药物性肝损害美能

一片思诺斯导致ALT升高超过1000U干扰素诱发重度慢性肝炎一起由“乌发丸”引发的医疗纠纷“龙胆泄肝丸”中毒事件引发的思考现在是1页\一共有73页\编辑于星期二定义：药物性肝病损害（druginucedliverinjury,DILI），或称药物性肝损害，是指由于药物或／及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。

目前引起损的药物余千种，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的2％，占暴发性肝功能衰竭中的10％～20％。现在是2页\一共有73页\编辑于星期二1.中、草药没有毒性作用；2.有毒的药物才会损害肝脏；3.药物的毒性作用与药物使用剂量和时间呈正比；4.药物都是在肝脏里代谢解毒的；5.药物可以损害肝脏，但并不严重；6.药物的毒性作用是可以预测的；7.药物性肝损害一定出现在用药后不久；8.药物引起的毒副作用（ADR）是医疗事故。对药物性肝损害认识上存在的误区现在是3页\一共有73页\编辑于星期二内容一、药物性肝损害的流行病学二、肝脏如何处理化学物质三、药物性肝损害的发生机制四、药物性肝炎的诊断五、药物性肝炎的预防六、药物性肝炎的处理七、甘草酸制剂的护肝作用现在是4页\一共有73页\编辑于星期二一、药物性肝损害的流行病学现在是5页\一共有73页\编辑于星期二据报道900多种药物和化学毒素以及越来越多的中草药可引起药物性肝病药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40%全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总发生率达到3-9%LewisJH.Drug-inducedliverdisease.BestPracticeofMedicine.January2000.药物性肝病的发生率现在是6页\一共有73页\编辑于星期二每年14/100,000位居民发生DILI其中12%需要住院，6%死亡发病率是每年上报DILI的16倍但仍然可能低于实际数量

Hepatology2002;36:451-455.

法国Sgro等19972000调查81301例居民现在是7页\一共有73页\编辑于星期二几种药物引起肝病的发生率发生率（1/100,000例病人)异烟肼、氯丙嗪、丹曲林200-2000雌激素10-25酮康唑5-50双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林1-10阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥因、特比萘酚、双氯西林0.5-3米诺环素0.1-1姚光弼,主编.临床肝脏病学.上海科学技术出版社,2004.3,P514药物现在是8页\一共有73页\编辑于星期二药源性肝损国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热陈成伟主编.药物与中毒性肝病.第一版,上海科学技术出版社,2002,4-5现在是9页\一共有73页\编辑于星期二其它肝炎90％其它肝炎60％一般人群中10％的肝炎为药物性肝损害老年人群中40％的肝炎为药物性肝损害陈成伟主编.药物与中毒性肝病.第一版,上海科学技术出版社,2002,4-5现在是10页\一共有73页\编辑于星期二50%死亡药物性25％美国15－25％的暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50％陈成伟主编.药物与中毒性肝病.第一版,上海科学技术出版社,2002,4-5现在是11页\一共有73页\编辑于星期二因素影响举例年龄>60岁易患，病情重儿童多见异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类性别女性多见男性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤剂量血浓度与剂量有关部分与剂量有关增加肝脏纤维化某些草药抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林甲氨喋呤、维生素A遗传家族史与HLA明显有关线粒体缺陷、家族史氟烷、苯妥英钠、磺胺类阿莫西林/克拉维酸丙戊酸其他反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬药物性肝病的易患因素(1)MichaelF.Sorrell主编Schiff‘sDiseasesoftheLiver第九版2003现在是12页\一共有73页\编辑于星期二因素影响举例酗酒肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤肥胖增加发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饥饿增加发生率对乙酰氨基酚肝脏病增加肝损伤海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬糖尿病增加肝纤维化甲氨喋呤HIV/艾滋病过敏反应增加磺胺药肾功能减退增加肝毒性、纤维化四环素、甲氨喋呤合并用药异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚肝移植增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安药物性肝病的易患因素(2)MichaelF.Sorrell主编Schiff‘sDiseasesoftheLiver第九版2003现在是13页\一共有73页\编辑于星期二二、肝脏如何处理化学物质现在是14页\一共有73页\编辑于星期二肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理”为什么不是“灭活”或“解毒”，而是“处理”？现在是15页\一共有73页\编辑于星期二I相反应药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团：-OH、-SH、-NH2、-COOH代谢产物通常无活性可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外II相反应进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸药物的代谢转化现在是16页\一共有73页\编辑于星期二

