月20日，星期一雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇雌二醇2023/4/1210第10页，共127页，2023年，2月20日，星期一炔诺酮17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮2023/4/1211第11页，共127页，2023年，2月20日，星期一

雌激素是一种女性激素，主要由卵巢分泌产生，另外胎盘，肾上腺皮质和男性的睾丸也能产生少量雌激素。二、雌激素和抗雌激素（一）甾体雌激素生理活性比＝1：0.1：0.032023/4/1212第12页，共127页，2023年，2月20日，星期一

雌甾烷母核（18-甲基）

A环芳构化结构特点：2023/4/1213第13页，共127页，2023年，2月20日，星期一结构特点：

以雌甾烷为母核

A环芳构化

3，17β-二醇雌二醇雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇2023/4/1214第14页，共127页，2023年，2月20日，星期一2023/4/1215第15页，共127页，2023年，2月20日，星期一雌二醇体内代谢失活途径16α-羟基化3,17位硫酸酯或葡萄糖醛酸酯2023/4/1216第16页，共127页，2023年，2月20日，星期一雌二醇在10-10mol/L就表现出对靶部位的作用雌激素的结构改造：1、延效酯化和醚化，3和/或17位2、口服17α

引入乙炔基，增加位阻2023/4/1217第17页，共127页，2023年，2月20日，星期一延效：3和/或17位酯化和醚化前药原理2023/4/1218第18页，共127页，2023年，2月20日，星期一口服：17α

引入乙炔基炔雌醇口服活性是雌二醇的10~20倍

2023/4/1219第19页，共127页，2023年，2月20日，星期一延效、口服：炔雌醚2023/4/1220第20页，共127页，2023年，2月20日，星期一

尼尔雌醇雌激素活性小于炔雌醚–口服一片5mg可延效一个月–药物进入体内后缓慢地进行脱烷基，产生3-羟基后发挥作用我国开发2023/4/1221第21页，共127页，2023年，2月20日，星期一结合雌激素由孕马尿中提取，以雌酮硫酸单钠盐、马烯雌酮硫酸单钠盐为主要成份（分别占50-63%及22.5-32.5%）尚存在少量17α-雌二醇、17α及17β马烯雌酚及它们的硫酸酯单钠盐2023/4/1222第22页，共127页，2023年，2月20日，星期一雌激素结构活性的基本要求Schueler（1946年）提出刚性甾体母核两端的富电子基团（-OH、=O、-NH等）之间的距离应在0.855nm，分子宽度应为0.388nm（二）非甾体雌激素2023/4/1223第23页，共127页，2023年，2月20日，星期一人工合成雌激素主要是二苯乙烯类化合物反式己烯雌酚结构：1.反式有效，平面结构，双键氢化无效

2.酚羟基酸性（E）-4,4′-（1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基）双苯酚2023/4/1224第24页，共127页，2023年，2月20日，星期一制剂口服有效，多制成口服片剂应用,也有将它溶在植物油中制成油针剂己烯雌酚丙酸酯及己烯雌酚磷酸酯和它的钠盐前者作为长效油剂。后者主要用于前列腺癌–癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的Diethylstilbestrol，提高药物的选择性–钠盐可制成静脉注射剂2023/4/1225第25页，共127页，2023年，2月20日，星期一一些人工合成雌激素结构类型：2023/4/1226第26页，共127页，2023年，2月20日，星期一雌激素结构活性的基本要求刚性甾体母核两端的富电子基团（-OH、=O、-NH等）之间的距离应在1.45nm分子宽度应为0.388nm。0.72nm1.45nm2023/4/1227第27页，共127页，2023年，2月20日，星期一构效关系1.与雌激素受体结合的结构要求：分子的两端有两个能与受体形成氢键的基团（如酮、酚、醇羟基），其间相距1.45nm。2.天然雌激素的共有结构是：A环为芳环、C10无角甲基、C3酚羟基和C17含氧功能基。3.17-羟基β-构型的活性高于α-构型。4.17α位引入甲基或乙炔基，效力增强且可口服。5.3或17位引入酯键有延长疗效的作用。2023/4/1228第28页，共127页，2023年，2月20日，星期一雌激素的副作用常见恶心、食欲不振，早晨较常见。从小剂量开时，逐渐增加剂量可减轻反应剂量过大会加速骨骺闭合，抑制青年患者的骨骼发育大剂量服用雌激素超过一定时间，由于反馈作用，抑制性腺垂体释放促卵泡素，导致抑制排卵长期大量应用可引起子宫内膜过度增生及子宫出血2023/4/1229第29页，共127页，2023年，2月20日，星期一（三）抗雌激素（三苯乙烯类）氯米酚：卵巢，治疗不孕症他莫昔酚：乳腺，用于治疗雌激素依赖型乳腺癌 雷洛昔芬：骨骼，治疗骨质疏松2023/4/1230第30页，共127页，2023年，2月20日，星期一

