国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南水和蒸汽系统

国际制药工程协会(ISPE)工程根本指南水和蒸汽系统国际制药工程协会(ISPE)制药工程根本指南目 录ISPE简介 错误!未定义书签。国际制药工程协会(ISPE)制药工程根本指南——水和蒸汽系统(一) 义书签。国际制药工程协会(ISPE)制药工程根本指南——水和蒸汽系统(二) 7国际制药工程协会(ISPE)制药工程根本指南——水和蒸汽系统(三)之水方案和系统打算 16国际制药工程协会(ISPE)制药工程根本指南——水和之蒸汽系统(四)之预处理方案 23国际制药工程协会(ISPE)制药工程根本指南——水和蒸汽系统(五)之最终处理方案：非制药 33国际制药工程协会(ISPE)制药工程根本指南—水和蒸汽系统(六)之最终处理方案：注射用水 47国际制药工程协会(ISPE)制药工程根本指南——水和之蒸汽系统(七)之制药用蒸汽 57国际制药工程协会(ISPE)制药工程根本指南——水和蒸汽系统(八)之贮存和安排系统 国际制药工程协会(ISPE)制药工程根本指南——水和蒸汽系统(九)之仪表和掌握器 100国际制药工程协会(ISPE)制药工程根本指南——水和蒸汽系统(十)之调试和确认 10823100临界工艺参数工程质量治理标准〔GEP〕d〕定义所需水的质量和配置供水系统的方法：从治理以及技术和财务观点看，的制药用水和蒸汽系统最关键一步或许是所需水或蒸汽的技术标准制定的水或蒸汽的技术标准很可能对水、汽系统的寿命周期本钱有较大影响，因此，在设计过程中，在设计初期谋求质保部门和技术专家的忠告对设计师至关重要。一旦确定水和/蒸汽系统的预制构件和每个预制件的有关优/量；化学处理；用水消耗；能耗；外界效劳修理费要求；化学/微生物/内毒素排解功能等有关方面，根本预制构件都要考核合格。/修理步骤根底上，应当如何确定系统设计。本指南的目的是通过改善系统的性能和牢靠性，来改善整个工业中制药用水和蒸汽质量的稳定性。指南还供给应用户其他根本的系统预制构件，以能牢靠和稳定地生产所需的优质水或蒸汽。临界工艺参数：临界参数定义为直接影响产品质量的参数。例如：由于微生物质量无法实现直接监测，所以依据掌握微生物生长确定的参数通常认为是具有临界性的。参数可包括温度；UV强度；臭气浓度；正压下的循环系统等等。关于化学纯度，其质量属性〔生产的水性能〕可在每一工序中或其后和直接确认正确进展操作进监测。关于生产制药用水的系统，在正式的专题文章中表达的性能明显构成临界参数。周密的仪器仪表系指测取临界质量属性的仪表。本概念在其次章中阐述，并作为后一章适用处阐述的根底使用。工程质量治理标准〔GEP〕GEP成认设计中的全部系统，不管是否是供水系统、供蒸汽系统、升降机、过程反响器、/证明，进展检验和现场试验。GEP利用本标准建议生产厂应使全部责任人〔工程师、操作工、质保部门和其他有关部门〕，/确认阶段，以便保证对系统一次性完成文件。设计方案本指南强调供水系统能以很多不同的方法进展设计，但仍旧符合系统的全部要求。指南对设计鼓舞承受打算法，以及来自本机构各部门的资料，包括质量保证部门。1•5指南构造请参见以下图表1－1。业已按规律打算过程编制章节，以有助于确定所需要的制药用水类型和供给水所需的系统设计。图1－1制药用水和蒸汽根本指南构造国际制药工程协会(ISPE)制药工程根本指南——水和蒸汽系统(二)2、主要设计原理2•1 引言制药用水在药品生产中是最广泛使用的成分，并且是设备/用水的生产系统在各生产设施中是关键局部。生产制药用水的性质是尽量削减或消退污染的潜在源头。本指南考虑到这一点，并且考虑到工程师能设计出或保证掌握风险的工具。制药用水和蒸汽的质量，不仅从规章制度观点看是关键，而且从财务观点看也是关键。制药用水和蒸汽的技术标准对系统的寿命周期费用影响最大。为此，必需说明：全部制药用水〔非制药和USP专题篇目中规定的制药用水〕都能按技术标准生产。制订无菌产品生产中使用制药用水和蒸汽系统里所需的微生物掌握等级，需要了解产品的用途和生产工艺。生产厂依据充分了解工艺和系统设备的力量，需规定适宜的制药用水纯度。生产厂必需确定每道处理工序的具体纯化力量、设备运行的限制和关键参数，这在化学上、物理上或生物学上都影响水/蒸汽的规定质量。技术专家的QA忠告应当竭力猎取，以便对这个重要领域供给进一步细节。USP阐述两种制药用水质量〔USP纯化水和USP注射用水〕。本指南支持上述两种制药用水的质量，外加非制药用水，包括“饮用水”。依据最终处理工序命名制药生产中使用的非制药用水〔不包括“饮用水”〕，这是通常的做法。〔即：反渗透/RO水、去离子水/DI水等等〕。在USP中，对专题篇目中规定的USP制药用水制订技术规程供给了指南。另外，高纯化水系统〔FDA〕FDA2•2 美国药典〔USP〕在美国，USP是生产供消费的医疗产品的指南。USP对假设干种水，包括制药〔USP〕剂型制备中使用的两种散装水，“注射用水”和“纯化水”，规定了水的质量、纯度、包装和标签标准。本指南涉及两种制药用〔USP〕水生产，而未提及USP中特地规定的其他“包装水”。USP24〔和补遗〕是本指南编制时的现行版本。2•2•1 USP纯化水“纯化水”正式特地规定的要求：“纯化水”：并称为“饮用水”不含添加剂承受适宜的处理方法制取满足水导电率的要求满足总有机碳〔TOC〕要求2•2•2 USP注射用水〔WFI〕“注射用水”的正式特地规定的要求：“注射用水”：符合“纯化水”的全部要求承受适宜的工艺制取，并承受蒸馏法或反渗透法纯化符合细菌内毒素试验要求，并且含量不超过0.25USP内毒素单位/毫升承受适宜方法制取，以便将微生物生长减至最低限度。2•2•3 非特地规定的但合格的要求USP“一般资料”供给说明规定用意的背景资料。本指南附录中包括以下资料：纯化水系统要求常常消毒和检测微生物，以保证使用点上的水符合相应的微生物质量要求注射用水“最终承受蒸馏法或反渗透法处理”，这意味着蒸馏釜或RO设备是设施的最终工序。“必需设计生产、存储和安排注射用水使用的系统，以防止微生物污染和微生物内毒素形成，并且必需验证注射用水。”建议“纯化水”作用限量为100CFU/100ml〔10，000CFU/100ml〕10CFU/ml〔10CFU/100ml〕USP1ml，而WFI100ml〔FDA100ml，WFI250ml〕注：“必需强调：上述作用量指南并不是为了全部包括对使用成分水的各种状况。因此，生产厂有责任补充一般作用量指南，以便适合每种特别的生产状况”[USP24第2163页]。在设计制药或医药器械供水系统时，设计师向生产厂的技术专家询问，以便确定必需到达何种纯化等级是至关重要的。2•2•4 USP三级电导率试验级 测量方法 验收标准一级 用进水管路中的或定时取集的样品然后测取导用USP最修订本中的一级表确定电率和工作水温。 极限导电率。二级 在强力搅拌并且在到达25℃±1℃正常温度后，5分钟净值变化不超过0.1µs/cm就导电率而言至少再试验100ml一级定时取集时，则可测取导电率。假设低于的样品。 2.1µs/cm，说明符合要求。三级 假设二级试验未满足要求则5分钟内在保持温度用USP最修订本的三级表确定极的状况下要重试验样品。先添加0.3ml/100ml限导电率。假设测取的导电率超过极饱和氯酸钾溶液，然后测定PH准确到0.1PH单限值或者PH值超过5至7的范围，位。 说明水不符合要求。进水管路中仪表位置：必需反映使用水的质量。配水迴路的最正确位置一般在管路中最终进水管路中仪表位置：必需反映使用水的质量。配水迴路的最正确位置一般在管路中最终“使用点”阀后，并在贮水箱迴水接头前。仪器型号：上述程序是依据“沉醉”或“流经”导电率传感器的用途。