CYP450超家族的命名：家族、亚家族、同功酶家族——例：CYP1亚家族——例：CYP3A4同功酶——例：CYP2C2

CYP450广泛存在于动物、植物、真菌和细菌人体内肝细胞中CYP450含量最高，其他组织细胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等1相药酶—细胞色素P450(CYP450)现在是17页\一共有73页\编辑于星期二

CYP450分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶”和“线粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质参与药物代谢的重要的P450有：CPY1A2、CPY2、CPY3A对P450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等

P450催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化，羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱氨、脱氢和脱卤素1相药酶—细胞色素P450(CYP450)现在是18页\一共有73页\编辑于星期二现在是19页\一共有73页\编辑于星期二

CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质

CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物影响P450活性的因素：

食物、营养和环境年龄、性别、内分泌肝病，其他疾病遗传因素

CYP450具有遗传多态性1相药酶—细胞色素P450(CYP450)现在是20页\一共有73页\编辑于星期二

2相药酶的主要作用为结合反应参与2相反应的酶主要有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、环氧化物水解酶等

2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程

2相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团化学结合分高能力和低能力两组：高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等2相药酶—结合反应酶现在是21页\一共有73页\编辑于星期二三、药物性肝损害的发生机制现在是22页\一共有73页\编辑于星期二直接毒性作用不再使用了的“毒药”，如：锑剂还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市现在是23页\一共有73页\编辑于星期二释出酶类药物大分子蛋白或脂肪、核酸等共价结合肝细胞P450亲电子基团自由基氧自由基（O2）

膜破坏

释出溶酶体酶损害肝细胞结构和功能Ca++自稳机制膜泵系统线粒体细胞骨架破坏细胞死亡诱导脂质过氧化现在是24页\一共有73页\编辑于星期二可预测性剂量依赖性首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常是固定和短暂的暴露人群中肝损伤发病率高在实验动物模型上可复制代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛)、四氯化碳、氯仿,2-硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特点现在是25页\一共有73页\编辑于星期二“间接”毒性作用药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,或者相反2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积现在是26页\一共有73页\编辑于星期二“增毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药物毒性更强药物毒性减弱现在是27页\一共有73页\编辑于星期二“减毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药物毒性减弱药物毒性更强现在是28页\一共有73页\编辑于星期二“间接”毒性作用药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,或者相反2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积现在是29页\一共有73页\编辑于星期二免疫“毒性”作用（1）特点：1.不可预测性；2.仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；3.与用药剂量和疗程无关；4.在实验动物模型上常无法复制；5.具有免疫异常的指征；6.可有肝外组织器官损害的表现。

现在是30页\一共有73页\编辑于星期二免疫“毒性”作用（2）依据：1.使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等

“肝外表现”；2.血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有药物相关的自身抗体，或致敏T淋巴细胞；3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。

现在是31页\一共有73页\编辑于星期二免疫“毒性”作用（3）典型药物性肝炎—氟烷肝炎：

1.可为轻度肝损，也可为暴发性肝炎；2.肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般在用药后的28天内出现肝损，3.女性和过度肥胖者易发；4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、

肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素P4502E1、GRP94等5.在动物模型，发现了氟烷肝炎家兔的血清中存在一种特异性抗体，与氟烷修饰的肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有这种抗体。现在是32页\一共有73页\编辑于星期二四、药物性肝损害的诊断现在是33页\一共有73页\编辑于星期二急性肝细胞损伤胆汁淤积型慢性肝炎肝血管病变脂肪肝肝磷脂病肉芽肿性肝炎肝脏肿瘤特发性门脉高压药物性肝损伤的临床类型现在是34页\一共有73页\编辑于星期二病史：用药史。重要的是使用了何种药物，而不完全是使用药物的时间、剂量、给药途径等。用药史的定位时间不得小于6个月过去史，尤其是药物过敏史其他变态反应性疾病史（过敏体质者）现在是35页\一共有73页\编辑于星期二临床表现：肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、黄疸，等可有发热可有皮疹：典型和非典型的药物疹重型肝炎的表现其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应现在是36页\一共有73页\编辑于星期二辅助检查：肝功能损害的实验室指标：ALT、胆红素、GGT、ALP，其他外周血嗜酸性粒细胞计数可升高血清中非特异性抗体阳性肝活组织检查：

肝活体组织的检查，可见门脉区炎症，并有大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物性肝炎的诊断。关于药物激发试验

现在是37页\一共有73页\编辑于星期二基本条件有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特异质者多为1-5周，代谢特异质性者短则数周、数月，长则1年以上排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALT应于2~3周后开始逐步下降，并于30天内不再上升，其他血清肝功能指标亦应有所改善现在是38页\一共有73页\编辑于星期二参考条件“肝外系统”表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断血象显示嗜酸性粒细胞增多(大于6%)免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑制试验及(或)淋巴细胞转化试验阳性药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等偶尔因再次给药，迅速激发病变复发现在是39页\一共有73页\编辑于星期二1687起药物性肝病起因药分类抗生素371(21.99%）解热镇痛剂200(11.86%)消化病药物124(7.35%)化疗药122(7.23%)心血管用药109(6.46%)精神科用药101(5.99%)一般市售药97(5.75%)中药80(4.74%)激素制剂78(4.62%)抗过敏剂63(3.73%)其它68(4.03%)抗凝药61(3.62%)抗癌剂48(2.85%)糖尿病用药47(2.79%)神经科用药30(1.78%)维生素制剂13(0.77%)抗真菌剂13(0.77%)保健药12(0.71%)痛风用药12(0.71%)降血脂药11(0.65%)非治疗药9(0.53%)呼吸病用药6(0.36%)免疫抑制剂6(0.36%)泌尿生殖系用药4(0.24%)骨代谢改善药2(0.12%)引起肝损伤的化学药物现在是40页\一共有73页\编辑于星期二雷公藤昆明山海棠千里光苍耳子艾叶蓖麻子一叶秋油桐子黑面叶相思子望江南子野百合鱼藤合欢皮猪屎豆苦楝子苦楝皮贯众钩吻及己黄药子藤黄大风子常山薄荷棉花子喜树马桑叶冬青叶地榆小柴胡汤麻黄大白屈菜石蚕属植物金不换阔叶灌丛叶鼠李糖番泻叶芫花土荆芥萱草根丁香天花粉2000年版中国药典常见损害肝脏的中草药（部分）现在是41页\一共有73页\编辑于星期二诊断药物性肝病时，应详细询问药物暴露史，包括服用药物起止日期、剂量等。然后进行全面分析，综合判断，符合上述基本条件者可以作出初步诊断，如再加上参考条件中任何2项者可以确诊。现在是42页\一共有73页\编辑于星期二几个需要重视的临床问题1.关于药物性肝炎“潜伏期”的问题；2.药物性肝炎在“不明原因肝损害”中的比例；3.药物引起的重型肝炎；4.“药物熱”与药物性肝炎的发热表现；5.肝脏基础病变：病毒性肝炎、脂肪肝等；6.滥用药物的现状与后果；7.药物配置过程中的外泄与药物的危害；8.特殊工种的流行病学意义。现在是43页\一共有73页\编辑于星期二五、药物性肝损害的预防现在是44页\一共有73页\编辑于星期二药物性肝炎能够预防吗？为什么要预防？如何预防？预防策略：1.仔细询问药物过敏史；2.选择性用药；3.药物配伍艺术；4.减少同时使用的药物的种类。现在是45页\一共有73页\编辑于星期二不容忽略的几个问题

