自身免疫性甲状疾病课件

自身免疫性甲状腺疾病研究进展上海华山医院内分泌科周丽诺教授

自身免疫性甲状腺疾病

(AITD,

AutoimmuneThyroidDisease）器官(甲状腺)特异性的自身免疫性疾病，影响5%总人群多基因遗传的基础精神创伤、感染等环境因素细胞和体液免疫异常多种细胞因子和黏附分子的参与自身免疫性甲状腺疾病的分类体内兴奋性抗体占优势的Graves‘病(GD，Graves’disease)破坏性抗体占优势的桥本氏甲状腺炎(HT，hashimoto’sdisease)

无痛性甲状腺炎等（Painless/SilentThyroiditis）萎缩性甲状腺炎(AT，atrophicthyroiditis又称特发性粘液性水肿)多发性多腺体自身免疫综合症的组分自身免疫性甲状腺疾病的遗传背景

GRAVES’病遗传易感性cytotoxicTlymphocyteantigen(CTLA-4)基因为调节T细胞的第二信使编码,尤其CT60多态性与AITD易感性有关√proteintyrosinephosphatase-22(PTPN22)如PTPN22基因的单核甘酸基因多态性与易感性(日本人);PTPN22基因启动子-1123G>C单核甘酸基因多态性与GRAVES’病的发生相关(中国人);Fcreceptor-like-3(FCRL3)

thyroid-stimulatinghormonereceptor(TSHR)gene√Thyroglobulin

研究指出后二者多态性对Graves‘发病影响较少桥本病遗传易感性与HLA-DR3HLA-DR5、DQ有联系，但特异组织相容性抗原不容易确定√CTLA4基因√6q27区域内的RNASET2和4p14区域内的GDCG4p14基因自身免疫性甲状腺疾病的发病机制Bystander（旁观者）Activation学说甲状腺内已激活的T细胞，当细胞因子分泌时，局部T细胞被激活分子模拟学说：序列和形态类似的不同抗原如病毒与人类的蛋白质类似-轮状病毒与胰腺、垂体、肾上腺；耶尔森病毒与TSHR异常的ClassIIHLA抗原表达：正常甲状腺不表达该抗原，局部的刺激如创伤感染引起细胞因子产生，使其在AITD中表达，然后提呈抗原，促使特异T细胞激活，诱发自身免疫性甲状腺疾病。隐蔽抗原当甲状腺上皮异常表达ClassIIHLA时，允许隐蔽抗原提呈给局部反应T细胞。

GuangNing,ZhuChen,Jia-LunChen,Sai-JuanChen,WeiHuang

&Huai-DongSongetal.Agenome-wideassociationstudyidentifiestwonewrisklociforGraves’disease.NatureGeNetics VOLUME43|NUMBER9凋亡在自身免疫性甲状腺疾病发病中的作用SuHeWangandJamesR.Baker,Jr.TheRoleofApoptosisinThyroidAutoimmunity.THYROIDVolume17,Number10,2007自身免疫性甲状腺疾病病理生理机制-凋亡假说HenryM.Kronenberg,ShlomoMelmed,KennethS.Polonsky,P.ReedLarsen.WilliamsTextbookofEndocrinology,11eAB,CB,C:nonhomogeneouslymphocyticinfiltration.Tcell:bothTh1andTh2types,B-cellgerminalcentersaremuchless,follicuardestructionisabsenceGravesdiseaseHenryM.Kronenberg,ShlomoMelmed,KennethS.Polonsky,P.ReedLarsen.WilliamsTextbookofEndocrinology,11e

Hashimoto’sdisease甲状腺明显萎缩，腺泡变小和数目减少空腔中含极少胶样物质。间质各处有大量浆细胞和淋巴细胞浸润及淋巴滤泡形成，其中偶可找到异物巨细胞尚有中等度的结缔组织增生HenryM.Kronenberg,ShlomoMelmed,KennethS.Polonsky,P.ReedLarsen.WilliamsTextbookofEndocrinology,11etheTSHR结构O.J.Branda,S.C.L.GouGeneticsofthyroidautoimmunityandtheroleoftheTSHR.MolecularandCellularEndocrinology322(2010)135–143细胞因子(CK，cytokine)在AITD中的作用AITD病人的甲状腺细胞和浸润的淋巴细胞均可表达CKIFN-

