抗微生物药2课件

第三节合成抗菌药一、磺胺类二、抗菌增效剂三、硝基呋喃类四、喹恶啉类五、喹诺酮类六、硝基咪唑类喹诺酮类药物喹诺酮类（quinolones）是一类人工合成的对细菌DNA螺旋酶（DNAgyrase）具有选择性抑制作用的抗菌药物。一、结构类型

喹诺酮类抗菌药主要是由吡啶酮酸并联苯环、吡啶环或嘧啶环等芳香环组成的化合物，按其基本母核结构特征可分为：萘啶羧酸类噌啉羧酸类吡啶并嘧啶羧酸类喹啉羧酸类其中噌啉羧酸类药物仅有西诺沙星，因其已少用，所以喹诺酮类抗菌药也可分为3种结构类型。

（1）喹诺酮类抗菌作用的必需基本结构;（2）6位引入-F（氟）抗菌作用明显增强;（3）7位引入派嗪环与抗绿脓杆菌有关;

（4）8位引入-F（氟）或-Cl（氯），内服的生物利用度增加，提高抗革兰氏阳性菌和厌氧菌的活性；（5）1位引入苯环或环状基团等抗菌作用增强。（6）在派嗪环上引入甲基或乙基，可以提高其内服的生物利用度和组织药物浓度。第三代主要有诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等其中第一代主要有萘啶酸第二代主要有吡哌酸和西诺沙星萘啶酸吡哌酸诺氟沙星第四代目前主要有莫西沙星、加替沙星、司帕沙星等莫西沙星司帕沙星本类药物因含有羧基显酸性，在水中溶解度小，但在强碱水溶液中有一定溶解度。喹诺酮类抗菌药遇光照可分解，对病人产生光毒性反应，应采取避光措施。本类药物结构中3，4位为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时长时间使用也使体内的金属离子流失。三、理化性质喹诺酮类药物的特点（1）抗菌谱广，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、绿脓杆菌、支原体、衣原体等均有作用;（2）杀菌力强，在体外很低的药物浓度即可显示高度的抗菌活性，临床疗效好;（3）吸收快、体内分布广泛，可治疗各个系统或组织的感染性疾病;（4）抗菌作用独特，与其他抗菌药无交叉耐药性;（5）使用方便，不良反应小。

氟喹诺酮类为广谱杀菌性抗菌药。对革兰氏阳性菌、阴性菌、支原体、某些厌氧菌(第四代)均有效。

对耐甲氧苯青霉素的金葡菌、耐磺胺类＋TMP的细菌、耐庆大霉素的绿脓杆菌、耐泰乐菌素、泰妙菌素的支原体也有效。理想的杀菌浓度为0.1～10微克/ml，在较高浓度下杀菌效果降低。氟喹诺酮类对许多细菌(金葡菌、链球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、绿脓杆菌等)能产生抗菌药后效应作用，一般可维持几个小时。

药理作用抑制细菌脱氧核糖核酸(DNA)回旋酶，干扰DNA复制使细菌死亡。可与DNA和DNA回旋酶形成复合物，使其不能形成负超螺旋结构，阻断DNA复制，导致细菌死亡。一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小，不影响人体细胞生长代谢。由于细菌细胞的DNA呈裸露状态(原核细胞)，而畜、禽细胞的DNA呈包被状态(真核细胞)，所以这类药物易进入菌体直接与DNA相接触而呈选择性作用。不应与利福平、氯霉素等DNA、RNA及蛋白质合成抑制剂联合应用。作用机理随着氟喹诺酮类的广泛应用，耐药菌株逐渐增加。由于氟喹诺酮类药物的作用机理不同于其他抗生素或合成抗菌药，因此，与许多药物间无交叉耐药现象。临床分离的耐药菌株对氟喹诺酮类药物仍常显敏感，尤其是对多重耐药的肠杆菌科的细菌，本类药物仍具有高度抗菌活性。但是，本类药物之间存在交叉耐药性。耐药性毒副作用小，安全范围大，主要的不良反应有：①对负重关节的软组织生长有不良影响，禁用与幼龄动物和孕畜；②在尿中可形成结晶，损伤尿道，尤其是使用剂量过大，或动物饮水不足时更易发生；③胃肠道反应，剂量过大，导致动物食欲下降或废绝，饮欲增加，腹泻；④中枢神经反应，犬中毒时兴奋，鸡中毒时先兴奋、后呆滞或昏迷死亡；⑤肝细胞损害，给雏鸡高浓度饮水，或长时间混饲易导致肝细胞变形或坏死，以环丙沙星尤为明显。发生率仅为5%