药物大多数是在肝脏代谢

药物间的相互作用的不可预测

药物的直接损害作用

药品制剂的纯度现在是46页\一共有73页\编辑于星期二预防性使用“保肝”药的几个特殊情况：

1.抗肿瘤化疗，尤其是大剂量使用化疗药物；2.抗结核化疗，尤其是多个品种联合使用；3.器官移植后使用抗排异药物；4.长期使用降糖药；5.长期使用治疗甲亢的药物。抗菌药？镇静安眠药？现在是47页\一共有73页\编辑于星期二六、药物性肝损害的处理现在是48页\一共有73页\编辑于星期二处理原则：

1.确定是否需要停止使用导致肝损害的药物；2.在合并用的情况下，尽可能明确肝损害药物；3.合并其他慢性肝病者出现药物性肝炎时立即停药；4.重型药物性肝炎要尽早实施人工肝治疗和适时进行肝移植；5.慎重选择合适的“保肝、退黄”药物。现在是49页\一共有73页\编辑于星期二治疗措施：

1.急性中毒时的透析治疗；2.肝细胞保护药物：肝细胞膜稳定药3.利胆、退黄药物；4.保护和维持肝脏功能；5.合理使用糖皮质激素。附：甘草酸制剂的作用；6.积极有效地治疗药物性重型肝炎;7.特殊药物中毒的特殊治疗：如异烟肼引起的肝炎可用较大剂量的维生素B6静点

。现在是50页\一共有73页\编辑于星期二必须使用某类可能由肝损害的药物怎么办？

1.抗结核治疗过程中出现的尴尬；2.肿瘤化疗过程中不可避免的肝损害；3.器官移植患者免疫抑制剂的肝毒性；4.长期服用镇静安眠药：肝药酶的诱导作用；5.原有肝损害患者的用药问题。现在是51页\一共有73页\编辑于星期二七、甘草酸制剂的护肝作用现在是52页\一共有73页\编辑于星期二甘草的秘密——天然甘草酸为什么中医的每张处方都离不开“甘草”？为什么“甘草”会倍受医生关注？明确的抗炎保肝作用广泛应用于各类肝损伤治疗现在是53页\一共有73页\编辑于星期二认识甘草甘草为豆科，多年生草本。主根长而粗壮外皮红褐色，味甜。茎稍带木质，小枝有棱，羽状复叶。花冠蝶形，紫红色。荚果镰刀状或环状。花期6～7月，果期7～9月。生于向阳干燥的钙质草原及河岸沙质土壤；喜干燥，耐寒。产中国西北、东北和华北。现在是54页\一共有73页\编辑于星期二认识甘草

《神农本草经》记载，甘草根是常用的中药，可减低或缓解其他药物的偏性、毒性，具辅助、协调、矫味作用。甘草根性平、味甘，具补脾、润肺、解毒、调和诸药的功能。主治脾虚食少，胃、十二指肠溃疡、咳嗽、支气管炎等。现在是55页\一共有73页\编辑于星期二现在是56页\一共有73页\编辑于星期二现在是57页\一共有73页\编辑于星期二现在是58页\一共有73页\编辑于星期二甘草酸制剂概述甘草酸苷是甘草的主要药理成份由一分子甘草次酸和二分子葡萄糖醛酸组成甘草酸制剂具有多种药理作用现在是59页\一共有73页\编辑于星期二Ref.1)AlternativeMedicineReviewVolume10,Number3September2005:P230-02372)Xiu-PingShenetal.,AsianJournalofPharmacodynamicsandPharmacokinetics,2007;7(3):P181-2003)R.A.Isbrucker,G.A.Burdock/RegulatoryToxicologyandPharmacology,46(2006):P167-192（一级代谢产物及有效活性成分）甘草酸苷（美能）结构式现在是60页\一共有73页\编辑于星期二抗炎、保护细胞膜调节免疫解毒、抗氧化、清除自由基对内源性类固醇的影响抗肝纤维化美能具有多种肝细胞保护机制现在是61页\一共有73页\编辑于星期二美能肝脏分布最多，有效防治肝损伤药物分布动物实验表明：甘草酸苷分布最多的脏器为肝脏，占73%1代谢与排泄不经过肝药酶代谢，药物相互作用少2；极少经肾脏代谢1-2，主要经粪便排泄