（interferon-）TNF（tumornecrosisfactor）-、IL（interleukin）-1TRAIL（tumornecrosisfactor-relatedapoptosis-inducingligand)

-肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体，是肿瘤坏死因子/神经生长因子TNF/NGF）超家族成员,TRAIL可能是通过它的死亡受体与FasL

相同的方式作用于甲状腺滤泡细胞甲状腺局部产生的CK又可增强免疫细胞的聚集和活性，也可直接损伤靶器官，促使甲状腺变成“自毁性”靶器官

细胞粘附分子在AITD中的作用（chemokines，8-12kd分CC，CXC，C，CX3C四类chemokines）chemokinesreferencesingraves‘/Hashimoto

chemokinesreferencesingraves‘/HashimotoCX3Cchemokines-未发现与AITD有关细胞免疫：T淋巴细胞亚群检测

CD3+和CD8+数量下降DD4+/CD8+比值增高

GD病人经抗甲状腺药物(ATD)治疗病情缓解后，T细胞亚群的异常可有不同程度的恢复AITD的体液免疫和诊断标志-甲状腺自身抗体TSH受体抗体---thyrotropinreceptorantibody，TRAbTsAb(thyroidstimulatingantibodies):甲状腺刺激性抗体，TSH-R的激动剂TSBAbs（thyroidstimulationblockingantibodies）阻断性抗体：可为放射性碘、手术、抗甲状腺药物治疗后主要抗体；15%见于自身免疫性甲状腺炎，特别是甲状腺无肿大者中性抗体：GD和GD眼病中阳性，预测甲亢复发和胎儿新生儿甲亢，患者可同时具有3种抗体，作用取决于相对浓度，正常人群中不能检出（目前方法）TRAb作用模式甲状腺刺激激素受体抗体（TRAb）是引起甲亢的元凶。它是针对自身甲状腺细胞表面的甲状腺刺激激素受体（TSHR）的抗体，与甲状腺刺激激素一样，会“催促”甲状腺分泌更多激素。但与甲状腺刺激激素不同的是，TRAb不听号令，毫无节制地刺激甲状腺，导致了甲亢。在正常情况下，TRAb本不该大量出现在人体中，然而在甲亢病人体内却似捅了马蜂窝，TRAb蜂拥而出，蜇在了甲状腺细胞上。甲状腺过氧化物酶抗体(thyroidperoxidase，TPOAb)TPO是甲状腺激素合成的关键酶,也是引起自身免疫性甲状腺疾病的一个重要自身抗原，对甲状腺细胞具有损伤作用。甲状腺过氧化物酶抗体临床意义诊断自身免疫性甲状腺疾病阳性预测使用胺碘酮后甲状腺功能异常锂、干扰素、白介素2治疗后甲低孕早期甲低和产后甲状腺疾病流产和体外受精失败的危险因素筛查确定易感人群发生甲低危险性AITD患者家属易感成员判断

甲状腺球蛋白抗体(TGAb）诊断自身免疫性甲状腺疾病分化型甲状腺癌血清TG的辅助检查在非自身免疫性甲状腺疾病中常见于单或多结节、散发性甲状腺肿和肿瘤低水平见于亚急性甲状腺炎常见于1型糖尿病等其他自身免疫性疾病甲状腺激素抗体（THAb）T3抗体、T4抗体T3抗体的检出率显著高于T4抗体在甲状腺自身免疫损伤的过程中，甲状腺激素（TH）和甲状腺球蛋白(TG)同时释放入血，机体在产生TGAb的同时也产生THAbHenryM.Kronenberg,ShlomoMelmed,KennethS.Polonsky,P.ReedLarsen.WilliamsTextbookofEndocrinology,11e3）甲状腺激素抗体（THAb）T3抗体T4抗体T3抗体的检出率显著高于T4抗体。甲状腺激素在甲状腺球蛋白的表面合成，因此，在甲状腺自身免疫损伤的过程中，甲状腺激素（TH）和甲状腺球蛋白(TG)同时释放入血，机体在产生TGAb的同时也产生THAb。甲状腺激素抗体的存在的临床意义可干扰T3、T4或FT3、FT4放免测定结果。因此，如测定值与临床不符时，应了解是否存在THAb，从而采用特殊方法进行测定。甲低替代治疗中，外源性甲状腺激素可能会与THAb结合产生抗原—抗体复合物，而不会发生生理效应，致使替代治疗无效。HT患者，如体内存在TH自身抗体，可促发甲减症状甲状腺自身抗体在AITD中的功能不直接引起甲状腺疾病，因其在母婴和不同个体之间不传递疾病，但参与疾病发展。参与抗原提呈，激活甲状腺特异的T细胞补体固定细胞毒作用淋巴细胞浸润，甲状腺损伤自身免疫性甲状腺疾病的危险因素遗传背景(见前)年龄甲状腺机能减退随年龄增长发病率上升，与其它自身免疫性疾病一样，年龄可使自身免疫耐受消失。感染