掌握USP制药用水使用的导电率读数必需是非热补偿测量值。温度测量±0.25℃精度区分率≤±0.1µs/cm导电率传感器常数±2%精度读数精度≤±0.1µs/cm2•2•5 总有机碳〔TOC〕TOCTOC在高纯化水中是间接测取碳的的有机分子的。USP承受进水管路中能作TOC试验来代替USP22“USP依据争论成果和制药用水系统的工业广泛调查曾测取的0.5ppm500ppb。TOC用仪器测取从水系统手工拆下的滑流和定时采集的样品的进水管路中的TOC。而用自动出水管路中样品输入系统处理大量定时采集的样品。USP尚不阻挡验收技术的使用，但对以下仪器的试验方法作了限制，由于这些仪器能完全氧化二氧化碳〔CO2〕中的有机分子、能测量在无机碳〔IC〕与有机分子氧化中生成的CO2含量间识别CO2的碳含量、保持仪器检测极限值等0.05mg/L在很多验收方法都可测取高纯化水中的TOC。全部验收方法都有一样的根本操作法、彻底氧CO2CO2。〔CO2〕中的有机分子，并测取CO2中的碳含量来测取水样品的有机碳。TOC不同组合中，通44CO2〔TC〕CO2必需从TC中减去的碳酸氢盐，以便在样品中产生总有机碳。而有些TOC承受先酸化样品，然后去除气体或真空排解CO2后再去除无机碳〔IC〕。制药水中的IC含量一般格外低，ICTOC进水管路进水管路中能工作的试验室USP验收测量TOC业已证明成熟技术时，一般应用试验室质量掌握使用操作步骤。当上述技TOCTOC保持校准良好，以保证测取牢靠的、连贯的读数。定期检查“适用性”标准化可在进水或出水管路中使用假设装在进水管路中，必需反映使用的水质量超出偏差超出读数可视为上述类型有机污染的直接结果。由于外部电干扰等，亦可发生测试信号。所有测试信号都必需识别，并正式加以说明。必需供给处理超范围测试信号的操作步骤。而操作步骤应阐述连续验收读数后发生的短时测试峰信号，之后为类似验收读数，尤其在进水管路中使用时。操作步骤应列出潜在干扰源，假设测试信号在假设干验收读数前和后发生，则允许验收这种测试信号，无需再作调查。使用进水管路中批抽样系统时，假设将样品分析时间延长至30或60分，而不用较短的分析时间，则可将未说明的测试信号减至最低限度。本技术能在较长时间内测量更多的样品，然后在延长时间内依据统计分析给出记录结果。表2－1 进水管路与出水管路TOC监测比较进水管路特性 监控器应包括内装警报器，并将“超技术范围”偏差编程序。本监控器应承受常规极限响应法，并作适用性试验。

出水管路试验室仪器应能测取坚硬的氧化物含量，并应包括自动出水管路样品输入需承受大量供给的清洁聚合物基样品容器。试验室仪器将需要试剂和掌握气体。安装费 依据上述特性，并安装单机组，费依据上述特性，费用居高。用居中。假设安装多机组，则费用居高。运行费 费用低至高，这取决于仪器适用性费用高和极限响应试验的力量以及安装的仪器数量。建议试验频次 4～48次/日 1次/班建议频次依据仪器趋向特别要求或“超技术标准”偏差有关要求以及随后的调查。请参见“特别要求”章节。适用性和极限响应依据文件记载 1次/班试验频次2•2•6 USP23微生物污垢和内毒素传统方法是在水系统使用点取样试验。USP242•2•7USP23PH需用符合USP24PH极限值的试验水，该水为第3级出水管路导电率试验的局部〔PH值必需确认在5～7范围内〕。试验可使用校准的出水管路中的仪表。必需使用PH值溶液，其值的范围为5～7的溶液进展校准。校准频次应保证保持精度等级。关于方法和频次的特别建议，恳求助生产厂。2•2•8 验证的备用仪表当作出有关验证的类型、地点和范围的打算时，不应排解监测仪的故障。由于必需从验收极验证应包括出水管路方式运行，这可当作进水管路仪器的补充或替换方法。出水管路试验室试验亦应包括保持校准良好的备用仪器，以防万一主机组发生故障。2•3 制药用水质量技术要求2•3•1 规定水的质量USP中概述的两种制药用水的技术要求的水质量。两种水是指USP纯化水和WFI，这是最低标准。如需用更高的技术要求，这取决于产品的预定用途和生产生品使用的工艺。依据成品所需的质量，制订水质量技术要求的规律性，这是每家药品生产厂的责任。制药用水的用途可分类为：剂型生产过程中的配料活性制药配料〔API〕过程中配料〔API术语可与BPC即化学原料药通用。〕设备清洁或冲洗剂型配料使用的水必需是USP特地规定的，并且必需按技术要求生产。对可能影响药品最终特性的各种临界工艺参数，需有掌握论据。关于注射用药生产、某些眼药和某些吸入剂，预USPWFIUSP纯化水和WFI制药用水的特地规定生产、加工或制药工作配制中使用的水的根本要求。关于制药用水无要求的某些应用方面，生产厂可制订相当于USP－WFI或纯化水的质量技术要求，具体制订取决于特别用途。API’s生产中作配料〔无菌散装除外〕或者清洗或冲洗循环作清洗溶剂使用的水技术要求，必需由生产厂确定。在有些状况下，可使用“饮用水”，或者可制订某些化学药品或微生物或内毒素养量标准，或者可使用一种制药用水。本技术要求应依据成品药污垢的潜力。如取得质保部门批准，必需作出水用途的打算。/制散装活性制药配料，都可使用非制药用水〔包括“饮用水”〕。不过，制药用水必需与制备〔作配料〕制药剂型一并使用。关于制药和非制药用水，生产厂必需依据FDA“高纯化水系药品的性质和对使用者的潜在危害评价细菌的意义。因此，期望生产厂制订使用制药用水类型有关的细菌数目的细菌戒备和作用等级。该等级必需符合所争论的系统工艺要求和历史记录500CFU/ml100CFU/ml和WFI为10CFU/100ml，并且可以依据水的用途规定得更严格。后面还要争论微生物系统设计设想〔8〕。用户应考虑制药用水中的细菌会否危害药品贮存或药品的稳定性，或者制药用水可否与病原菌或内毒素一起毒害药品。所以，必需定义符合生产药品要求的专用微生物目标和标准。供水系统必需符合上述目标，并必需制订和履行监测打算，其目的是用文件证明上述标准是始终符合的。供水系统设计涉及的工程师必需了解使用点供水中的化学药品和微生物的品质属性。制药用水和蒸汽的最终质量，由生产工艺和成品、供水的质量、预处理和最终处理分系统、贮水/配水系统设计的操作/修理步骤确定。应当努力谋求专家的QA忠告，以便对这一重要领域赐予更具体的意见。2•4 临界工艺参数临界参数定义为在处理阶段时或处理阶段后直接影响水质量的参数。例如：热消毒循环的水温对水质有直接影响。关于化学制剂的纯度，可以在每个关键工序或其后监测品质属性，并可直接确认该工序的本身特性。由于微生物品质无法实时直接监测，所以掌握微生物生长所用的参数通常〔取决于系统〕认为是至关重要的，诸如温度、UV强度、臭氧浓度、循环速率、消毒步骤、正压力等等。关于生产制药水的系统，正式专题篇目〔包括生物含量和内毒素〕中规定的特性构成临界属性。周密仪表系指测取临界属性或参数的仪表。2•5 GMP/记录达到了这些技术标准要求。诸如安装质量、抽样和试验步骤、操作和修理步骤、保存记录等等问题，其重要性常常比纯化/安排水所选择的特别工艺还要大。供水质量差等等。实行减轻上述问题的措施包括：连续不断湍流上升或降低温度外表光滑、清洁，尽量削减培育基累积常常排水、冲洗或消毒〔CIP、SIP〕漂浮配水环〔保持配水环正压〕正确设计、安装和保养系统当化学药品品质掌握重要时，制药用水系统的主要挑战是保持微生物质量。制药工业和治理机构都生疏到防止微生物生长保持连续不断再循环系统高温〔65℃～80℃〕的有效性。蒸馏法取得成功的历史悠久，并且有完好的文件记录，但是，并不是生产内毒素极限值之内的用水所考虑的唯一技术。反渗透法是USP承受的用于WFI的另一种唯一技术。目前，已成功使用超滤法生产严格的内毒素极限值之内的满足WFI属性的用水，但是，无法按规程生产制药WFI。