。慢性肝炎患者静脉注射甘草酸苷后的血清半衰期为8-9小时其他脏器肝脏Ref:1.美能针剂说明书2.IsbruckerRAetal.Regulatorytoxicologyandpharmacology.2006;46:167-192.现在是62页\一共有73页\编辑于星期二美能抑制肝脏P450酶系部分亚型酶活性，防治药物性肝损伤Hepatoprotectiveeffectsof18beta--glycyrrhetinicacidoncarbontetrachloride--inducedliverinjury：inhibitionofcytochromeP4502EIexpression[J]．PharmacolRes，2002，46：221．美能对CYP4502E1型的抑制，且成剂量依赖性。***P<0.01现在是63页\一共有73页\编辑于星期二美能对CYP4501A1型的抑制作用InhibitionofglycyrrhizicacidonaflatoxinB1-inducedcytotoxicityinhepatomacells[J]．Toxicology，2003，188：211．P<0.05现在是64页\一共有73页\编辑于星期二美能可诱生内源性的GSH，防治药物性肝损伤Hepatoprotectiveeffectsof18beta--glycyrrhetinicacidoncarbontetrachloride--inducedliverinjury：inhibitionofcytochromeP4502EIexpression[J]．PharmacolRes，2002，46：221．*P<0.01GA的预处理可有效降低GSH的水平，且呈剂量依赖性。现在是65页\一共有73页\编辑于星期二美能可增强谷胱甘肽还原酶的活性，提高药物转换的第二时期，防治药物性肝损伤InhibitionofglycyrrhizicacidonaflatoxinB1-inducedcytotoxicityinhepatomacells[J]．Toxicology，2003，188：211．GA（<20µM）时可显著提高GST的活性，且和对照组比有统计学意义，P<0.05。现在是66页\一共有73页\编辑于星期二美能®通过抑制肝细胞色素P450酶的活性，增加GSH水平，提高GST活性，抗氧化，清除氧自由基，减少化疗药物的毒性。硫醇脲酸排出体外药物美能®甘氨酸,半胱氨酸+氧化、羟化物GSSG药物代谢中间体与GSH结合物GSH-PXGSH-RX酶+美能®美能®肝细胞色素P450酶系GSHGST现在是67页\一共有73页\编辑于星期二美能有效防治药物性肝损伤化疗后美能对肝脏功能损害的逆转《第四军医大学学报》2004；25(12)美能对化疗后肝损害的逆转P<0.05现在是68页\一共有73页\编辑于星期二复方甘草甜素对抗结核治疗的药物性肝炎的预防效果观察，《中国防痨杂志》2007：29（1）复方甘草酸苷对抗结核药物性肝损害的疗效观察，《临床肺科杂志》2007；12（2）；美能预防和治疗抗结核药物性肝损伤P<0.05P<0.05现在是69页\一共有73页\编辑于星期二美能治疗抗肿瘤药物所致的肝损伤复方甘草酸苷治疗抗肿瘤药导致肝损害的疗效观察[J],中国药房,2005;16(3)基本资料例数男性女性胃窦癌食管癌乳腺癌结肠癌肝癌肺癌恶性淋巴癌治疗组32例20126673631对照组28组的病种、年龄、体重、性别及病情无显著性差异（P>0．05），说明两组具有可比性。现在是70页\一共有73页\编辑于星期二复方甘草酸苷治疗抗肿瘤药导致肝损害的疗效观察[J],中国药房,2005;16(3)给药方法1、60例患者根据临床及病理诊断，给予FAP、FEC、GEM