耶尔森菌(Yersiniaeterocolitica,Y.E，但证据不足,多种病毒感染促使自身免疫性甲状腺炎发生，感染因子可直接作用于甲状腺和T淋巴细胞，通过细胞因子，诱导HLA-DR在甲状腺细胞表面表达，从而向T淋巴细胞提供自身抗原，促发自身免疫反应。应激精神应激如出现在车祸或失恋后，GD发生于纳粹的集中营的难民通过非特异的机制导致免疫抑制，可能通过肾上腺皮质激素和促肾上腺皮质激素介导GD患者多半在一年前有较大的应激史性别女性激素？男性多半出现在老年，常伴突眼X染色体？X染色体失活-XCI，在不同组织不同程度失活X染色体的位点与Graves发病的关系未在大样本中证实细胞因子干扰素α、白介素2促使自身免疫性甲状腺炎发生，破坏性的甲状腺毒症可突然发生，TPOAb阳性者更易发生。放射

没有证据表明放射本身是GD的危险因子，但可以加重突眼,放射暴露可诱导甲状腺自身抗体产生，Hodgkin‘S病存活者有17倍的甲状腺机能减退发生率,日本的原子弹爆炸,苏联切尔诺贝利核电站事故,使甲状腺结节发生率升高.妊娠GRAVESDISEASE30%的年轻妇女在发病前12月有妊娠史，产后GD常见妊娠少合并严重GD，因甲状腺激素对胎儿有毒性作用，轻度GD可妊娠，机体处于免疫抑制状态桥本病

8-10%的妇女有不同转归的产后甲状腺炎，部分发展为永久的甲状腺功能减退碘和含碘药物促使易感人群发生GD，尤其是碘缺乏者碘可损伤甲状腺细胞，释放自身抗原促使自身免疫性甲状腺炎在易感人群中的发生，可能与甲状腺球蛋白的碘化增加了免疫原性有关。碘诱导的甲状腺功能异常

Figure1.CumulativeIncidenceofSupranormalThyrotropinLevelsamongSubjectswithEuthyroidismandHighLevelsofThyroidPeroxidaseAntibodyorThyroglobulinAntibody.IodineintakewasmildlydeficientinPanshan,morethanadequateinZhangwu,andexcessiveinHuanghua.Thecumulativeincidenceincreasedwithincreasingiodineintake.WeiPingTengetal.NEnglJMed2006;354:2783-93CumulativeIncidenceofAbnormalLevelsofSerumThyrotropinatFiveYearsamong2727SubjectsWhoHadNormalLevelsofSerumThyrotropinatBaseline.Figure2.Therelationbetweenthebaselinethyrotropinlevelsin1999andthecumulativeincidencein2004ofsupranormalserumthyrotropinlevels(above4.8mIUperliter)(PanelA)orsubnormalserumthyrotropinlevels(below0.3mIUperliter)(PanelB)isshown.Aserumthyrotropinlevelabove1.9mIUperliter(solidsymbolinPanelA)wasassociatedwithanincreasedincidenceofasupranormalthyrotropinlevel;adropinserumthyrotropinlevelbelow1.0mIUperliter(solidsymbolinPanelB)wasassociatedwithanincreasedincidenceofasubnormalthyrotropinlevelNEnglJMed2006;354:2783-93Graves病是一种器官特异性自身免疫性疾病临床表现有：