由于影响系统中任一单元运行的设计和操作因素会影响整个系统，所以，必需整体考虑制药用蒸汽和水的每个处理系统。为此，判定进入系统的水质参数和生产的制药用水或蒸汽的质量参数是格外有用的。随着每一工序渐进，应增进水的质量。增进一种质量属性〔例如导电性、尘粒含量或颜色〕的措施，并非肯定会增进另一种质量属性〔例如微生物数目〕。2•6 设计范围与工作范围本指南成认在“设计范围”与“工作范围”之间有区分，并且成认该区分对验证和设施系统的运行的影响。这些标准定义为2－1设计范围：系指设计师当作确定设计水系统特性要求的根底而使用的规定范围或掌握变数的精度。允许工作范围：系指能生产合格的药品用水中阅历证的临界参数的范围。正常工作范围：系指在正常操作时，由生产厂可按参数〔即：导电性〕的期望验收值选用的范围。该范围必需在允许的工作范围内。假设水或蒸汽系统符合全部所述的设计条件，那么，从GMP观点看，系统运行是否合格，这取决于允许工作范围内运行。制药用水生产系统的性能标准可以要求成品水质量导电率为0.5µs/cm〔2莫姆/cm〕或按设计条件更好。不过，该制药用水的允许工作范围可以允许生产导电率为1.3µs/cm〔0.77莫姆/cm〕或更好的优质水。生产水的正常工作范围最终由生产厂以导电值约1.0µs/cm〔1.0莫姆/cm〕或更好的值确定，以便给操作供给舒适的环境。正常工作范围不得超过制药用水的允许工作范围。设计条件选择应反映GEP。对生产厂来讲，与正常工作范围同时承受报警和作用极限概念，这也是很好的做法。报警和作用极限应依据系统的实际力量。报警极限以正常工作阅历为根底，并在到达作用极限前实行订正措施，这定义为通过产品验收标准制订的工艺条件。作用极限偏差必需当作批记录的一局部保存，由于该偏差代表离阅历证的参数的偏差。国际制药工程协会(ISPE)制药工程根本指南——水和蒸汽系统(三)之水方案和系统打算33•1本章概述水系统的根本设计标准，其宗旨是与后面的章节一并供给更好了解制药用水，即如何使用和怎样才能供给。本章的主要目的是向用户供给到此以下方法：评价产品生产水的质量方案b〕关于系统单元操作设计，修理和费用因素等具体资料在后面的章节中阐述。本章还概述制药用水装置的系统打算。该打算第一步是依据产品要求、加工工序和最终使用选择水质量。其中包括判定树概念，这有助于选择生产、清洁和关心工作的制药和非制药用水。该打算还供给方法，通过使用点和系统分析，指导用户建立水系统安排策略。最终，为系统选择根本配置供给评价点。3•2药品生产和药品开发用水的质量要求，取决于药品特性、生产工艺和药品的预定用途。为了帮助送水过程，USP专题篇目中几乎对供各种制药用途所承受的制药用水的一般类型明确规定了最低要求。不过，制药厂还有时机依据特别药品的特性和工艺工序打算与USP要求不同的制药用水的质量要求。假设承受该方案，药品生产厂要负责保证：生产药品所使用的水是适用的，能牢靠生产安全药品。假设干生产工序一般生产和安排仅仅几种或者或许只有一种水质。因此，要求类似水质的产品USP制药厂同意，在很多〔虽不是大多数〕状况下，USP中规定的要求对生产安全产品是充分的。制药用水更严格的质量要求，对有些产品和工艺可能是适用的，而其他技术要求可能不如这样严格。更严格的要求，一般可能适用于涉及重要的浓缩步骤或含水高的产品的一些加工工序，这可在大容量剂型中使用。在有些状况下，涉及去除杂质的牢靠灭菌和纯化步骤的工艺USP在仅用一种水质生产作业中，水系统的设计必需符合最大负荷产品或工艺的最严格要求。假设不止一种水质，则产品和工艺用水常常由最适用的系统来分类供给。生产的制药用水的种类数通常是耗水容积和质量变化的函数。大耗水用户可能觉察生产和安排多种等级的水是经济的，而小用户常常只生产一种水质。药品生产使用的主要三种水为：饮用水：符合EPA国家根本饮用水规程。图3－1中，在适合的非制药用水一类中包括饮用水制药用水：符合USP专题篇目〔即“USP纯化水”和“USP注射用水”〕中规定的特种水的要求“适用的”非制药工艺水：符合饮用水要求，但需经另外处理，以符合工艺要求。这种水可包括也可不包含微生物掌握添加质，但并不肯定要符合USP水的制药用水要求。在本指南中，我们承受由最终/主要工序来命名生产中使用的非制药工艺水〔RO水、去离子－DI〕非制药用水的生产或验证，其重要性或本钱不肯定比制药用水低或少。这能使生产厂确定产品特定质量和/或特定产品和工艺所适用的试验标准。一般说，高纯化水，其本钱较之低纯化水昂贵。不过，各种制水作业的特性是不同的，例如，具有WFI过剩能的车间甚至在不必要时可选择使用WFIWFI图3－1图示由生产厂能绘制的示意图构造，图示出制药生产过程中用水的要求。该示意图应与文件一起支持质保部门审查和批准后所选择的方案。所选方案应以产品和工艺过程特别要求为根底。总之，任何工艺过程供水，为了安全和牢靠地生产产品，都必需符合或超过生产厂规定的要求。图3－1为生产厂供给了对特定产品、工艺和区位的经必要理由证明的制药用水要求总览。由于要阐述的状况各不一样，所以要供给一种通过判定树几乎是不行能的。3－1制药水质量判定树图略注：药品用途中的承诺重于本判定树的建议。注：承受试验步骤定义，有些分析方法需要USP制药用水。而水的质量应符合分析方法的要求。GMPGMPGMP非制药用水的纯化远高于制药用水。内毒素和微生物质量要符合产品的工艺过程和质量标准。非制药用水至少必需符合EPA〔或类似的EU或日本标准微生物学质量的饮用水要求。最终冲洗水的质量由产品型号和随后的工序确实定。对产品接触面的地方要消毒，可用适用的非制药用水最终冲洗。这种方法对后面的消毒步骤可能必需承受更严格的鉴定标准。产品在下游处纯化对非无菌非肠道APIS等级药品最终纯化工序用水应承受更严格的内毒素要求〔例如：WFI〕。图1－1给大局部产品接触水应用供给“根本”要求。药品生产和产品开发的水质标准由产品特性、生产工艺过程和产品的预定用途确定。专用产品和工艺过程特性可以确定比给出的或多或少严格的标准都适宜。上图给工程师选择制药用水质量方面的一些通用指南。关于制药QA一旦按用途确定制药用水要求，下表给制药工业各种制药用水列出一般设计方案。零部件的挨次和实际安装的设备在整个制药工业中变化很大。评价方案使用的主要标准有：制药用水标准的适用技术标准〔即：该标准必需适于制药工艺过程和产品。〕生产符合成分和质量的制药用水监测保证符合技术标准的主要性能指示器3－1标准的制药工艺过程用水类型制药用水类型用水类说明型

加工单元作业初滤化滤清段〕二阶段〕二阶段〕××××××××××××××××××××××××

离子交换〔阳离子/阴离子

RO〔RO〔第〔混蒸ED超一次二次通合床馏I过通过〕过〕－第釜滤二次通RORODI

一般再生或非现场床系统DIRO/DI水踪的一次和二次通RORO/EDI水DI/UFRO/DI/UF