类似物-雷洛昔芬具有更好的刚性，对卵巢、乳腺雌激素受体均为拮抗作用，而特别有意义的是对骨雌激素受体则产生激动作用。故用于治疗骨质疏松。2023/4/1231第31页，共127页，2023年，2月20日，星期一选择性雌激素受体调节剂

在雌激素的一些靶组织中具有激动雌激素效应，在雌激素的另一些靶组织中具有拮抗雌激素效应。2023/4/1232第32页，共127页，2023年，2月20日，星期一1、雌二醇（四）典型药物雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇A环芳构化3位酚羟基有弱酸性可溶于NaOH溶液中3,17位硫酸酯或葡萄糖醛酸酯的钠盐排出体外，不可口服。2023/4/1233第33页，共127页，2023年，2月20日，星期一【性质】1、为白色结晶性粉末，不溶于水。2、和硫酸作用显黄绿色荧光，加三氯化铁呈草绿色。

3、本品的氢氧化钠溶液与苯甲酰氯反应生成苯甲酸酯。【用途】治疗卵巢功能不全雌激素低下所引起的疾病2023/4/1234第34页，共127页，2023年，2月20日，星期一【结构】1、反式有效2、酚羟基酸性【性质】1、为白色结晶性粉末。

2、本品的稀乙醇溶液，加三氯化铁溶液，生成绿色配合物，缓缓变成黄色。

3、与醋酐、无水吡啶一起加热反应，生成二乙酰己烯雌酚。【用途】1、同雌二醇，口服有效，活性高

2、应急事后避孕药2、己烯雌酚2023/4/1235第35页，共127页，2023年，2月20日，星期一雌激素拮抗剂氯米酚：卵巢，治疗不孕症他莫昔酚：乳腺，治疗雌激素依赖型乳腺癌雷洛昔芬：骨骼，治疗骨质疏松2023/4/1236第36页，共127页，2023年，2月20日，星期一3.枸橼酸他莫昔芬

2023/4/1237第37页，共127页，2023年，2月20日，星期一比较：2023/4/1238第38页，共127页，2023年，2月20日，星期一

三、雄性激素和蛋白同化激素

雄性激素由睾丸间质细胞合成和分泌，少量由肾上腺皮质、卵巢和胎盘分泌，具有雄性活性和蛋白同化活性。蛋白同化激素–促进蛋白质合成，减少蛋白质分解，并促进肌肉发达，体重增加。促使钙、磷元素在骨组织中沉积，加速骨钙化，促进组织新生和肉芽形成，促使创伤和溃疡愈合以及降低血液胆固醇等生理作用。2023/4/1239第39页，共127页，2023年，2月20日，星期一作用:雄性化作用，蛋白同化作用，

抗雌激素作用

促进男性性器官及副性征的发育、成熟蛋白同化作用促进蛋白质合成和骨质形成,刺激骨髓造血功能,以及蛋白质代谢,从而使肌肉增长,体重增加抗雌激素作用,抑制子宫内膜生长及卵巢、垂体功治疗子宫功能性出血2023/4/1240第40页，共127页，2023年，2月20日，星期一

蛋白同化激素的主要副作用雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用–雄性活性的结构专一性很强对睾酮的结构稍加变动，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加（如19去甲基A环取代A环骈环等修饰）–未能得到无雄性活性的药物2023/4/1241第41页，共127页，2023年，2月20日，星期一（一）雄性激素天然：睾丸素17

-羟基雄甾-4-烯-3-酮结构特点：

以雄甾烷为母核

△4-3-酮

17β-OH2023/4/1242第42页，共127页，2023年，2月20日，星期一2023/4/1243第43页，共127页，2023年，2月20日，星期一【代谢】活性比2023/4/1244第44页，共127页，2023年，2月20日，星期一【改造】1、延效：C17–OH成酯（前药）油溶剂，肌肉注射2023/4/1245第45页，共127页，2023年，2月20日，星期一2、C17引入α–CH3，成甲睾酮,位阻作用,可口服