1.毒性弥漫性甲状腺肿(toxicdiffusegoiter）

2.Graves眼病(Gravesophthalmopathy)3.局限性黏液性水肿（localisedmyxedema）和指端粗厚(aropachy)4.甲状腺激素分泌过多的表现(甲状腺毒症状)

高代谢症状群神经精神系统兴奋表现血管系统：心动过速，房性心律失常，房颤,脉压增大，心脏病。消化系统：胃肠蠕动增快；肝脏功能轻度异常。肌肉骨骼系统:周期性麻痹,急慢性甲亢肌病，骨质疏松。其他(生殖、血液）Graves病毒性甲状腺肿（Graves’disease）CDFI[ColorDopplerFlowImaging]：甲状腺内部呈火海症

CDE:colordopplerenergy：内部血流信号明显增多

弥漫性甲状腺肿甲状腺左叶,右叶和峡部位弥漫性肿大单纯性突眼甲亢患者双侧眼球对称性突出,上睑挛缩浸润性突眼眼球突出,球结膜充血水肿,眼睑肿胀Graves眼病眼外肌增粗

双侧内直肌梭形肿胀突眼（25%～50%）：包括两种情况。（一）非浸润性（单纯性、良性突眼）（1）上睑挛缩（2）上睑迟滞（vonGraefer征）（3）瞬目减少（Stellwag征）（4）双眼向上看时，前额皮肤不能皱起（Joffroy征）（5）辐辏不良（Mobius征）（6）一般突眼度≤18mm

浸润性(恶性突眼):*是Graves病的自身免疫反应在眼眶的表现*多见于单侧*和甲亢的发生不同步,也可见于其他自身免疫性甲状腺疾病*眼局部症状和体征明显*需要免疫抑制治疗

美国甲状腺协会Graves眼病的分级

(ATA,1969年,

NOSPECS)分级眼部症状和体征

0(N)无症状和体征(Nosignsorsymptoms)1(O)仅有体征,无症状(Onlysigns,nosymptoms)2(S)软组织受累(Softtissueinvolvement)(既有体征又有症状,signsandsymptoms）3(P)突眼(Proptosis,＞18mm)4(E)眼外肌受累Extaocularmuscleinvolvement5(C）角膜受累(Cornealinvolvement)6(S)视力丧失Sightloss(opticnerveinvolvement）Graves眼病(GO)的发病机制Th1介导的细胞免疫反应.眼眶后脂肪细胞表达TSHR,即为共同抗原。（1）血循环中识别甲状腺滤泡上皮细胞和球后成纤维细胞共同抗原（TSHR）的T淋巴细胞,浸润眼眶。（2）被激活的T细胞释放细胞因子,造成球后软组织炎症,并刺激成纤维细胞增殖,分泌大量糖胺聚糖,引起球后眼外肌水肿,部分成纤维细胞转变为脂肪细胞，球后脂肪浸润胫前黏液性水肿(例1)胫前黏液性水肿(例2)胫前黏液性水肿(例3)见于Graves’病病因不明好发于胫前区亦可见于足背、趾、踝少数见于肩背部局部皮肤增厚，突出表面，高低不平无压痛，淡红色或淡紫色毛孔粗，内陷明显压之无凹陷切迹杵状指Graves’病有指端皮下组织增厚，还可有手指骨骨膜增生下丘脑-垂体-甲状腺轴调节图TRH:thyrotropinreleasinghormone

促甲状腺素释放激素TSH:thyroidstimulatinghormone,

促甲状腺素＋:刺激－:抑制下丘脑垂体甲状腺甲状腺激素T4,T3和rT3的分子结构

TRH兴奋实验：鉴别甲亢

TSH(mU/L)时间306090120min正常甲亢

静脉推注人工合成的TRH500µg前、后15、30、60、90和120分钟分别测定TSH，，血中TSH在30min可达高峰，常比基础值升高2倍（较注射前约增加29.5±12.2mU/L）。注射TRH2～4小时后，血清TSH水平恢复至基础水平。