RO系统系统一次通过RO/非再生〔或非现场再生混××× × × 合床/超过滤系统UP水 常常承受某种预处××× 理的超过滤蒸馏水常常承受某种预处各种预处理配置主要延 ×理的各种蒸馏釜配长 置本钱含意确定制药/医疗器械水生产的本钱是错综简单的。本钱完全是预算的，但依据生产规模、系统设计、实际用途等等变化很大。将供水费用加到预处理〔例如，介质过滤、碳过滤、软化和添加化学制剂〕和最终处理〔例如：主要是去除和抛掉离子〕费用中，即可猎取生产制药用水的总营业本钱。对验证、正在进展的QA/QC以及废物处理和污水处理等等其他重要费用应预先预算。此外，调整产业必需考虑不合格和水系统故障风险〔费用〕。关于城市供水，甚至美国之外的国家变化更大，其标准为1～3元/1000加仑。然后用供水〔外表或地面〕质量、生产技术和有关资本费用以及产品水技术标准确定制药用水系统的总净现值〔NPV〕。选用的制药用水系统设计方案的类型一般依据供水总溶解固体和硬度级、有机和胶质成分以及估量的供水系统公共费〔酸、腐蚀剂、盐、电和源头水〕。对修理要求和可供资源亦应予以考虑。尽管生产制药〔USP纯化〕或非制药工艺水的处理系统经营本钱变化很大，但各种类型的工艺水的净现值〔NPV〕是格外一样的。唯一的例外是通过使用非再生混合床瓶式系统，一般是再生非现场生产的DI工艺水。不过，膜基系统确定或多或少取得制药用水生产的最低净现值。NPV分析通常依据水系统的投资费和系统的5年运行费。选择的周期必需长，足以使运行费成为一个重要因素，但是，对合理分析运行费回收和增加资本支出，时间要尽量短。除了水的质量和生产的方法外，在其他地方会找到费用节约的时机。诸如细筛冲洗、潮湿、锅炉供水等等其他用水，常常可用预处理或处理系统的废水。本指南各章也依据设计标准、独立单元操作方法和系统阐述费用节约问题。3•3高纯化水和蒸汽使用格外广泛，并且常常是制药设施最昂贵的原料或公用设备。管径不适宜或者选择蒸汽或水系统都能限制或者甚至管径缺乏时停顿生产；或者综合考虑重复质量，并增加假设超管径时的投资费。不过，系统管径不是设计工作的起点。假设确定水质要求和用途恰当，则能节约建筑和运行费。图3－2图示在规划制药用水系统时，设计师所面临的系统界限、限制和约束。初始系统规划提醒确立设计标准根底的根本界限。系统的根本界限有水质、使用点标准和系统标准。每个界限的限度必需在初始规划时确定。包围每个界限的箭头代表建立更特别运转策略和范围的限制。给上述限制供给资料时，设计师应指示验收范围，而不是特别值或位置。这在最后规划和具体设计打算中更允许有伸缩性。完全可承受该打算。其例子是使用点标准需用微生物掌握非制药用水的设施。不过，在毗连区域有时会有超管径的WFI系统，所以设计师打算给使用点供给WFI。在该实例状况下，确定WFI。本章主要强调概述规划制药用水系统的系统途径。图3－2概述选择水质开头的规划方法，其前提是自己系统的约束和限制。然后在初始系统规划履行后制订使用点标准。上述顺序步骤常常由于设计过程资料重复而重复，并且识别系统总界限的进一步标准。3－2制药用水系统规划3•3•1评价水系统第一步是专用产品和处理作业所需水系统的选择。选择主要依据剂量和剂型以及给使用水的产品确定的微生物/化学纯度标准。另外，选择还必需考虑对质量掌握、安装/运行费、修理/实际影响等等因素。关于开发判定树制订可能的水质量，请参见第3•2节。每一使用点都要标志水质记录，指示每个打算的根底。支持文件的简明注解将用于规划过程后面阶段。系统设计约束可供给挑战水质量或其他标准的动力，尤其是说明变化不影响产品质量或生产掌握时。3•3•2一旦确定水质量初始选择，应对每一使用点赐予操作标准特性。应开发矩阵概述系统设计所需的根本标准。每个使用点应当注解进水装置操作压力、流量和温度范围的正确值，或供水系统的处理点。确定范围而不是固定值，对最终设计允许承受更弹性的方法，这会增加系统最正确化的时机。本资料能承受很多方法编制，但规划周期的开放表能简化规划过程，并给今后具体的设计工作供给清楚的打算路径。表3－1为赐予使用点流量和系统要求使用的开放表。主要用流量测定管路尺寸，而日常使用导致存储和生产打算。差异因素是平衡预期用途的一种方法，假设全部负荷不是每天或同时发生。本表表示可能同天但绝不是同时使用的CIP系统和制动垫圈。因此，仅较高的流量适于设计流量栏所示的循环管径。而要求流量可用于支路管定径。3－2使用点标准称CIP循环圈

说明流量要求差异设计日期使用要求差异设计流量要求差异设计日期使用要求差异设计〔LPM〕因素〔LPM〕〔LPD〕因素〔LPD〕40014001200112001/日、100/漂洗、3200004601460次漂洗/1次溢流漂洗/@80分钟为2LPM。一旦最终确定位置和质量，各种性能都可用要求分析直方图图示。对较大系统，这可借助计算机和模拟或开放表软件完成，而对小系统，可手工完成。此时，根本工艺流程图还供给水质量、位置和使用点性能的完好插视图。3－3水使用曲线图3•3•3直方图分析有助于确定系统的全部峰值要求、平均要求和峰值要求时间周期与流量关系。图3－43－324最低水位或是最正确水位接通蒸馏釜都无“阅历法则”。不过，曲线图给制订的各种方案供给方法模拟故障的恢复时间、今后扩大或缩小的生产力量，并分析设计正确尺寸的水生产、贮水和配水系统的其他因素。系统规划和分析还提醒影响设计和常常导致设计师重评价前面所述的根本界限的其他约束。约束可包括诸如以下内容：系统无论什么时候都必需可用吗？停机时约束是什么？车间/人员能正确把握化学制品吗？允许就位吗？是批量或连续生产吗？是专用产品或是多产品类吗？处理的产品之间怎样竞选？消毒要多少时间？必需供给余量时间，以便灭菌有充分的时间？3－4贮水箱水面曲线图3•3•4假设温度范围和要求赐予特性的各使用点，则要重检查水的质量。使用点标准彻底审查一般所以必需实行折衷方法。折衷法可以包括供给的水质量，比简化水处理或输水系统或掌握限制最大要求使用点水耗条款所要求的水质量高。不管何仲折衷法，水必需在界限限制条件下输送。3•4一旦确定支持区域、备用要求、今后增大或扩大生产力量，即能着手系统的具体设计。工艺要求打算配水系统的各使用点〔POU〕。用户位置打算如何配置系统〔例如：中间储存、多环路/多支路等等〕。一个或假设干个使用点都可要求不同的质量或其他性能。在这种状况下，/正常的加热消毒，所以还必需考虑车间班次的工作时间。此时，应将初始打算阶段区分的界限、限制和约束并入设计方案。进一步考虑事项可包括系统需要支持的实际区域、一个生产区域、一幢楼或现场的多幢楼。这可打算系统的规模，并但运行和修理费就比较低，因此，每单元总本钱可能比较低。资本高主要是由于生产、贮水和配水设备或系统比较大。换句话说，每个较小系统的多生产分系统初始费较低，但就投资和一样总生产力量的运行和修理费较高。全局部系统都有固定的容量，并且终将发生故障。因此，假设一个设备发生故障，应按示意可以用超前滞后式操作法使用备用设备和/或满足最高要求的特别持续时间。下面的章节探讨制药级用水生产所需的各种单元操作可承受方法的更具体说明。由于要具体开发系统，所以将给面临有关质量、费用、性能、修理和牢靠性等等的打算供给合理的解释国际制药工程协会(ISPE)制药工程根本指南——水和之蒸汽系统(四)之预处理方案4•1预处理是最终〔最终〕水处理工序前的全部工序或单元操作。预处理是一系列单元操作，旨在改善供水质量，以便用最正确质量的水输给最终处理工序。最终工序可以承受反渗透、超滤法、多或混合床去离子法或蒸馏法。第五和第六章将分别争论最终工序。反渗透法由于可能是最终处理工序外的预处理工序，所以是唯一的方法。本章和本指南附录探讨在预处理中的反渗透法应用，但第五和第六章争论作为一种技术的反渗透法。本章的头几节争论预处理方案，包括预处理进水和出水质量的处理方案〔编程序问题〕。然后本章再争论四组杂质的处理方案〔即：单元操作〕选择：污垢掌握－混浊和微粒去除锈垢掌握－硬物和金属去除有机物和微生物杂质去除微生物掌握剂去除本章末尾图4－1概述预处理方案。本章的最终几节争论阴离子成分/浓度、PH、建筑材料和预处理系统掌握的重要性。本争论是依据本指南附录介绍的技术说明进展的。4•2预处理系统的工艺设计是单元操作说明或处理进水的工序。标准资料包括各种蒸汽的流量、温度、压力和成分。给定单元操作的设备具体机械设计或工序不属本指南范围。预处理系统的工艺设计〔编程序问题〕可包括以下内容：a〕制药工艺和微生物掌握方法中使用的有关水的温度制约选择最终处理方案，由于该方案规定经过预处理所需的水质量d〕〔每年验证水质量〕进水质量与期望的出水质量间的差异。进/出水差异打算必需由预处理系统去除杂质。