消化系统药物治疗策略

消化系统药物治疗策略第1页，共45页，2023年，2月20日，星期日消化系统药物分类:(临床治疗目的)抗溃疡药止吐药助消化药肝胆疾病辅助治疗药消化系统解剖图第2页，共45页，2023年，2月20日，星期日3第一节抗溃疡药

(Anti-ulcerAgents)第3页，共45页，2023年，2月20日，星期日一、消化性溃疡一般将胃溃疡和十二指肠溃疡总称为消化性溃疡，有时简称为溃疡。临床症状:上腹疼痛、烧心、反胃、恶心、呕吐等。终至出血、梗阻或穿孔。4第4页，共45页，2023年，2月20日，星期日二、溃疡的发病原因1、胃酸分泌过多，胃粘膜抵抗力下降5ss第5页，共45页，2023年，2月20日，星期日2、幽门螺旋杆菌感染6TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine2005“fortheirdiscoveryofthebacteriumHelicobacterpylori

anditsroleingastritisandpepticulcer

disease"BarryJ.MarshallJ.RobinWarren第6页，共45页，2023年，2月20日，星期日现已证明，超过90%的十二指肠溃疡和超过80%的胃溃疡都是由幽门螺旋杆菌引起的此前，生活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。由于BarryMarshall和RobinWarren1982年的发现,使得原本慢性、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其它药物短期就可治愈的疾病。73、胃排空延缓、遗传等因素幽门螺旋杆菌感染与溃疡第7页，共45页，2023年，2月20日，星期日三、抗溃疡药物的分类1、抗酸药：碳酸氢钠/氢氧化铝等2、抑制胃酸分泌药3、抗微生物药物：阿莫西林等4、胃粘膜保护药8抗胆碱能药H2受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂第8页，共45页，2023年，2月20日，星期日组胺H2受体H1受体H3受体分布在支气管和胃肠道平滑肌以及其它广泛组织和器官中；产生平滑肌收缩痉挛，毛细血管扩张，管壁通透性增加、腺体分泌增多而红肿等效应；分布在胃、十二指肠壁细胞膜；被组胺分子兴奋时，激活腺苷环化酶，产生环磷酸腺苷，与钙离子激活胃壁细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶；组胺作为神经递质，参与血压、心率和体温的控制。分布在中枢神经系统；第9页，共45页，2023年，2月20日，星期日一）H2受体拮抗剂1、发展过程10第10页，共45页，2023年，2月20日，星期日早在20世纪40年代，发现组胺涉及变态反应、损伤和胃分泌的生理调节。

11抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应，如抗过敏。

(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用第11页，共45页，2023年，2月20日，星期日H1和H2受体人们猜想：存在组胺受体的两个亚型。H2受体可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关。1964年，以英国药物学家Black为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的药物。12第12页，共45页，2023年，2月20日，星期日1313组胺激活受体受体结合点额外功能基拮抗受体假想的H2受体拮抗剂第13页，共45页，2023年，2月20日，星期日Nα胍基组胺的发现四年研究200多个组胺衍生物发现Nα胍基组胺有弱的抗H2受体作用证实了设想14第14页，共45页，2023年，2月20日，星期日咪丁硫脲的发现侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲拮抗作用较Nα胍基组胺强100倍，且选择性好口服无效15第15页，共45页，2023年，2月20日，星期日咪唑衍生物的质点平衡组胺：[1，4]互变异构体（近80%）阳离子只占少部分（约3%）咪丁硫脲：阳离子(分子数为40%)[1，4]互变异构体最少16第16页，共45页，2023年，2月20日，星期日甲硫咪脲的发现假设：如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强；[1，4]互变异构体为组胺的优势质点明确研究方向：通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量17甲硫咪脲第17页，共45页，2023年，2月20日，星期日甲硫咪脲生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍活性和安全性都达到临床试验的要求在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止18第18页，共45页，2023年，2月20日，星期日西咪替丁问世用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求作为第一个H2受体拮抗剂药物，1976年在英国率先上市19第19页，共45页，2023年，2月20日，星期日西咪替丁的成功改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法，胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命。碳酸氢钠增加钠、碱负担，胃胀，嗳气碳酸钙便泌、高钙血症、乳碱中和症氧化镁腹泻氢氧化铝便泌、防碍磷的吸收