131I摄取率24小时3小时吸碘率(%)正常甲亢甲亢患者各时相值均大于正常上限甲状腺吸131I率：正常值为3小时5%～25%，24小时为15％～45％，高峰在24小时出现。甲亢患者各时相值均大于正常上限，摄131Ｉ速度加快，部分患者高峰可前移至3小时。此方法诊断甲亢的符合率可达90％，但没有观察疗效的意义。T3抑制试验

口服甲状腺素片60mg,tid×14d或T320µg,tid×6d前后分别测定一次甲状腺吸碘率，计算抑制率。抑制率（％）=（第一次24h摄131I率-第二次24h摄131I率）/第一次24h摄131I率×100%桥本甲状腺炎发病率3.5/1000(女性)、0.8/1000(男性)为碘富足地区的甲状腺肿大性甲状腺机能减退的常见病因临床表现甲减一般表现:起病隐匿，有怕冷，少汗，嗜睡，迟钝，皮肤干燥，粗厚，毛发脱落，声音嘶哑，重者出现粘液性水肿，面色苍黄。精神神经表现：记忆力减退，迟钝，精神失常，木僵，昏迷。心血管表现：心动过缓，心界扩大，心音减弱，心包积液，胆固醇增高，可发生冠心病。消化系统：厌食，腹胀便秘，腹水，缺铁性或恶性贫血。内分泌系统：性欲减退，女性月经过多，可有溢乳，男性阳痿。T、E2、P、LH均低下，1/3病人伴高泌乳素血症，GH的低血糖刺激试验反应迟钝，皮质醇、醛固酮合成分泌缓慢。Schmidt综合征。肌肉与关节：肌力正常或减退，收缩松弛缓慢。粘液水肿性昏迷：诱因为寒冷、感染、麻醉、镇静药物。表现为嗜睡、低体温、心动过缓、血压下降，昏迷、休克，需及时抢救。甲状腺体征、抗甲状腺抗体高和甲状腺细针穿刺支持桥本甲状腺炎的诊断脑脊液检查中有TgAb和TMAb震颤、共济失调，精神症状MRI有改变排除脑卒中和散发性病毒性脑炎等皮质激素治疗有效桥本脑病实验室检查一一般检查贫血、血糖正常或降低，血胆固醇升高二甲状腺功能1血TSH升高为最早表现，如T3、T4正常为亚临床型甲减2总T4降低早于总T33血清rT3降低4甲状腺摄I131－曲线低平诊断

依靠临床表现，甲状腺激素升高，TRH兴奋试验。甲状腺B超，甲状腺扫描，头颅MRI，CT。鉴别诊断

除外垂体瘤，如泌乳素瘤，贫血，特发性水肿，肾病综合症，冠心病

甲状腺功能正常性病变综合征

甲状腺功能正常性病变综合征

机体在严重疾病、创伤或应激时，甲状腺激素在末梢的转运和代谢、TSH分泌的调节以及有时甲状腺功能会发生改变。这些改变单独或共同作用，可导致甲状腺激素血浓度的改变，但并非甲状腺本身病变所致，故称之谓甲状腺功能正常性病变综合征(euthyroid

sicksyndrom；ESS)。

ESS时，甲状腺激素的结合发生异常改变。有多种因素与T4和少量T3的结合降低有关。血中TBG的含量低于正常，抑制物可能是一种或多种的脂肪酸，也可减少T4转化为T3。

SES的不同变异型根据总的或游离的甲状腺激素血浓度化分[正常T4、低T3变异型]1.末梢5’—单脱碘酶作用受抑制，T3产量减少。2.由于蛋白结合强度的减少对T4的影响甚于T3，FT3血浓度和游离T4指数常增加。3.血浆rT3的清除减少，rT3血浓度增高。4.TSH血浓度及其对TRH的反应一般是正常的。[低T4、低T3变异型]

1.总T4，FT4和TSH血浓度的降低,T4血浓度可降低至甲状腺功能减退水平。

2.TSH分泌减少，以灵敏的TSH测定法可发现TSH血浓度低于正常，对TRH的反应迟钝。

3.虽然T4减少，rT3产量降低，但因疾病严重时其降解减弱，rT3血浓度结果是高的，可以用于鉴别诊断。[高T4变异型]