承受物料平衡方法，即可确定进/出水差异。另外，应留意杂质和微量组分预处理方案要为期望去除杂质制造条件，同时要考虑劳力、经济、废物处置、环境问题、验证和可用场地以及公用设施的可能性除了确定杂质去除方案外，微生物掌握所实行的措施是预处理系统过程设计不行分割的一部分。考虑的问题包括：假设进入预处理系统的饮用优质水来向美国的市区，那么，水中一般包含当作微生物控制剂的氯或氯胺。在欧洲，臭氧是更一般的微生物掌握剂。掌握剂浓度应足以保护预处理的初始工序。假设微生物掌握剂数量缺乏，可另外添加微生物掌握剂或实行措施定期消毒预处理系统的起始设备。这种方法适于水来自水源而不是市区。这可保证增加监测供水和初始工序。在预处理过程的某些点位，必需先去除微生物掌握剂后再输入最终处理工序。此时，在消退微生物掌握剂后，必需给处理工序选择连续或定期消毒措施。制药用水应包含“无添加物质”的USP要求，该要求消退给“纯化水”或“注射用水”添加化学制剂。不过，预处理不制止添加化学制剂。预处理常常添加化学制剂，然后在预处理或最终处理中予以去除。例举的一些实例为：氯〔掌握微生物生长，并在预处理后面阶段去除〕钠离子〔多价离子交换软化剂，并在去除离子过程中去除〕酸〔去除二氧化碳、平衡离子脱气作用，并在随后的离子去除过程中去除〕〔削减氧化物的氯气或氯胺，削减在形成硫酸盐时的铵和氯化物的氯气，并在软化或去除离子过程中去除〕多价螯合剂〔防止最终处理过程中水锈，并在最终处理中用RO去除〕PH〔在去除离子过程中去除〕添加剂是导致加快微生物生长或内毒素的一个问题。最终要考虑的一个问题是预处理投资与运行费和最终处理过程的效能与费用的关系。假设预处理系统不行靠运行，则最终处理系统将不长期牢靠运行。〔但对长期修理和运行牢靠性以及对水质量可能有影响。预处理力量和牢靠性投资能回收很多倍最终处理修理费投资。水质量的杂质测试信号或合理的杂质外形变化。健全的预处理系统设计处理对最终处理有害的杂质测试信号。预处理系统的过程设计没有一个“正确”答案。预处理系统过程设计有一系列选择和选择，而每种设计都有优点和缺点。4•3制药用水系统都要求使用符合“饮用水”标准的供水。大局部制药厂都使用城市自来水。城市自来水一般都符合“饮用水”质量标准，并且用微生物掌握剂处理。在美国历史上，微生物掌握剂承受氯，但现在一般承受氯胺。供水成分或微生物掌握剂浓度可能取决于临时的和季节变化。变化可能对水质会产生不利影响，并且只能用广泛抽样法测取。此外，车间现场水的质量，由于配水系统污染潜在问题或者微生物掌握剂损失，不行能等于城市处理设施的水质量。承受车间试验补充的城市用水试验〔如适用的话〕法或者广泛试验供水质量，即可获得建议的供水质量文件。供水一般污染物包括：粒状物：淤泥、灰尘、花粉、管锈、铁和硅、不溶解矿物和有机物无机物：钙/镁盐、含有阴离子的重金属〔铁、铝和硅〕〔油〕“人造”有机物。细菌：细菌污染和副产品、内毒素以及致热质试验建议包括：的结果。中间试验的频次将受市政当局牢靠性、监控可变物重要性和公司宗旨的影响。预处理系统起动时对微生物掌握剂含量监测。氯含量受PH影响。一般认为氯含量为0.21.0ppm，这足以掌握微生物生长，并且一般对预处理设备或性能影响微缺乏道。分；例如：农业地区从农场逸流的外表水源供杀虫剂的供水可以是季节性的。4•4预处理目的是保证尽量削减最终处理设备运行/符合最终处理期望技术标准的水。必需在预处理过程中去除使最终处理工序牢靠运行的杂质，这取决于所选的最终处理工序和最终处理工序对杂质的公差。假设预处理不充分，那么，造成的问题在等级方面变化很大，详4－1：4－1反渗透法膜法

杂质污垢由粒状物造锈垢由硬物和矿腐蚀由氯化物造剥蚀：由氯气造成成 物质造成 成大大无大☆大/中大/中无大☆中中中/大大大/中大/中中/大大中中小大最终处理过程供水预处理要求通常包括：关于膜关心的问题是悬浮固体〔微粒〕污垢和由于去除水而锈垢〔沉淀固体〕。预处理掌握的标准目的可能是现场分析泥沙密度指数〔SDI〕3～5和硬物小于1粒/加仑。膜允许用氯化物，但是，只有某些膜允许用氯气。关于蒸馏关心的问题是因硬物形成锈垢和因氯化物而造成腐蚀。标准的水质量可能为1莫姆/cm，这常常需要预处理以外进展另外处理，即：RO法或超滤法。蒸馏法因腐蚀对氯气无公差，并对产品无蒸汽夹带水。蒸馏法对粒状物有些公差。预处理一般对表示水质量，诸如阴离子、微生物含量、导电性、总有机碳〔TOC〕和挥发物等其他参数影响微小。牢靠地给最终处理供给所需的供水质量选择预处理，不管供给的饮用水质量测试信号，都将削减最终处理的运行和修理费用。4•5去除粒状物的削减泥沙的主要方法有：澄清并同时作业分散、分散物和沉积物深度或介质滤清，包括单/多介质滤清〔由介质保持的微粒〕污垢定义、滤清机构和标准去除过程在本指南所附的附录中概述。由于供水水源是饮用水质量或更好质量水源，所以不使用澄清法。深度或介质滤清用于制药用水系统，并且常常是预处理系统的头道工序。多尺寸沙是最一般的介质，但其他介质可给有些供水供给更好的性能。可去除10微米的粒状物，并取决于介质的选择。除非供水含有微生物掌握剂，否则，微生物生长是介质滤清器的一个关键问题。换〔例如：承受加热或化学消毒剂进展定期消毒〕。4•6水在最终处理过程中与杂质分别时，低溶性化合物集中沉积的地方。沉积，即水锈是二价和三价阳离子，通常为少量可溶性盐，诸如碳酸盐或硫酸盐超溶解性造成的。对此的掌握方法为：离子交换去除法。主要是钙和镁，并可包括二价/三价离子，诸如铁、铝和二氧化硅。预处理通常是水软化〔交换离子使钠离子硬化和水锈〕。酸化去除碳酸盐。酸化作用是将碳酸盐转成二氧化碳，接着脱气去除碳酸盐。阻挡滤清法，例如毫微滤清法去除化合物。水流过膜，化合物被膜挡住，然后当作排出蒸汽去除。上述去除方法详见本指南所附的附录。去除二价/并产生无害废蒸汽。不过，废蒸汽里的高总溶解固体〔TDS〕可限制处置选择。水软化承受手PLC关于大流量〔>50gpm或0.18m3/min〕和高硬度〔>50ppm〕水，脱气法〔酸化后〕可是选择ROPHROPHROPH脱气法的主要优点为：生成的二氧化碳释放到大气中，而不是需要处置的液态废蒸汽。毫微滤清法是某些供水和特别状况可承受的膜法。滤清一般为穿插流淌，并涉及值得关注的排出蒸汽。RO排出蒸汽很多，膜的孔大小与离子去除的对应效果有差异。二价离子去除可超98%。化学制剂注射是掌握造成水锈离子或化合物的另一种方法。该方法是给最终处理供水注射化合剂〔通常是专利有机化合剂〕。该化合剂称多价螯合剂，并且使损坏的离子或化合剂生成有大分子量，并在最终处理过程中当作排出蒸汽去除。多价螯合剂几乎都是专利化合剂，所预处理系统过程设计的关键选择是软化器的位置。在去除供水中的微生物掌握剂〔通常使用氯气〕前或后有两种选择，假设要掌握微生物生长，给供水增加微生物掌握剂。去除微生物掌握剂前设置的软化器：主要优点是用供水中的微生物掌握剂保护软化器，以防微生物生长。假设微生物掌握剂为氯气，则对城市氯气供水中的标准氯气含量树脂寿命和效率只有很小的影响〔<1ppm〕。去除微生物掌握剂后设置的软化器：其优点是树脂寿命和力量更好〔由于没有微生物掌握剂的氯气〕。不过，这必需保护防止微生物生长和内毒素含量的软化器进展平衡〔即：承受定期消毒法以及有关加热或化学制品、劳力、停机时间和废汽处置等费用〕。4•7水系统中一般存在的有机物和微生物杂质种类和去除方法在本指南供给的附录中探讨。有机物去除法为：臭氧去除法强碱离子交换法阻挡滤清法〔精滤、超滤或反渗透法〕聚合物絮凝法碳法强碱离子交换去除有机物，从而导致因树脂再生而含有高浓度盐水和有机物排出蒸汽。孔眼适宜的阻挡滤清把有机物和微生物生长捕获在阻挡层上，并能添加聚合物絮凝剂予以帮助。阻挡滤清的潜在问题是微生物生长“经阻挡层生长”，从而在阻挡层顺流侧上造成微生物污垢。