用途：1.男性缺乏睾丸素的补充疗法

2.女性功能性子宫出血和迁移性乳腺癌

3.口服，肝毒性，女性男性化2023/4/1246第46页，共127页，2023年，2月20日，星期一苯丙酸诺龙17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮-3-苯丙酸酯用途:为最早使用的同化激素有男性化倾向及肝脏毒性副作用3、同化激素：雄激素结构专属性强（1）19位去甲2023/4/1247第47页，共127页，2023年，2月20日，星期一（2）A环取代、A环骈环2023/4/1248第48页，共127页，2023年，2月20日，星期一特点：弱雄激素，兼有蛋白同化作用和抗孕激素作用（作用于下丘脑-垂体-卵巢轴，降低体内雄激素水平，抑制子宫内膜内膜及异位子宫内膜组织生长。）用途：治疗子宫内膜内膜异位，纤维性乳腺炎，性早熟等

达那唑17α乙炔基取代A环骈环2023/4/1249第49页，共127页，2023年，2月20日，星期一蛋白同化激素

雄激素结构改造,

蛋白同化作用↑雄性化作用↓蛋白同化作用与雄性化作用不能完全分开蛋白同化激素:

蛋白同化活性明显大于雄性化活性按照临床剂量服用时，基本上不产生男性化副作用的雄激素为蛋白同化激素2023/4/1250第50页，共127页，2023年，2月20日，星期一（三）抗雄性激素1.雄激素生物合成抑制剂非那雄胺：5α-还原酶抑制剂用途：良性前列腺增生2023/4/1251第51页，共127页，2023年，2月20日，星期一2.雄性激素受体拮抗剂氟他胺:雄性激素受体拮抗剂用于治疗前列腺癌、痤疮2023/4/1252第52页，共127页，2023年，2月20日，星期一四、孕激素、抗孕激素和甾体避孕药由黄体所分泌，黄体酮及17α-羟基黄体酮。与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征，主要用于保护妊娠。与雌激素配伍用做口服避孕药。也用在雌激素替补治疗中,起抵消副作用，减少有雌激素导致的乳腺癌和子宫内膜癌的危险。2023/4/1253第53页，共127页，2023年，2月20日，星期一（一）孕激素（孕酮、睾酮类）天然：黄体酮结构特点：

以孕甾烷为母核

△4-3，20-二酮

17β-甲酮基孕甾-4-烯-3,20-二酮孕酮类2023/4/1254第54页，共127页，2023年，2月20日，星期一【代谢】失活的主要途径：–6位羟基化、4,5位双键氢化–3，20二酮被还原成二醇2023/4/1255第55页，共127页，2023年，2月20日，星期一【改造】1、17α－羟基成酯（长效）2023/4/1256第56页，共127页，2023年，2月20日，星期一2、6位引入甲基，卤素，双键（强效、口服）17α-羟基黄体酮乙酸酯：12023/4/1257第57页，共127页，2023年，2月20日，星期一（19－去甲基）睾酮类2023/4/1258第58页，共127页，2023年，2月20日，星期一炔诺酮母核

19去甲基雄甾烷–（将17α乙炔基作为取代基）或19去甲基孕甾烷–（将17β-乙炔基作为母核一部分）雌甾烷–（19位本来就没有甲基）–A环保持△4-3-酮特征2023/4/1259第59页，共127页，2023年，2月20日，星期一炔诺酮衍生物2023/4/1260第60页，共127页，2023年，2月20日，星期一左炔诺孕酮(毓婷

)全合成产生药用左旋体右旋异构体无效口服紧急避孕药

口服后吸收完全，生物利用度极好（87~99%）孕激素活性是炔诺酮的100倍，而抗雌激素活性亦大10倍副作用：一定的雄激素及同化激素作用R2023/4/1261第61页，共127页，2023年，2月20日，星期一C13-C2H5受到C17-OH的阻碍而不能旋转C18甲基引入使构型发生变化，产生新的光学活性2023/4/1262第62页，共127页，2023年，2月20日，星期一强效孕激素雄性2023/4/1263第63页，共127页，2023年，2月20日，星期一复习：雌激素HOOH2023/4/1264第64页，共127页，2023年，2月20日，星期一复习：雄激素OOH2023/4/1265第65页，共127页，2023年，2月20日，星期一复习：孕激素（孕酮类）OOOH2023/4/1266第66页，共127页，2023年，2月20日，星期一复习：孕激素（睾酮类）2023/4/1267第67页，共127页，2023年，2月20日，星期一发现-抗雌激素的启示本世纪70年代，由于“11β-环氧化法”的引入，使得合成11β取代的甾体激素相对地容易合成出的几种甾体化合物并发现对甾体受体具有高的亲和力从而促使巴黎Roussel-Uclaf制药公司从中寻找抗甾体皮质激素药物（二）抗孕激素（孕激素受体拮抗剂）2023/4/1268第68页，共127页，2023年，2月20日，星期一活性反转保持口服活性和稳定甾体母核共轭性增加2023/4/1269第69页，共127页，2023年，2月20日，星期一米非司酮作用机制