不良反应内服及肌注吸收均较迅速，1～2h达血药峰浓度，但吸收不完全。在动物体内分布广泛。内服剂量的1/3经尿排出，其中80%为原形药物。半衰期较长。有效血药浓度维持时间较长。

药动学作用与应用为广谱杀菌药。①对革兰氏阴性菌如:大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌及绿脓杆菌的作用较强；②对革兰氏阳性菌有效；③对支原体亦有一定的作用；④对大多数厌氧菌不敏感主要用于敏感菌引起的消化系统、呼吸系统、泌尿生殖道感染和淋病等的治疗。

NNCOOHONFC17H18O3N3F12、环丙沙星(环丙氟派酸)H[药动学]内服、肌注吸收迅速，生物利用度种属间差异大。主要通过肾脏排泄。[理化性质]

用其盐酸盐和乳酸盐，为淡黄色结晶性粉末。易溶于水。氧氟沙星和左氧氟沙星氧氟沙星为高效广谱抗菌药，药物动力学性能最好，不良反应少而轻。左氧氟沙星是其左旋体，口服具有极好的生物利用度，抗菌活性为氧氟沙星2倍。不良反应更小。磺胺类药与磺胺增效剂磺胺类药（sulfonamides）是最早用于治疗全身性感染有效的人工合成的化疗药。随着各种抗生素及喹诺酮类药物的发展，使磺胺类药物部分已被取代。但因其仍有独特的优点，对某些感染性疾病（如流脑、鼠疫）疗效好、使用方便、性质稳定、价格低廉等。磺胺类药物独特的优点:抗菌谱较广，性质稳定，使用方便，价格低廉，不消耗粮食。特别是甲氧苄啶和二甲氧苄啶等抗菌增效剂，使磺胺药与抗菌增效剂联合使用后，抗菌谱扩大、抗菌活性大大增强，可从抑菌作用变为杀菌作用。对流脑、鼠疫有显著疗效。

一、结构通式

磺胺类药物的母体为对氨基苯磺酰胺，将磺酰胺基的氮原子称为N1，芳伯氨基的氮原子称为N4。磺胺类药物的结构通式为：构效关系R代表不同的基团，由于所引入的基团不同，因此就合成了一系列的磺胺类药物。它们的抑菌作用与化学结构之间的关系是:（1）磺酰胺基对位的游离氨基是抗菌活性的必需基团，如氨基上的一个氢原子(R1)被酰胺化，则失去抗菌活性;

（2）磺酰胺基上的一个氢原子(R2)如被不同杂环取代，可获得一系列内服易吸收的用于防治全身性感染的磺胺药;（3）磺酰胺基对位上的氨基一个氢原子被其他基团取代，则成为内服难吸收的用于肠道感染的磺胺类。例如：酞磺胺噻唑等，它们在肠道内水解，使氨基游离后，才能发挥抑菌作用。

磺酰氨基的反应本类药物分子结构中磺酰氨基上的氢原子比较活泼，可被金属离子（如银、铜、钴等）取代，生成不同颜色的金属盐。可利用此性质进行该类药物的鉴别反应。如与硫酸铜作用生成不同颜色的铜盐沉淀：磺胺为绿蓝色-蓝色沉淀，磺胺醋酰为蓝绿色沉淀，磺胺嘧啶可发生黄绿-青绿-紫灰色沉淀反应。苯环上的反应本类药物分子结构中的苯环因受芳伯氨基的影响，在酸性条件下可发生卤代反应，如易起溴代反应，生成白色或黄白色的溴化物沉淀。

N1、N4上取代基的反应主要是N1上取代基的反应，取代基为含氮杂环的可与生物碱沉淀剂反应生成沉淀，还可以发生溴代反应。三、分类磺胺类药按照在体内吸收情况分为：肠道易吸收磺胺①短效磺胺：磺胺异噁唑(SIZ)；②中效磺胺：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲基异噁唑(SMZ)；③长效磺胺：磺胺多辛(SDM，周效磺胺)。肠道难吸收磺胺外用磺胺类药。