碳法或许是削减有机物最一般的方法。使用该方法是因功能多，包括去除有机物和去除或削减氯气/氯胺用量〔假设有这种气和正确地设计碳滤清器〕术，具有多功能和有效“清洁供水”，并且只要定期消毒，就能掌握微生物生长。而缺点是：它既是一种微生物生长源又是一种养分素源。4•8掌握微生物生长的方法在指南供给的附录中概述。预处理中掌握微生物生长使用的方法有：微生物掌握剂，诸如氯气或氯胺定期消毒〔加热或化学制剂〕紫外线避开死支管和避开水滞流在预处理系统设计中，一般对策是在尽可能经很多预处理工序的供水中，保存由市政当局提供的微生物掌握剂，以便保护预处理工序免遭微生物生长。〔氯气或氯胺〕。此时，唯一的选择是定期消毒，或者承受加热法或者承受化学消毒剂。这必需包括在经抽样和试验，验证和监测效果所实行的措施一并供给的预处理系统设计书中。假设用化学消毒剂，则还需供给去除消毒剂和监测去除效果的措施。抑制微生物生长承受紫外线是有效的手段，但是，只有使用紫外线时有效。系统操作前常常使用紫外线，旨在掌握供水中的微生物数量，尽量削减系统操作微生物生长。使用紫外线最常用的地方是反渗透装置和有些滤清器前面的地方。4•9在预处理的有些地方，由于微生物掌握剂对最终处理设备和设备性能有有害影响，所以必需去除。氯气会造成反渗透绝大多数膜变质，并且腐蚀蒸馏液。氯胺能通过预处理系统，并且在蒸馏过程中分解，从而使水质量产生有害影响。消退氯气和氯胺的方法大同小异，详情见本指南供给的附录。关于氯气去除，活性碳是吸取氯气的一个简洁方法。碳将一些氯气变为氯离子，然后用最终处理离子去除法去除。亚硫酸盐复原法也是简洁的方法，马上亚硫酸盐氧化成硫酸盐，然后氯气复原成氯离子。氯胺去除比较简单。即使流淌速度比氯气慢得多，在碳上也会发生氯胺吸取，所以需要较长的接触时间和较慢的流速。把吸取的氯胺分解成铵离子和氨的潜力是一个问题。铵用反渗透法去除，但用蒸馏法分解成氨。氨在最终处理中通过反渗透和蒸馏流程。氯胺亚硫酸盐复原导致铵和氯离子。这可用反渗透法去除。铵离子在较高温度蒸馏过程中部分分解成氨，从而导致汽夹水，并影响水质量。氨〔来自氯胺〕和二氧化碳去除需要正确掌握PH值，以保持RO中去除离子样的物质。如有保持离子物质所需的碱性条件，则碳酸盐、碳酸氢盐和二氧化碳平衡依靠PH值。铵和氨之间的平衡取决于PH值和温度，其酸性条件需保持离子物质。不是在一个PH地方，这些物质都是碳酸盐和铵离子。因此，需要承受适宜去除工艺执行两个PH调整步骤来去除氯胺和二氧化碳。4•10阴离子成分/浓度变化在最终处理工序前，可用RO影响阴离子成分的预处理方法有：脱离子脱气去除氯气和氯胺和碳床滤清去除氯气和氯胺的复原阻挡滤清〔超微滤、超滤和反渗透〕离子交换树脂用于去除阳离子或阴离子。用于去除阴离子〔阴离子树脂〕的离子交换树脂一般交换羟基离子的阴离子〔氯化物、硫酸盐、亚硝酸盐和碳酸盐以及碳酸氢盐，如PH值适宜〕。离子交换可在单床、混合床或双床进展，并且假设有阴离子树脂的话，则将影响阴离子成分。第五章探讨特地去除阴离子的去离子法和离子交换。去除硬物的脱气和伴随的酸化法转变阴离子成分。水用非挥发性酸〔通常用基于本钱和简洁去除最终所得阴离子的酸盐，即硫酸盐〕酸化，旨在将碳酸盐和碳酸氢盐转成承受脱气法即能去除的溶解CO2。净效应用硫酸盐替换碳酸氢盐和碳酸盐〔参见本指南供给的附录〕。如上所述，碳床滤清吸取供水中的氯和氯胺。不过，有些氯复原成氯化物，并在随后的离子去除过程中，通常在最终处理时去除。由于硫酸氢盐氧化成硫酸盐和氯，即氯胺复原成氯化物和铵，所以常用硫酸氢盐复原法去除氯和氯胺，就能转变离子成分和浓度。有些阻挡滤清〔尤其是超微滤清〕能去除一些较大的阴离子。可承受反渗法去除蒸馏作业前的氯化物离子。4•11预处理中PH关于碳酸盐、碳酸氢盐和二氧化碳间平衡的PH效应，在本指南附录中探讨。EPA饮用水标准所需的PH值范围为6.5～8.5。由于酸水的腐蚀性和碱水的锈垢潜力，绝大PH由于供水的PH值和季节变化都对预处理和最终处理过程设计有影响，所以需要知道PH值和季节变化。PH值打算二氧化碳形成、锈垢潜力和去除二氧化碳〔碳酸盐〕的地方〔参见本指南附录〕。由于供水中有氯胺，所以预处理设计中的一个简单因素是氨的潜在存在。氨是二氧化碳为离〔碳酸盐PHPH〔铵因此，无法在一个PH值条件下去除二氧化碳和氨。假设同时存在二氧化碳和氨，则需用如下PH在去除二氧化碳或氨后进展PH调整PH上述工序可以是预处理或最终处理的一局部。4•12预处理系统中的管道可以是铜、镀锌钢或适用的热塑塑料管。预处理系统中不承受高温地的管子，一般为价廉物美、耐蚀的塑料管〔PVC、CPVC、聚丙烯或其他材料管〕。有些塑料，诸如PVC和CPVC的渗漏使这些材料不受用户欢送。容器材质可以是玻璃纤维、衬里碳钢或不锈钢。预处理系统局部的管道和设备可能要承受高温〔定期加热消毒〕或高压〔RO加脱气〕。在这样的部位，管子材质一般为不锈钢或能加热消毒的，诸如PVDF塑料管。高压设备可以是碳钢、衬里碳钢或不锈钢。上述材料可承受精轧工艺，无需电抛光。在预处理系统中，对消毒建筑法，诸如轨道焊和消毒管接头的费用可不予以保证。溶剂胶粘球阀或隔膜阀掌握流淌转换，而球阀和针阀掌握流量。选用不降低水质量的本钱最低的管件是主要节约的地方。每个设备的上、下游，都应供给监测和查寻/排解故障的取样点。现场测取压力/温度点亦用于查寻/排解故障。4•13预处理选择的掌握原理可能对投资和连续运行费影响很大。预处理牢靠运行和掌握能大大减少最终处理的运行和修理费。预处理的主要工序有：去除混浊和微粒，尽量减小膜和设备污垢去除硬物和金属，防止最终处理锈垢去除有机物和微生物杂质掌握微生物生长，并去除微生物掌握剂，以防最终处理恶化上述工序由于对最终处理水的质量有直接影响或者对最终处理设备的性能有长期影响以及对最终处理的水质量有间接影响而格外重要。预处理与水处理系统的其他零件一样，应符合GEP。预处理作为水处理系统的一个局部，必需作为整个水处理系统验证的一局部进展验证，并且应包括微生物监测。4－1注：系统操作次序与上图图示的可以有不同。国际制药工程协会(ISPE)制药工程根本指南——水和蒸汽系统(五)之最终处理方案：非制药5.5•1本章探讨与USP纯化水和非制药用水生产工艺有关的最终处理技术和系统根本配置。系统有各种配置，并将离子交换根本装置的重要变化反映到膜根本装置。设备和系统材料、外表光滑度和其他设计因素分别探讨，旨在促进使用GEP，以便正确选用零部件、管子、仪器仪表和掌握器。USP纯化水和非制药用水可用各种配置的几乎无法限制的系统组合方法生产。纯化水生产使用的最一般预处理和最终处理技术，请见本章节末端的图5－1、图5－2和表5－4。本章阐述目前承受的系统最终处理方法，包括离子交换法、反渗透法、电去电离法、超滤法、微滤法和紫外线。绝大局部系统成功生产纯化和非制药用水都使用上述技术和蒸馏法〔见第六章〕。离子交换根本装置是纯化水生产几十年的主要装置，并且目前仍旧在设施中使用。最近十年已看到反渗透膜根本装置在成长，有些地方有90%以上的装置都使用反渗透法，最终用连续污染物废弃〔离子化固体颗粒、有机物、胶粒、微生物、内毒素和悬浮固体颗粒〕、削减修理、稳定运行和有效寿命循环费而提高。各种膜根本系统配置与离子交换和蒸馏比较，请参见本章末端表格。设备设计详情与工艺选择比较，对系统总投资影响更大。设备很多方面会“超设计”，从而成为不必要的开支。为了设计最正确化，必需正确考虑各零部件的功能、位置、所需的微生物特性、消毒和其他因素。没有必要建筑一样外表光滑度等级的系统每个备用零部件和配水系统大局部状况下顺当运行的零件。很多材料选择是错误的，即使符合GMP要求，由于要求实际上未规定大局部最终处理零件的建筑图。必需使用GEP，使系统按技术标准最正确协调运行和寿命循环最正确。