黄体酮与宫内黄体酮受体结合，促进子宫内膜生长、发育。

米非司酮和子宫内黄体酮的受体结合，亲和力为黄体酮的五倍，但无孕激素活性，阻碍了黄体酮与受体结合，致使子宫内膜脱落，引起流产。与米索前列醇合用效果更好，米索前列醇使子宫收缩。对早孕妇女可获得90%~95%的完全流产率2023/4/1270第70页，共127页，2023年，2月20日，星期一在服用米非司酮40～48小时后，单次饭前口服米索前列醇0.6mg（3片）。终止早孕药。本品具有宫颈软化、增强子宫张力及宫内压作用。与米非司酮序贯合用可显著增高或诱发早孕子宫自发收缩的频率和幅度。本品具有E型前列腺素的药理活性，对胃肠道平滑肌有轻度刺激作用，大剂量时抑制胃酸分泌。2023/4/1271第71页，共127页，2023年，2月20日，星期一避孕机制：①抑制排卵；②改变宫颈粘液的理化形状；③影响输卵管功能；④妨碍受精卵着床。（三）甾体口服避孕药2023/4/1272第72页，共127页，2023年，2月20日，星期一发展1921年，将妊娠动物的卵巢种植于另一性成熟的雌性动物体内，可导致暂时性不孕，推测是由于黄体激素所产生的作用。1937年，Makcpeace等证实黄体酮有抑制排卵的作用，并发现睾酮和雌激素也能抑制排卵。1956年，Pincus选择了异炔诺酮在美国进行了第一个口服避孕药的现场试验，并于1959年正式上市。混合物（混入少量的炔雌醇甲醚）比用纯的异炔诺酮用于临床时有效

2023/4/1273第73页，共127页，2023年，2月20日，星期一异炔诺酮2023/4/1274第74页，共127页，2023年，2月20日，星期一短效口服避孕药（最早、最多、最广泛）

1、复方炔诺酮片（1号口服避孕片）：每片含炔诺酮0.625mg、炔雌醇0.035mg。

2、复方醋酸甲地孕酮片（2号口服避孕片）：每片含甲地孕酮1mg、炔雌醇0.035mg。

3、口服避孕片0号：

每片含炔诺酮0.3mg、甲地孕酮0.5mg和炔雌醇0.03mg。

4、复方左炔诺孕酮片和复方左炔诺孕酮滴丸：内含左炔孕酮0.15mg，炔雌醇0.03mg。

2023/4/1275第75页，共127页，2023年，2月20日，星期一左炔诺孕酮三相片

（国际上应用最广泛）每一板上有三种颜色的药片：棕色6片，每片含左炔诺孕酮0.05mg、炔雌醇0.03mg白色5片，每片含左炔诺孕酮0.075mg、炔雌醇0.04mg黄色10片、每片含左炔诺孕酮0.125mg、炔雌醇0.03mg首次服药从自然月经周期的第一或三天开始

2023/4/1276第76页，共127页，2023年，2月20日，星期一妈富隆:去氧孕烯炔雌醇片

成分：地索高诺酮150ug,乙炔雌二醇30ug13β-乙基-11-次甲基-18,19-双失碳孕甾-4-烯-20炔基-17β-醇

2023/4/1277第77页，共127页，2023年，2月20日，星期一女性紧急避孕药

1、左炔诺孕酮（左旋18甲基炔诺酮）是在无防护的房事后72小时内服用。剂量：左炔诺孕酮0.75mg,一次口服，12小时后再服1片。

2、米非司酮

（商品名司米安等）以房事后72小时25mg及10mg规格剂量较为合适，以厂家说明书为准。2023/4/1278第78页，共127页，2023年，2月20日，星期一球状带15束状带78网状带7盐皮质激素：醛固酮、去氧皮质酮糖皮质激素：氢化可的松、可的松性激素肾上腺皮质分泌的激素内外五、肾上腺皮质激素2023/4/1279第79页，共127页，2023年，2月20日，星期一一．糖皮质激素