（二）药动学1、吸收各种内服易吸收的磺胺，其生物利用度大小因药物和动物种类而有差异。其顺序分别为:（1）药物的不同：磺胺二甲嘧啶（SM2）>磺胺-5、6二甲氧嘧啶（SDM）>氨苯磺胺（SN）>磺胺嘧啶（SD）;（2）磺胺类的钠盐可经肌注、腹腔注射、子宫、乳管内注入而迅速吸收。（3）内服难吸收的磺胺类药物，由于不被吸收，在肠道内能保持相对较高的药物浓度，对肠道内细菌的杀灭作用较好，所以适合于肠道感染疾病的治疗。2、分布①磺胺类药物吸收后分布于全身各组织和体液中。以血液、肝、肾含量较高；②神经、肌肉及脂肪中的含量较低；③可进入乳腺、胎盘、胸膜、腹膜及滑膜腔。④磺胺类中以SD与血浆蛋白的结合率较低，因而进入脑脊液的浓度较高(为血药的50～80%)，故可作为脑部细菌感染的首选药。⑤磺胺类的蛋白结合率因药物和动物种类的不同而不同。血浆蛋白结合率高的磺胺类排泄较缓慢，血中有效药物浓度维持时间也较长。（如长效磺胺）⑥各种磺胺在同一动物的半衰期不同，同一药物在不同动物的半衰期亦不一样。3、代谢磺胺类药主要在肝脏代谢，引起多种结构上的变化。其中最常见的方式是对位氨基(R1)的乙酰化。磺胺乙酰化后失去抗菌活性，但保持原有磺胺的毒性。肉食及杂食动物，由于尿中酸度比草食动物为高，较易引起磺胺及乙酰磺胺的沉淀，导致结晶尿的产生，损害肾功能。若同时内服碳酸氢钠，使尿液变碱性，则可提高其溶解度，促进从尿中排出。这就是在使用磺胺类药物时，多同时使用碳酸氢钠的缘故。4、排泄内服肠道难吸收的磺胺类主要随粪便排出;肠道易吸收的磺胺类主要通过肾脏排出。少量由乳汁、消化液及其他分泌液排出。经肾排出的部分以原形，部分以乙酰化物和葡萄糖苷酸结合物的形式排出。治疗泌尿道感染时，应选用乙酰化率低，原形排出多的磺胺药，例如：磺胺间甲氧嘧啶(SMM)、磺胺对甲氧嘧啶(SMD)。

药理作用（三）药理作用

磺胺类属广谱、慢作用型抑菌药。对大多数革兰氏阳性菌、部分革兰氏阴性菌有效，甚至对衣原体和某些原虫也有效（球虫、卡氏白细胞虫、疟原虫、弓形体等有效）。1、比较敏感的病菌:链球菌、肺炎球菌、沙门氏菌、化脓棒状杆菌、大肠杆菌、副鸡嗜血杆菌等;

2、一般敏感的有:葡萄球菌、变形杆菌、巴氏杆菌、产气荚膜杆菌、克雷白杆菌、炭疽杆菌、绿脓杆菌等。3、无作用：螺旋体、立克次氏体、结核杆菌等。

（四）作用机理磺胺药是通过干扰敏感菌的叶酸代谢而抑制其生长繁殖的。1、细菌对叶酸的合成

对磺胺药敏感的细菌在生长繁殖过程中，不能直接从生长环境中利用外源叶酸，而是利用对氨基苯甲酸、碟啶和谷氨酸，在二氢叶酸合成酶的催化下合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶还原为四氢叶酸。

四氢叶酸是一碳基团转移酶的辅酶，参与嘌呤、嘧啶、氨基酸的合成。2、磺胺类的抑菌作用磺胺类的化学结构与对氨基苯甲酸的结构极为相似，能与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，抑制二氢叶酸的合成，或者形成以磺胺代替对氨基苯甲酸的伪叶酸，最终使核酸合成受阻，结果细菌生长繁殖被阻止。根据上述作用机理，应用时须注意。伪叶酸（1）对氨基苯甲酸对二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺类大5000～15000倍，因此，应用磺胺类时，必须要有足够的剂量和疗程，首次常用加倍量(负荷量)，使血药浓度迅速达到有效抑菌浓度；（2）在脓液和坏死组织中，含有大量的对氨基苯甲酸（PABA），可减弱磺胺类的局部作用。故局部应用时要清创排脓；（3）局部应用普鲁卡因时，普鲁卡因在体内可水解生成对氨基苯甲酸，亦可减弱磺胺类的疗效；（4）能利用外源性叶酸的细菌对磺胺类不敏感。使用磺胺药物应注意耐药性细菌对磺胺类易产生耐药性，尤以葡萄球菌最易产生，大肠杆菌、链球菌等次之。产生的原因可能是：①细菌改变了代谢途径，如：产生了较多的对氨基苯甲酸（PABA）；②或二氢叶酸合成酶结构改变；③或者直接利用外源性叶酸。各磺胺药之间可产生程度不同的交叉耐药性，但与其他抗菌药之间无交叉耐药现象。