一局部考虑是需要GMP〔例如：滤清器、RO〕。本章在制药和非制药用水系统设备之间不区分。非制药用水常常以符合制药用水的方法生产和验证。5•25•2•1阴/阳离子交换树脂分别用酸/碱溶液再生。由于水流经离子交换床，所以在水蒸汽中对树脂保含的氢/系统的主要参数包括树脂质量、再生装置、容器衬里和废液中和装置。系统运行可用成品水导电性〔电阻率〕监测。双床离子交换系统包括阴离子和阳离子树脂槽。该系统依据盐去除常常以严格去离子〔DI〕水系统的马力运转。混合床离子交换系统一般用作关心或“抛光”系统。混合床DI装置包括一个混合阴离子和阳离子去除树脂槽。阳离子床也可当作“抛光”DIDI在现场和非现场再生系统中有离子交换树脂。现场再生需要处理和处置化学制剂，但酌情处理内部过程掌握和微生物掌握。非现场再生可通过一次使用树脂或者通过重复再生现用树脂完成。树脂具有较大的力量和一些可能的质量掌握优点，但本钱较高。再生树脂运行费较低，但会造成诸如树脂分别、再生质量和稠度等质量掌握问题。本指南附录还能找到离子交换方面的另外详情。5•2•2USP纯化水系统离子交换设备的主要目的是满足USP的导电率要求。去离子〔DI〕装置常常单独或与反渗透法一并使用，以生产USP纯化水。标准的离子交换装置不能有效地去除USP纯化水技术标准所述的其他污物。饮用水中常见的盐离子承受离子交换法从水流中去除，然后用氢和氢氧离子替代。离子交换装置有各种构造，包括双床DI和混合床DI。现场和非现场再生系统中都可承受这两种离子交换装置构造。5•2•3离子交换装置需要预处理，旨在从水流中去除不溶解固体颗粒，并避开树脂污垢或恶化。尽管也建议脱氯法，以避开因氧化树脂恶化，大局部饮用自来水通常含氯低，这只说明大局部离子交换树脂的长期效应。5•2•4系统大局部本钱节约时机涉及正确选用建筑材料、预处理方案、仪器仪表和DI装置尺寸大小。建筑管路材料可用PVC至613LSS。假设系统设计正确，则将尽量缩小设备尺寸，并且考虑到〔电阻率、流量、压力等等，则选择能尽量削减仪器仪表。关于选购费和正在进展的运行费，还有尚需作出节约选择。节约选择主要考虑DI非现场再DI〔设有自动或手动掌握器〕或另外水处理装置。5•2•5优点：固定回收良好DI去除电离物〔氨、二氧化碳和有些有机物〕缺点：供水高总溶解固体〔TDS〕运行费高需要对现场再生DI〔安全和环境问题〕作化学处理完备的现场DI系统因根本容器、化学制品存储和中和装置可能要占用很大的面积DI非现场再生装置涉及日后使用、搬运和保管DI容器失去掌握DI5•2•6全部离子交换树脂都能用各种化学剂消毒。树脂消耗程度是树脂类型与化学剂的函数。化学清洁剂包括过酸、次氯酸钠和其他等等。有些树脂能在65℃～85℃温度下热水消毒。限制热消毒用的离子交换树脂包括强酸阳离子树脂和一型二乙烯基苯强碱树脂交联的标准聚苯乙烯。5－1离子交换装置操作比照非现场再生现场再生化学剂用途无广泛消毒方法变换或热水再生投资费用低高水消耗无中能耗低低修理要求低中使用的委外效劳广泛少牢靠性良好☆良好固定回收操作良好、替换良好☆注：假设承受委外效劳再生DI瓶，这不免除生产厂离子交换系统质量掌握的责任。5－2操作和期望性能限制总悬浮固体〔混浊度〕建议10微米滤清氯公差 随树脂型号而变化，一般为0.5ppm；有些树脂估量高达1ppm。总溶解固体〔TDS〕 <200ppm时，可在较高TDS水平运行，但运行费高温度导电率

大局部阳离子树脂高达121℃；大局部阴离子树脂为40～70℃；而有100℃。能到达1.0脉动/cm的导电率，而实际导电率取决于系统预处理和再生打算。再生和化学剂效率 线性变化与供水总溶解固体〔最好在200ppm以下〕相反。供水TOC 避开污垢随树脂型号变化的力量。成品水TOC 视树脂型号和供水〔难以估量〕可提高或削减进水TOC等级。5•3连续电去离子〔CEDI〕5•3•1电去离子用电活性介质和电势从水中去除离子或离子化物质，旨在实现离子输送。去离子采用电活性介质区分电渗析或氧化/复原过程，并用电势区分其他离子交换法。电去离子装置中的电活性介质，其作用是交替收集和释放离子化物质，并承受离子或电子置换机构连续促进离子输送。电去离子装置可以包括永久或临时电荷介质，并可断续、间歇或连续运行。操作电去离子装置，以便引起特地打算的电化学反响，从而到达或增进性能。该装置可包括电活性膜，诸如半渗透离子交换或双极膜。连续电去离子〔CEDI〕过程与收集/释放过程〔诸如电化学离子交换或电容去电离〕是有区分这正好与离子力量相反。连续电去电离装置一般包括半渗透离子交换膜、永久电荷介质和能DC连续电去离子电池由两个毗连的离子交换膜或者由一个膜和一个毗连的电极组成。CEDI装置一般有交变离子耗尽〔纯化〕和离子浓差电池，这两种电池能从同一水源或不同水源供给。水在CEDI装置中经离子输送纯化。离子或离子化物质从流过离子耗尽〔纯化〕电池的水，再进入流过离子浓差电池的集中水流中吸取。CEDI装置纯化的水只流过电荷离子交换介质，而不通过离子交换膜。离子交换膜可渗透离子或离子化物质，但不渗透水。纯化电池一般在一对离子交换膜之间永久电荷离子交换介质。有些装置在阳离子膜和阴离子膜之间装有混合〔阳和阴〕离子交换介质，以组成纯化电池。而有些装置在离子交换膜之间具有阳/质造成单纯化电池〔阳离子或阴离子〕。CEDI装置可用板式和框式或螺旋式构造电池配置。电源在CEDI装置的阴极和阳极之间生成直流电场。流经纯化电池的供水水流的阳离子吸入阴极。阳离子通过阳离子交换介质输送，并且要末通过阳离子渗透膜，要末就被阴离子渗透膜排解。阴离子吸入阳极，然后通过阴离子交换介质输送，最终要末通过阴离子渗透膜，要末就被阳离子渗透膜排解。离子交换膜用浓差电池中从纯化电池去除的含有阳离子和阴离子的方式排列方向，以便从CEDI装置中去除离子污物。有些CEDI装置使用浓差电池中的离子交换介质，其条件是：其他装置不使用该介质。由于纯化水水流的离子强度降低高电压，所以水离子交换介质界面处的梯度能使水分解成离子成分〔H+和OH-〕。H+和OH-离子连续生成，并在纯化电池出口端分别再生阳离子和阴离子交换介质。离子交换介质再生恒定高水平允许用CEDI法生产高纯化水〔1～18莫姆/cm〕。5•3•2USP〔RO〕CEDICEDIUSPWFICEDI5•3•3CEDI装置无法去除水中的全部污物。主要去除机理是去除离子或离子化物质。CEDI装置无法100%纯化供水水流，由于浓度水流总是要求从系统中去除污物。CEDI有实际操作的温度CEDI10～40℃〔50～104℉〕。5•3•4CEDI装置必需保护，以防锈垢形成、污染、热和氧化恶化。RO/预处理设备一般将硬物、有机物、悬浮固体和氧化物降到可承受的水平。5•3•5CEDI1～18莫姆/cm优质水的99%。有机物排解一般在50%至95%之间变化，实际排解取决于供水水流中的有机物类型。CEDI装置上游紫外线〔185nm〕实质上能加速有机物排解。溶解的二氧化碳转为碳酸氢盐后当作溶解离子去除。溶解二氧化硅去除量为80～95%，实际去除量视操作条件。5•3•6绝大局部费用节约时机都围绕正确选用建筑材料、仪器仪表和后处理设备选择。可用的管系建筑材料可在PVC至316LSS变动。选材只监测重要参数，例如电阻率、流率和压力等等，这就能尽量削减仪器仪表。纯化水的很多用途在电去电离后不必作后处理。有些装置装有紫外线和/或亚微滤清器，旨在降低消毒要求或供给USP中概述的纯化水生产所允许之下的微生物含量。5•3•7优点：省去委外效劳〔非现场再生树脂〕膜/树脂模件的电场保证某些细菌掌握消退电离物质〔例如：二氧化碳、氨和一些有机物〕缺点不去除非离子污物每个生产厂都特地设计〔模件不互换〕可以要求UV、亚微滤清或反渗透〔RO〕，以进一步削减细菌可以要求反渗透预处理、化学消毒后漂洗可以花时间，才能到达峰值电阻率和TOC5•3•8CEDI装置一般用假设干种制剂，包括过酸、过碳酸盐钠、氢氧化钠、过氧化氢和其他等等制剂进展化学消毒。