作用：维持糖代谢，使蛋白质分解为肝糖，贮存在肝中，同时具有抗炎、抗内毒素、抗免疫、抗休克作用，也有较弱的潴钠排钾作用。副作用依赖性；肾上腺皮质功能衰退；水肿。

2023/4/1280第80页，共127页，2023年，2月20日，星期一结构特征：孕甾烷母核，4-烯-3，20-二酮-21-羟基糖皮质激素：17α－OH、11位含氧(－OH或氧代)盐皮质激素：11和17位仅有其一，或均没有含氧基团2023/4/1281第81页，共127页，2023年，2月20日，星期一特征反应:2023/4/1282第82页，共127页，2023年，2月20日，星期一盐皮质激素醛固酮及去氧皮质酮等主要调节肌体水、盐代谢和维持电解质平衡，临床用途：慢性肾上腺皮质功能减退症代谢拮抗物作为利尿剂去氧皮质酮醛固酮2023/4/1283第83页，共127页，2023年，2月20日，星期一糖皮质激素主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切关系还有影响水、盐代谢的作用，使钠离子从体内排出困难而发生水肿－－副作用2023/4/1284第84页，共127页，2023年，2月20日，星期一【药理作用】1、抗炎

2、抗免疫

3、抗内毒素

4、抗休克

5、对血液的影响

6、对中枢的影响

7、对代谢的影响2023/4/1285第85页，共127页，2023年，2月20日，星期一【临床应用】1、替代疗法（皮质功能不全）

2、严重感染

3、自身免疫性疾病和过敏性疾病

4、休克

5、血液病：再障，粒细胞减少，血小板减少，急性淋巴细胞性白血病，停药易复发。

6、局部应用：接触性皮炎，湿疹、结膜炎、角膜炎等。2023/4/1286第86页，共127页，2023年，2月20日，星期一长期应用糖皮质激素后的不良反应满月脸、痤疮水牛背向心性肥胖皮肤变薄高血压(有时有)上下肢消瘦

欣快

(有时出现抑郁或情绪不稳定及其它精神症状)易于感染创伤不易愈合还有：食欲增加,低血钾,高血压倾向,消化性溃疡2023/4/1287第87页，共127页，2023年，2月20日，星期一天然：氢化可的松11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮结构特点：

以孕甾烷为母核

△4-3-酮

17β－α-醇酮基

11β，17α

－OH2023/4/1288第88页，共127页，2023年，2月20日，星期一

代谢途径

2023/4/1289第89页，共127页，2023年，2月20日，星期一【修饰的目的】糖，盐活性分离1、21位羟基酯化

1）延效，2）增加稳定性2023/4/1290第90页，共127页，2023年，2月20日，星期一

一系列酯类前药

–长链脂肪酸酯,可延长作用时间

–多元酸单酯盐，可制成水溶液供注射用

-COCH2N(CH3)2.HCl-COCH2CH2COO-Na+2023/4/1291第91页，共127页，2023年，2月20日，星期一2、C1位引入双键，A环变为船式，抗炎

钠潴留不变2023/4/1292第92页，共127页，2023年，2月20日，星期一解释:A环构型从半椅式变成船式，能提高与受体的亲和力2023/4/1293第93页，共127页，2023年，2月20日，星期一