20第20页，共45页，2023年，2月20日，星期日21胃溃疡的手术治疗药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物第21页，共45页，2023年，2月20日，星期日22西咪替丁的发现历程1964

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1978第22页，共45页，2023年，2月20日，星期日231988年生理医学奖评价摘录However,theresearchworkcarriedoutbyBlack,ElionandHitchingshashadamorefundamentalsignificance.Whiledrugdevelopmenthadearliermainlybeenbuiltonchemicalmodificationofnaturalproducts.Theyintroducedamorerationalapproachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysiologicalprocesses.合理药物设计(RationalDrugDesign):在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构第23页，共45页，2023年，2月20日，星期日西咪替丁N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍N-Cyano-N′-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methyl]thio]-ethyl]guanidine241、结构特征第24页，共45页，2023年，2月20日，星期日2、理化性质：碱性、水解性、鉴别碱性pKa1(HB+)6.8在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解饱和水溶液呈弱碱性反应用高氯酸的非水滴定来测含量水解对湿、热稳定，过量的稀盐酸中缓慢水解25第25页，共45页，2023年，2月20日，星期日26鉴别反应一胍基的鉴别:(硫酸铜＋氨水)西咪替丁盐酸胍第26页，共45页，2023年，2月20日，星期日27鉴别反应二含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸第27页，共45页，2023年，2月20日，星期日283、体内代谢口服吸收良好生物利用度为静脉注射量的70%药物的大部分以原形随尿排出12小时排除40-50%第28页，共45页，2023年，2月20日，星期日294、临床作用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效中断用药后复发率高，需维持治疗可用于增强免疫功能第29页，共45页，2023年，2月20日，星期日305、副作用与雌激素受体有亲和作用长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用停药后可消失第30页，共45页，2023年，2月20日，星期日316、与其它药物的相互作用可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性延缓某些药物的消除如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等第31页，共45页，2023年，2月20日，星期日雷尼替丁Ranitidine第二个上市的H2受体拮抗剂N’-甲基-N-[2-[[[5-(二甲氨甲基)-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺双键存在顺反异构体,同时存在互变异构体，其优势异构体为氮酸形式32第32页，共45页，2023年，2月20日，星期日雷尼替丁的发现Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究,开发的me-tooH2受体拮抗剂药物选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性33西咪替丁雷尼替丁第33页，共45页，2023年，2月20日，星期日34Ranitidine的作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效副作用较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用与其它药物的相互作用也较小第34页，共45页，2023年，2月20日，星期日35H2受体拮抗剂的构效关系五元杂环脒脲基团第35页，共45页，2023年，2月20日，星期日其它H2受体拮抗剂拉呋替丁有H2受体拮抗、抗幽门螺杆菌和保护胃黏膜的作用。36第36页，共45页，2023年，2月20日，星期日二）质子泵抑制剂ProtonPumpInhibitor胃酸分泌原理示意图37第37页，共45页，2023年，2月20日，星期日38质子泵抑制剂的作用特点1、作用面广2、作用最强3、作用专一，选择性高，副作用较小第38页，共45页，2023年，2月20日，星期日奥美拉唑的发现早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中39第39页，共45页，2023年，2月20日，星期日奥美拉唑苯并咪唑环、吡啶环、联结的亚砜基(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基)苯并咪唑401、结构特征第40页，共45页，2023年，2月20日，星期日奥美拉唑的光学活性41硫上两个烃基不同时，硫有手性亚砜具光学活性第41页，共45页，2023年，2月20日，星期日422、奥美拉唑的理化性质弱酸弱碱性水溶液中不稳定对强酸不稳定应低温避光保存弱碱性弱酸性第42页，共45页，2023年，2月20日，星期日433、作用机制次