肝胆生化课件

第十九章

肝胆生化BiochemistryinLiver结构：双重血液供应：肝动脉、门静脉两条输出通道：肝静脉、胆道系统丰富的细胞器：线粒体、内质网、核糖体、Golgi体高活性和完备的酶体系功能：代谢、分泌、排泄、生物转化概述第一节

肝脏在代谢中的作用FunctionofLiverinMaterialMetabolism二、肝脏在糖代谢中的作用肝糖原的合成与分解、糖异生、糖酵解途径、糖的有氧氧化回顾：肝内进行那些糖代谢途径？不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应提供物质基础。Gn合成：葡萄糖+ATPG-6-P+ADPG-6-PG-1-PG-1-P+UTPUDP-Glc+PPiUDP-Glc+Gn(糖原引物)

UDP+Gn+1己糖激酶(葡萄糖激酶)饱食状态肝糖原合成↑过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出磷酸葡萄糖变位酶UDP-Glc焦磷酸酶糖原合酶Glc→→乙酰CoA→丙二酰CoA→→FA→磷脂酸→甘油二酯→TG→VLDLGlc合成脂肪：糖原(Gn)+H3PO4

糖原磷酸化酶

糖原(Gn-1)+G-1-P

G-1-P磷酸葡萄糖变位酶

G-6-PG-6-P+H2O葡萄糖-6-磷酸酶

Glc+H3PO4*肝脏中富含葡萄糖-6-磷酸酶，肌肉中没有空腹状态

肝糖原分解↑*肝功能损害：维持血糖浓度恒定的能力下降，易发生低血糖三、肝脏在脂代谢中的作用回顾：肝内进行的脂代谢主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)、脂蛋白的降解(LDL)作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。乙酰CoA→丙二酰CoA→→FA→磷脂酸→甘油二酯→TG→VLDL乙酰CoA→→MVA→→鲨烯→→CCE→LDLPL的合成：影响脂肪的转运LCATHDL肝在脂代谢各过程中的作用消化吸收分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需合成脂肪酸、甘油三酯、胆固醇、胆固醇酯、磷脂、VLDL、HDL

甘油激酶(肝、肾、肠)

ATPADP磷酸甘油脱氢酶NAD+

NADH+H+

磷酸二羟丙酮PiCHCH22OO--CHCH22OHOHC=O糖酵解3-磷酸甘油游离甘油甘油的利用：甘油激酶*肝功能损害：“脂肪泻”：胆汁酸合成减少

CE/C比值下降脂蛋白电泳谱的异常：

CM、VLDL、LDL、IDL、HDL

脂肪肝：PL合成障碍脂肪代谢障碍四、肝脏在蛋白质代谢中的作用在血浆蛋白质代谢中的作用

合成与分泌血浆蛋白质（γ球蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外）在氨基酸代谢中的作用氨基酸的转氨基、脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。清除血氨及胺类，合成尿素合成含氮化合物

五、肝脏在维生素代谢中的作用脂溶性维生素的吸收及储存是VitA、D、E、K的主要储存场所维生素的转化

维生素A原→VitAVitD3→1,25-(OH)2-VitD3水溶性维生素→辅酶（基）的组成成分六、肝脏在激素代谢中的作用激素的灭活(inactivationofhormone)

激素主要在肝中转化或降解后失去活性的过程称为激素的灭活。主要方式：生物转化类固醇激素：加氢还原、与Ga结合→→17-OH-CS、17-KS儿茶酚胺类激素：COMT、MAO→→VMA蛋白质类激素：胰岛素→→

胰岛素转氢酶、胰岛素酶→→A链、B链第二节

肝脏的生物转化作用BiotransformationFunctionofLiver一、概述定义一些非营养物质进行化学转变、增加其极性（水溶性）、使其易随胆汁或尿液排泄，这种体内转化过程称为生物转化(biotransformation)。对象内源性：如激素、胺类、氨、胆色素等外源性：如药物、毒物、色素等主要场所

肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。乙酰胆碱乙酸+胆碱胆碱酯酶+H2O皮质醇四氢皮质醇

四氢皮质醇葡萄糖醛酸酯还原酶2(NADPH+H+)非那西汀乙酰氨基苯酚乙酰氨基苯-β-葡萄糖醛酸苷第一相反应氧化脱乙基第二相反应UDPGa(与Ga结合)氧化反应+结合反应：结合反应UDPGa水解反应：还原反应+结合反应：血红素胆绿素胆红素胆红素葡萄糖醛酸酯加单氧酶NADPH,O2还原酶NADPH+H+