5•45•4•1反渗透法〔RO〕是承受能从水中去除溶解有机和无机污物的半渗透膜的一种加压从动法。半渗透膜渗透到一些物质，诸如水，而不渗透到其他物质，诸如很多盐、酸、碱、胶粒、细菌和内毒素。RO膜用制药用水生产的螺旋绕线法生产。该膜适用两种根本材料，即：乙酸纤维和合成薄膜〔聚酰胺〕。各种膜都有其优点和缺点。膜工作参数见下表5－3。无引导端盐水密封的RO膜允许在膜和压力容器间掌握流速，旨在尽量削减细菌生长。5－3RO参数材质乙酸纤维聚酰胺/TFCPH4～72～11氯极限〔mg/L〕1.00.05抗菌性差好工作温度范围℃15～285～50抑制率%90～9897～99消毒极限温度℃3050～80标准TDSTDS进给范围(mg/L)30～100030～1000最大泥沙密度指数5•4•255反渗透能用几种方法在制药系统中顺当应用。RO装既能用在再生去离子器的上游，也能用在非现场再生去离子器上游，以削减再生酸和碱消耗，或者尽量降低树脂更换费。设有正确PHRO〔分级产品〕USPTOC5•4•3反渗透无法100%去除水中的污物，并且几乎无力去除分子量极低的一些溶解有机物。不过，RORO不能100%纯化供水。集中供水总是必需去掉被膜除去的污物。很多RO用户利用RO装置的废水给冷却塔补充水或给压缩机补充冷却水等等。二氧化碳直接流过RO膜，然后溶解在供水一样标准的RO成品水中。假设RO成品水中的二氧化碳超量，其RO成品水的导电率可能会超过USP一级极限值。二氧化碳有助于负载可能在RO反渗透有实际作业的温度限制。大局部RO装置在供水水温为5℃和28℃之间工作。5•4•4反渗透膜必需受保护，以防形成锈垢、膜污染和膜恶化。由于供水中的污物集中在废水〔平均为供水的25%〕中，所以可能发生水锈。水锈一般承受在膜的上游投入酸让水软化，降低供给PH使用背洗多个介质滤清器或是浮固体、绿色物质过滤筒和滤清或去除胶态离子软化和削减生物污染的各种微生物掌握预处理法，即能削减反渗透膜污染。膜恶化的主要缘由是有些膜物质氧化和加热恶化。假设膜一般不能承受氯，则活性碳或参加各种硫酸钠剂去除氯。给水预热的地方，一般设置耐高温保护装置，由于膜材料无法承受高温。反渗透预处理装置操作请参见第四章。5•4•5单级反渗透元件一般将生水中的盐、胶粒、有机物、细菌和内毒素含量分别削减90～99%。单USP〔串联两组RO膜〕生产的水能通过USP24一级导电要求，〔允许在线试验〕。不符合一级要求的装置，一般符合二级或三级要求。应当依据预处理要求、工作性能特性、消毒方法、质保、资本/运行费和供水水源选择膜。5•4•6/缺点优点：反渗透装置消退或大大削减与再生离子交换装置有关的化学剂处理和处置。一般而言，RO承受盐询问和测取差分导电率，即能完成完整试验。RO去除各种污物，其中包括离子固体和非离子物质〔例如：胶粒、细菌、内毒素和一些溶解有机物〕。缺点：除非再用废水，否则，水耗远远大于离子交换装置。能耗一般大于离子交换法而小于蒸馏法。无法去除溶解气体〔例如：二氧化碳和氨〕5•4•7将膜面积减到供给优质水使用的最小面积，然后再选用膜，即能尽量降低投资费用。管道材质和外表光滑度大大影响投资费用。有些装置装用PVC低压管和焊接的精轧不锈钢高压管。正确选择临界/非临界工作参数能尽量削减仪表费用。参数包括：导电率5•4•8RO。废水有时在系统供水再推广的废水反渗透装置中再纯化。RO废水有给滤清器背洗使用。其次RORO5•4•9全部RO膜都可用随膜选用变化而变化的一些化学剂消毒。如消毒热水温度为60℃～80℃，则应使用专用膜。5•55•5•15•5•1•1超滤法〔UF〕是类似于反渗透〔RO〕的一种横向〔穿插〕水流法。加压供水水流平行流入多孔膜滤清面。压差迫使水流过膜。此时，膜挡住过大的不能流过膜的颗粒、有机物、微生物、致热物质和其他污物。UF膜可用聚合和陶瓷两种材料。聚合膜元件可用于螺旋缠绕式和空心纤维构造，而陶瓷模件可用于单路和多路构造。5•5•1•2超滤可用假设干种方法用在纯化水装置中。UF常常用在削减有机物、胶粒、微生物和内毒素离子交换工序的下游。有些眼药水、局部麻醉剂和散装化学药剂制药厂使用低内毒素含量〔<0.25EU/ml〕纯化水。这种水将用在非肠道生产和其他用途药的生产中。超滤法常常用在蒸馏釜供水装置中，与离子交换装置一起限制进入蒸馏釜的内毒素和胶状氧化硅进给含量。5•5•1•3超滤法无法100%去除水中的污物。不发生离子抑制，而有机抑制随各种膜材质、构造和孔隙率而变化。该法可用很多不同标称有机分子量抑制额定值。UF大局部超滤器需要废水水流连续去除污物。废水水流变化率常常为2～10%。有些UF装置空端运行。5•5•1•4预处理可包括多个介质滤清器、活性碳滤清器、离子交换、膜或其他等等。UF磁通速率清洁UF5•5•1•5UF装置用于去除各种污物。所以，必需正确选用满足性能要求的UF膜。有机分子能完全抑制，但UF膜的额定值分子量变化为1000～100000。标准生水有机物削减，其结果不如反渗透法。压力降随着膜的选择和工作温度而变化。有些膜能在高达90℃的温度下连续工作，该温度保证极佳的微生物掌握。UF内毒素〔致热物质〕削减随膜选择变化而变化，其变化范围为2log10～4log10。UF证明能恒定生产符合标准系统应用的USPWFI内毒素极限值〔0.25EU/ml〕的水。UF导致最正确削减3log10～4log10。UF导致最正确削减微粒，并且常常在其他应用领域，诸如半导体生产中使用。必需指出：半导体生产时，微粒掌握远远比制药用水更严格。5•5•1•6/缺点优点：UF〔超滤器〕能去除一些污物，诸如内毒素和有机物。该装置比微滤器好。UF有些UF元件用蒸汽或臭氧比其他一些膜滤器〔MF或RO〕更能承受严格的消毒作业。废水水流一般远远少于反渗透装置的废水水流。超滤器能加强一般比反渗透装置少。缺点：UFUF一般需用废水水流，这或许是费用的一个重要因素。UF5•5•1•7承受膜面积最正确尺寸和选用膜会影响投资费用。管材和管子外表光滑度大大影响投资费用。有些装置承受各种塑料管材，而其他装置使用消毒的316LSS材料。选用的消毒方法是材料选择的主要因素。假设正确选择临界/非临界工作参数。即能尽量削减仪表费。5•5•1•8UF过氧化氢、过酸、氢氧化钠和其他很多制剂。有些聚合膜能用热水消毒，有些甚至能用蒸汽消毒。陶瓷制UF元件在消毒或灭菌作业时，能承受各种一般化学消毒剂、热水、蒸汽和臭氧。5•5•1•9多数制药UF装置供给USP纯化水生产或专用非制药用水使用的脱离子水。因此，废水照旧是反渗透装置上游能再循环的低导电率水，或者直接输入锅炉、冷却塔或其他设备使用。5•5•2微滤是去除微粒和微有机物承受的膜法。微滤过程一般不使用废水。总之，全部微滤滤芯都要处置，并可用各种材料和孔尺寸。最终滤清时，滤清器滤清0.45微米～0.04微米污物。微滤器应用领域广泛，包括不允许末端灭菌的药品灭菌。微滤器一般用在微生物可能生长零件的下游微生物滞留的纯化水装置中。微滤器在该地方非常有效，但操作步骤必需恰当，以保证安装时滤清器的完整性和膜更换。微滤器在中间纯化水生产装置中使用最恰当，并不主见用于配水装置。滤清器不应是系统唯一的微生物掌握装置。滤清器必需是综合微生物掌握打算的一局部。尽量削减微滤位置，使修理正确简易〔见第八章〕。5•5•2•2优/缺点优点：设计和修理简洁无废水水流滤芯整体测试微滤器加热和化学剂消毒缺点：只能当作微生物生长的安全网使用不去除离子或内毒素由于死端设计，因而寿命短，所以需更换不建议用于配水管5•5•2•3微滤器在滤清微生物时，其效果与超滤器一样，并能尽