在氢化可的松的1、2位脱氢，即在A环引入双键后，由于A环构型从半椅式变成船式，使A环变型，加强了与受体的亲和力。其抗炎活性增大4倍，但钠潴留作用不变。

孕甾-4-烯-3-酮A的环孕甾1,4-二烯-3-酮A的环2023/4/1294第94页，共127页，2023年，2月20日，星期一3.引入6α-F，9α-F，抗炎钠潴留2023/4/1295第95页，共127页，2023年，2月20日，星期一2023/4/1296第96页，共127页，2023年，2月20日，星期一4、C-16引入甲基，稳定性抗炎钠潴留9α-氟-11β,17α,21-三羟基-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯2023/4/1297第97页，共127页，2023年，2月20日，星期一抗炎激素构效关系1.引入△1,2增加活性，降低副作用。2.引入Cl、F活性增加，而引入Br、I则活性↓3.引入6-α-F、9-α-F、活性↑↑，潴Na+作用↑局部抗炎。4.引入16-α-OH，潴Na+作用显著↓(有排Na作用)5.引入16-CH3，活性↑,潴Na+作用↓6.16-α-OH、17-α-OH成缩酮，亲脂性↑，对皮肤的渗透性↑，局部抗炎作用↑。2023/4/1298第98页，共127页，2023年，2月20日，星期一小结甾体激素碳数A环17位雌激素18-OH-C≡CH雄性激素194-3-酮-OH-CH3孕激素214-3-酮甲酮基214-3-酮-醇酮基苯环C3-酚OH肾上腺皮质激素2023/4/1299第99页，共127页，2023年，2月20日，星期一总结：甾体激素官能团反应1、甾体母核---与强酸（H2SO4）呈色反应2、α-醇酮基---与菲林、托伦试剂反应3、羰基（C3>C20）---与羰基试剂反应4、甲酮基（黄体酮）---与亚硝基铁氰化钠反应5、乙炔基---与AgNO3反应6、Ar-OH（还原性）7、有机F化物8、水解反应（醋酸酯）2023/4/12100第100页，共127页，2023年，2月20日，星期一第二节胰岛素与口服降糖药InsulinandOralHypoglycemicDrugs2023/4/12101第101页，共127页，2023年，2月20日，星期一糖尿病胰岛素分泌绝对不足或相对不足,胰岛素的生物效能降低,引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱的疾病。Ι型（IDDM）：胰岛素依赖型Ⅱ型（NIDDM）：非胰岛素依赖型表现：“三多一少”多尿、多饮、多食，消瘦2023/4/12102第102页，共127页，2023年，2月20日，星期一80%DM死于心血管并发症合并高血压：31.9%合并心血管：15.9%合并脑血管：12.2%合并眼病：34.3%最终发展为失明合并肾病：33.6%最终发展为尿毒症糖尿病危害2023/4/12103第103页，共127页，2023年，2月20日，星期一胰腺β细胞分泌的肽类激素，调节糖代谢，增加葡萄糖利用，加速葡萄糖酵解氧化，促进其转化为脂肪，抑制糖异生和糖原分解而降低血糖。药用胰岛素由猪、牛等的胰腺提取，可成为抗原引起过敏反应胰岛素目前通过DNA重组技术人工合成胰岛素，也可将猪胰岛素改造获得人胰岛素。2023/4/12104第104页，共127页，2023年，2月20日，星期一2023/4/12105第105页，共127页，2023年，2月20日，星期一1921年，加拿大学着Banting与Best从牛胰腺中分离出牛胰岛素。1923年获得Nobel奖。

1926年首次从动物胰中提取到胰岛素结晶，1955年阐明其全部氨基酸序列的一级结构，1965年9月17日，经过6年多的艰苦工作，第一次用人工方法合成了一种具有生物活力的蛋白质———结晶牛胰岛素。瑞典皇家科学院诺贝尔奖评审委员会化学组主席、教授蒂塞刘斯对人工合成胰岛素给予很高的评价：“你们可以从教科书中知道怎么造原子弹，但是你们绝不可能从教科书中学会人工合成胰岛素。”言下之意，人工合成胰岛素是一项独创性的科学研究成果。2023/4/12106第106页，共127页，2023年，2月20日，星期一[性质]

短效、中效、长效制剂加入碱性蛋白质（如精蛋白、珠蛋白），可提高其等电点，降低溶解度，使吸收缓慢，再加锌使之稳定，延长一次给药的作用时间。酸碱两性典型蛋白质性质，等电点为pH=5.1-5.3口服无效，注射给药，皮下注射吸收快。对热、酸、碱均不稳定2023/4/12107第107页，共127页，2023年，2月20日，星期一[分类]短效类:胰岛素、中性胰岛素中效类:低精蛋白胰岛素珠蛋白锌胰岛素长效:精蛋白锌胰岛素2023/4/12108第108页，共127页，2023年，2月20日，星期一口服降血糖药胰岛素增敏药双胍类噻唑烷二酮类胰岛素分泌促进剂（非）磺酰脲类α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖2023/4/12109第109页，共127页，2023年，2月20日，星期一甲苯磺丁脲(1代)（一）磺酰脲类2023/4/12110第110页，共127页，2023年，2月20日，星期一【性质】1、酸性（磺酰脲）2、鉴别（脲）在酸性液中受热易水解mp138°C臭味2023/4/12111第111页，共127页，2023年，2月20日，星期一第一代的结构与代谢特点具苯磺酰脲的基本结构苯环及脲基末端带有不同取代基–导致药物的作用强度及持续时间存在差别代谢方式是苯环上磺酰基对位的氧化2023/4/12112第112页，共127页，2023年，2月20日，星期一第二代的结构和代谢特点苯环上磺酰基的对位引入较大的结