结合反应UDPGa乙醇

CO2+H2O+ATP乙醇（大量）乙醛

CO2+H2O醇脱氢酶MEOS加单氧酶NADPH,O2氧化反应：氧化反应+还原反应+结合反应：第三节

胆色素的代谢与黄疸MetabolismofBilePigmentandJaundice胆色素(bilepigment)是体内铁卟啉化合物在体内分解代谢所产生的各种物质的总称。包括胆绿素(biliverdin)、胆红素(bilirubin)、胆素原族(bilinogens)、胆素族(bilins)。胆色素的概念1.胆红素的来源体内的铁卟啉化合物——血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。约80%来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。一、胆红素的生成与转运2.胆红素的生成过程部位

肝、脾、骨髓的网状内皮系统细胞微粒体与胞液中过程衰老红细胞血红蛋白珠蛋白进入蛋白质代谢库血红素胆绿素胆红素血红素加单氧酶胆绿素还原酶O2,NADPH+H+CO,Fe2+胆红素的生成过程胆红素空间结构示意图胆红素的性质亲脂疏水，对大脑具有毒性作用3.胆红素在血中的转运运输形式

胆红素-清蛋白复合体意义

增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。

未结合/游离胆红素(unconjugated

bililirubin)与血浆清蛋白/α1-球蛋白结合清蛋白高亲和力部位可紧密结合25mg/100ml胆红素

正常人总胆红素浓度：0.1~1mg/100ml竞争结合剂如磺胺药、脂肪酸、水杨酸、胆汁酸等二、胆红素在肝细胞内的代谢1.摄取作用胆红素与清蛋白分离后，通过肝血窦表面肝细胞膜上的特异性载体进入肝细胞2.结合作用转运：配体蛋白（Y、Z）部位：滑面内网质反应：结合反应（主要为结合物为葡萄糖醛酸胆红素酯）*葡萄糖醛酸胆红素酯的生成UDP葡萄糖

UDP葡萄糖醛酸

UDP葡萄糖脱氢酶2NAD+2NADH+2H+胆红素

+UDP葡萄糖醛酸胆红素葡萄糖醛酸一酯+UDPUDP-葡萄糖醛酸基转移酶胆红素葡萄糖醛酸一酯

+UDP葡萄糖醛酸胆红素葡萄糖醛酸二酯+UDPUDP-葡萄糖醛酸基转移酶*胆红素葡萄糖醛酸二酯的结构结合胆红素：与葡萄糖醛酸或硫酸结合的胆红素称为结合胆红素，又称直接胆红素。未结合/游离胆红素：未与葡萄糖醛酸或硫酸结合的胆红素称为未结合/游离胆红素，又称间接胆红素。*两种胆红素酶：胆红素UDP葡萄糖醛酸基转移酶产物：主要为胆红素葡萄糖醛酸二酯，另有少量胆红素葡萄糖醛酸一酯、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。总结合反应过程：胆红素胆红素-Y/Z蛋白(胞液)

配体蛋白Y/Z胆红素-Y/Z蛋白(滑面内质网)

结合/直接胆红素葡萄糖醛酸胆红素酯UDP-葡萄糖醛酸基转移酶运输UDP-Ga未结合/间接/游离胆红素两种胆红素的区别*主动转运消耗能量*限速步骤胆红素-Ga胆道肠腔毛细胆管ATP3.排泄作用结合胆红素从肝细胞排出到毛细胆管中,排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道。血液结合清蛋白-胆红素清蛋白胆红素胆红素-Y/Z葡萄糖醛酸胆红素酯UDP-葡萄糖醛酸基转移酶Y/ZUDP-GaUDP胆汁肝细胞（滑面内质网）（胞液）间胆间胆直胆摄取排泄直胆配体蛋白Y/Z肝细胞内胆红素的代谢三、胆红素在肠中的转变