临床应用1.全身感染：流脑首选SD；呼吸道感染可用SMZ复方制剂2.泌尿系统感染：选用SIZ、SMZ，常合用TMP3.肠道感染：SMZ复方用于细菌性痢疾，SASP治疗溃疡性结肠炎。4.沙眼、创面等局部感染：SD-Ag外用于皮肤粘膜绿脓杆菌创面感染。SD-Ag对绿脓杆菌强、刺激性小，又具有收敛作用。SA用于眼部感染。不良反应1.过敏反应：局部用药易发生，磺胺类之间有交叉过敏反应，用药前需询问过敏史。2.肾脏损害：引起结晶尿、血尿、管型尿，以SD常见，SMZ大量久用会出现。3.造血功能反应：偶见粒细胞减少，再障及血小板减少症。4.肝损害：黄疸、肝功能减退，严重者可见急性肝坏死。5.其他：中枢抑制，胃肠道反应，驾驶员、高空作业者忌用。孕妇禁用TMP。

预防措施：（1）用等量的NaHCO3（2）多饮水（3）避免长期用药，定期检查尿常规（4）采用两种以上磺胺药（5）老年及肾功能不良者，以及脱水、休克者慎用或不用预防措施四、典型药物磺胺嘧啶(SD)Sulfadiazine化学名：4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺，简称SD。性质：本品遇光色渐变暗。其它性质同磺胺类药物的理化通性。本品与硝酸银溶液反应则生成磺胺嘧啶银，具有抗菌作用和收敛作用，特别是对铜绿假单胞菌有抑制作用，临床上用于治疗烧伤、烫伤创面的抗感染。磺胺嘧啶的锌盐作用同其银盐。本品的抗菌作用和疗效均较好，其优点为血中浓度较高，血清蛋白结合率低，易通过血脑屏障渗入脑脊液，为治疗和预防流行性脑膜炎的首选药物。

作用磺胺甲噁唑Sulfamethoxazole曾用名新诺明(sinomine)，简称SMZ。性质：性质同磺胺类药物理化通性。作用：本品的抗菌谱与磺胺嘧啶相似，临床主要用于治疗尿路感染，外伤及呼吸道感染等。本品与甲氧苄胺嘧啶合用其作用增强，为目前应用较广的磺胺类药物，名称为复方新诺明，又名百炎净。磺胺甲噁唑口服易吸收，常制成片剂口服，半衰期较长(tl／2为6-12小时)，一次给药可维持12小时，为长效磺胺。但本品体内乙酰化率较高（约60％），乙酰化物溶解度小，易在肾小管中析出结晶，产生肾结石，造成尿路损伤，故应避免长期用药。假若需要长期服用时，应与NaHCO3同服，以碱化尿液，提高乙酰化物在尿中的溶解度。服药同时应多饮水，定期检查尿常规。1.作用特点与合理用药2.体内过程

主要在小肠上段吸收。某些药物如磺胺嘧啶（SD）血浆蛋白结合率低（45％）,较易通过脑屏障，可治疗流行性脑脊髓膜炎，成为首选药。药物原形及其乙酰化代谢物经肾排出，尿药浓度高，有利于治疗尿路感染。各种磺胺药的乙酰化程度和乙酰化物的溶解度不同，但一般溶解度都较小，容易在肾小管形成结晶，引起泌尿系统不良反应。

3.抗菌作用抗菌谱较广，对多种革兰阳性菌和阴性菌都有较强抑制作用。革兰阳性菌中高度敏感的有溶血性链球菌和肺炎球菌；革兰阴性菌中敏感的有脑膜球菌、淋病奈氏菌、流感杆菌、鼠疫杆菌、大肠杆菌、、变形杆菌和伤寒杆菌等，对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。磺胺类药化学结构与PABA相似，可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，干扰菌体二氢叶酸的合成，从而影响细菌核酸合成，产生抗菌作用。人体细胞能直接摄取并利用外源性叶酸，故人体叶酸代谢不受磺胺药干扰。五、局部外用的磺胺药磺胺米隆（mafenide，SML甲磺灭脓）其化学结构与其他磺胺类不同，故不受脓液、坏死组织及对氨苯甲酸的影响。能迅速渗人创面及焦痂，并能促进创面上皮组织增生。抗菌谱广，对多种革兰阳性菌和阴性菌都有效，对铜绿假单胞菌作用较强。适用于烧伤和创伤感染。不良反应有疼痛和烧灼感。大面积创面不可用其盐酸盐，以免吸收产生酸血症。磺胺嘧啶银（SD-Ag）磺胺嘧啶银抗菌谱广，特别是对铜绿假单胞菌作用强大，局部外用除杀菌作用外，有收敛和促进创面愈合效果。磺胺醋酰（SA）磺胺醋酰钠的水溶液溶解度高、穿透力强，其10％～30％的水溶液接近中性，作为滴眼剂局部应用几乎无刺激性。常用于治疗结膜炎、角膜炎、沙眼等眼科疾病。

能增强磺胺药和多种抗生素疗效的药物。抗菌增效剂是人工合成的二氨