1.少见的类型，约占1％。

2.疾病的急性期时，TT4和FT4血浓度增高，以后回复正常。

3.在老年女性较常见，大多有服用含碘药物病史，常误诊为“T4毒症，即在真性甲状腺功能亢进症基础上发生某疾病，以致T4血浓度增高，而T3则正常。

下丘脑

垂体前叶甲状腺促甲状腺激素释放激素促甲状腺激素T4:T3=20:1进入外周血（TRH）（TSH）（占20%）抑制外环脱碘

T3（占80%）外周血中的T4rT3（无生物活性）

内环脱碘萎缩性甲状腺炎

桥本甲状腺炎的另一种为甲状腺萎缩型，即萎缩性甲状腺炎,桥本甲状腺炎latestage.无痛性甲状腺炎是1971年，Hamburger首先报告与描述的特征为甲状腺一过性、无痛性肿大伴暂时性甲状腺功能异常，局灶和轻度淋巴细胞浸润，短暂可逆的甲状腺滤泡破坏病程约0.5-1年自发好转,经过甲亢、甲减和甲功正常三个阶段，类似亚急性甲状腺炎131I摄取<3%、T3/T4比值〈20,约50%TPOAb和TGAb阳性甲状腺彩超甲状腺上动脉血流速度不快和血流不丰富与GRAVES病鉴别分为产后型无痛性甲状腺炎及散发型无痛性甲状腺炎无痛性甲状腺炎（PAINLESS/SILENTTHYROIDITIS）甲状腺功能亢进一.甲状腺性甲亢

甲状腺吸碘131率升高:

1.弥漫性毒性甲状腺肿（toxicdiffusegoiter,Gravesdisease，Basedowdisease）

2.桥本甲状腺毒症(Hashitoxicosis)3.甲状腺自主高功能腺瘤（Plummer,disease,toxicadenoma）

4.多结节性毒性甲状腺肿(toxicmultinodulargoiter)5.新生儿甲亢(neonatalhyperthyroidism)6.碘甲亢Ⅱ型（IIH,Jod-Basedow碘甲亢Ⅰ型,甲状腺吸碘131率降低

7.滤泡型甲状腺癌(Follicularthyroidcancer)二垂体性甲亢(腺瘤或TSH细胞增生,甲状腺吸碘131率升高）三HCG相关甲亢(甲状腺吸碘131率升高)四甲状腺炎症(吸碘率降低）一).亚急性肉芽肿性甲状腺炎二).亚急性淋巴细胞性甲状腺炎三).慢性淋巴细胞性甲状腺炎症四).产后甲状腺炎五）人为性甲亢（factitioushyperthyroidism,吸碘率降低）六）卵巢甲状腺肿(strumaovarii,卵巢畸胎瘤含异位甲状腺组织,吸碘率降低）在各种原因引起的甲亢中以弥漫性甲状腺肿伴甲亢（Gravesdisease，Basedowdisease）最常见。占甲亢的80%～95%。Thanks!组织相容性抗原按其免疫性能可分为三类：第一类是移植抗原(transplanta—tionantigen)，负责排斥外来的组织，存在于杀伤性T淋巴细胞(killerTleukocyte)中，为细胞介导的免疫反应所必需，小鼠的I类基因编码H2-K和H2-D／L蛋白质，人的I类基因编码移植抗原HLA-A，B，C；第二类是参与免疫反应过程中细胞之间的信息传递，人的Ⅱ类区称为HLA-D，又可分为4个亚区，排列顺序为DR，DQ，DZ／DO，DP；补体蛋白质提供了第三类MHC，基因座位于S区，其编码的蛋白质是血清的组成成分，负责同抗原—抗体复合物作用以引起细胞的裂解。

人的MHC基因座又称HLA，位于第6号染色体短臂，长约4000kb。HLA—I区有A、B、C三个基因座，每个基因座又各自有几十到200多个等位基因。在I类区里还发现有正、F、G、H、J等基因座，称为I类样基因(classI—likegenes)。HLA—Ⅱ类区内有DQ、DR、DP基因座，每个基因座也分别有几个到100多个等位基因。HLA-Ⅲ类区里有补体C2、C4、