结合胆红素胆素原水解葡萄糖醛酸还原胆素氧化

过程﹡胆素原族：中胆素原，粪胆素原，D-尿胆素原﹡胆素族：L-尿胆素，粪胆素，D-尿胆素未结合胆红素直胆间胆胆素原的肠肝循环肠道中有少量的胆素原可被肠黏膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分又以原形通过肝脏再随胆汁排入肠道，形成胆色素的肠肝循环(bilinogenenterohepaticcirculation)。四、胆素原族的肠肝循环及尿中胆素原的排泄胆红素-Ga胆红素胆素原族粪胆素原粪胆素肝胆素原尿胆素原尿胆素肾脏10~20%门静脉(回肠末端)肠菌还原Ga体循环(小部分)O2O2尿三胆：尿胆红素、尿胆素原、尿胆素尿胆素原的排出量：尿液的pH值、胆红素的形成量、肝细胞的功能、胆道阻塞80~90%胆色素的形成及其肠肝循环五、血清胆红素与黄疸正常血清胆红素浓度

1.71～17.1mol/L4/5为间接胆红素，其余为直接胆红素

血清胆红素与黄疸(jaundice)高胆红素血症：>17.1mol/L隐性黄疸：17.1~34.2mol/L显性黄疸：>34.2mol/L指标正常血清胆红素

总量

<17.1µmol/L

间接胆红素<13.7µmol/L

直接胆红素

<3.4µmol/L尿三胆

尿胆红素

-

尿胆素原

少量

尿胆素

少量粪便颜色正常黄疸种类（按血清胆红素的来源）溶血性黄疸(hemolyticjaudice)肝细胞性黄疸(hepatocellularjaudice)阻塞性黄疸(obstructivejaudice)1.溶血性黄疸（肝前性黄疸）是由于红细胞在单核-吞噬细胞系统破坏过多，超过肝细胞的摄取、转化和排泄能力，造成血清游离胆红素浓度过高所致。指标溶血性黄疸血清胆红素

总量

>17.1µmol/L

间接胆红素↑↑直接胆红素

→尿三胆

尿胆红素

-

尿胆素原

↑

尿胆素

↑粪便颜色深2.肝细胞性黄疸（肝原性黄疸）由于肝细胞破坏，其摄取、转化和排泄胆红素能力降低所致。指标肝细胞性黄疸血清胆红素

总量

>17.1µmol/L

间接胆红素

↑↑直接胆红素

↑尿三胆

尿胆红素

++

尿胆素原

↑↑

尿胆素

↑粪便颜色变浅或正常3.阻塞性黄疸（肝后性黄疸）各种原因引起的胆汁排泄通道受阻，使胆小管和毛细胆管内压力增大破裂，致使结合胆红素逆流入血,造成血清胆红素升高所致。指标阻塞性黄疸血清胆红素

总量

>17.1µmol/L

间接胆红素

→

直接胆红素

↑↑尿三胆

尿胆红素

++

尿胆素原

↓

尿胆素↓粪便颜色阻塞时陶土色各种黄疸时血、尿、粪中某些指标的改变指标正常血清胆红素

总量

<17.1µmol/L>17.1µmol/L

>17.1µmol/L>17.1µmol/L

间接胆红素<13.7µmol/L

↑↑↑↑→

直接胆红素

<3.4µmol/L

→↑↑↑尿三胆

尿胆红素

--++++

尿胆素原

少量↑↑↑

↓

尿胆素

少量↑↑

↓粪便颜色正常深变浅或正常完全阻塞陶土色溶血性黄疸肝细胞性黄疸阻塞性黄疸重氮试验间+

间+

直+

直+

胆色素代谢

黄疸

血清

尿

粪

类型

未结合

结合

重氮试

胆红素

胆素原

粪胆

胆红素

胆红素

剂反应

素原溶血性

↑→间接阳性－↑↑阻塞性

→↑直接阳性＋↓↓肝细胞性

↑↑双相＋↑→或↓

三类黄疸的鉴别小结表第四节

胆汁和胆汁酸盐MetabolismofBileandBileSalts胆道系统肝分泌胆囊浓缩(肝胆汁)(胆囊胆汁)一、胆汁肝胆汁：水分多、比重轻胆囊胆汁：水分少、比重大

组成：水、胆汁酸(bileacids)/胆汁酸盐(含量最高)、

胆色素、胆固醇、

蛋白质、脂肪酸、无机盐、排泄物等胆汁酸(bileacids)的概念胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐(bilesalts)。二、胆汁酸的代谢与功能初级胆汁酸(primarybileacid)次级胆汁酸(secondarybileacid)初级胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