静脉用注射剂不溶性微粒的危害及预防(实习)

静脉用注射剂不溶性微粒的危害及预防

（实习带教）2015浙大一院杨志海

现在是1页\一共有63页\编辑于星期四1．静脉输液:是将大量无菌溶液或药物直接输入静脉的治疗方法。2．输液微粒:是指输入液体中的非代谢性颗粒杂质，其直径一般为1～15um，少数较大的输液微粒直径可达50～300um。3．输液微粒污染:指在输液过程中，将输液微粒带人人体，对人体造成严重危害的过程。现在是2页\一共有63页\编辑于星期四

不溶性微粒是指生产及应用过程中经各种途径污染的微小杂质。其粒径在1-50um之间。是一种不溶于水，肉眼看不见的存在于液体中非代谢性颗粒杂质。肾脏只能排泄3微米以下的微粒现在是3页\一共有63页\编辑于星期四输液微粒的种类输液中微粒的来源输液微粒的危害输液微粒污染的预防内容现在是4页\一共有63页\编辑于星期四输液微粒的种类尘埃微粒----------空气中的烟尘、粉尘玻璃屑------------切割安瓿不当产生橡胶微粒----------穿刺橡胶塞产生塑料微粒-----------存在于输注装置中药物结晶----------药物配伍时产生石棉纤维----------输液器的过滤介质中碳微粒------------药物生产过程中产生脂肪栓-----------脂肪乳药液中存在现在是5页\一共有63页\编辑于星期四尘埃微粒非常常见，空气中的烟尘、粉尘可能随着药品的生产、运输、储藏和使用过程而进入药液，形成微粒并随着输液而进入病人体内，引发不良后果。

玻璃屑较为常见，切割安瓿的方式和步骤不当会产生大量细小的玻璃屑。安瓿开启的一瞬间，由于安瓿内外压力的不均衡，瓶内负压使气流倒吸，会将用砂轮锯掉的玻璃屑吸入安瓿内，污染药液。输液微粒的种类现在是6页\一共有63页\编辑于星期四橡胶微粒加药时穿刺橡胶塞切下的橡皮塞屑。有研究表明，一次性输液器塑料穿刺针穿输液胶塞后，可使输液中微粒增加1.6倍～27.6倍，并可使药液中出现可见性胶屑。临床加药时常用20mL注射器的针头是16号或18号的，这类较大的针头在穿刺胶塞过程中，很容易切割下大量的橡胶颗粒，而且随着穿刺次数的增加，产生微粒数量也会越来越多。

塑料微粒主要来源于输注装置，有的是塑料管中塑化的高分子异物，有的是因制造材料不耐摩擦而脱落的颗粒，有的是因生产环境、生产过程中切割组装等带入的机械性微粒。在我国，一次性使用的输液器或注射器在使用过程中都有不同程度的引入微粒的现象。这些微小的塑料颗粒会随着输液过程进入病人体内，产生不良影响。

输液微粒的种类现在是7页\一共有63页\编辑于星期四药物结晶这类微粒是因为湿度变化、pH值变化以及药物之间相互作用而产生。药物作为化合物的水溶剂，在运输、储存及使用过程中会因环境改变而影响其性状，甚至转变为固体微粒。临床上常见的因违反配伍禁忌而产生的药液浑浊就是因药液的存在环境发生改变而致。

石棉纤维这类微粒主要来源于输液器的过滤介质。为尽量防止输液过程中各种微粒进入病人体内，我国先用的输液器终端都有一个过滤装置，用于对进入病人体内的药液过滤，尽量减少外界微粒对病人的影响。然而，这个过滤装置可因生产过程中相关因素及使用时间的延长而发生纤维脱落，这些脱落的纤维将随着药液进入病人体内，造成不良影响。

其他输液微粒的种类除以上常见种类之外，碳颗粒、细菌、真菌、肉芽肿、钙及锌等都可以作为输液微粒，对病人身体产生不良影响。输液微粒的种类现在是8页\一共有63页\编辑于星期四输液微粒的种类现在是9页\一共有63页\编辑于星期四生产过程中微粒污染在临床准备及操作时产生微粒污染输液和注射器具可引入微粒污染添加药物产生的微粒污染放置时间和存储条件对药液的影响输液中微粒的来源现在是10页\一共有63页\编辑于星期四输液中微粒的来源生产过程中微粒污染原材料及辅助材料的净化质量，尤其是水源质量生产车间空气的净化指标，生产设备的洁净程度生产工艺标准、卫生管理、人为因素中草药注射液存在着大量的不溶性胶体微粒临床输液反应多现在是11页\一共有63页\编辑于星期四在临床准备及操作时产生的微粒切割安瓿产生的微粒

穿刺胶塞产生的微粒每一支安瓿可产生近一万个微粒穿刺胶塞污染率高达56%~73%胶塞穿刺三次后与穿刺前比较，药液中2um的微粒增加5-7倍，5-10um的微粒增加20-27倍现在是12页\一共有63页\编辑于星期四抽入注射器的空气对药液产生污染，空气中的二氧化碳还会与药液中的钙盐产生碳酸钙结晶形成微粒在临床准备及操作时产生的微粒现在是13页\一共有63页\编辑于星期四添加药物产生的微粒污染粉剂溶解不全溶媒的改变药物分子和葡萄糖分子相互吸附作用输液中ph值的影响现在是14页\一共有63页\编辑于星期四添加药物产生的微粒污染输液中添加药物后，肉眼可见异物污染率大大增加，高达67.24%小针剂比输液中的微粒含量高15倍，而粉剂比注射针剂的微粒更多，是其4~5倍，而且50um以上的微粒也显著增加。由于中草药注射液中存在着不溶性微粒，添加中草药制剂会产生大量微粒。现在是15页\一共有63页\编辑于星期四多种药物配伍后微粒数量会大幅增加，添加药物的品种越多，产生的微粒越多；添加药物的顺序不同，产生的微粒数不同中药制剂配伍后会发生氧化、聚合而使生物碱、皂苷等析出，产生不溶性微粒。粉剂药物溶解不充分也可形成不溶性微粒添加药物产生的微粒污染现在是16页\一共有63页\编辑于星期四.输液、配液时的环境会对药液产生污染：病房空气的尘埃、纤维、细菌和真菌；输液时可随进气管进入输液。在输液滴注40、60分钟后，病室输液中污染的微粒分别是实验室的601%、607%。操作人员违反临床输液和注射的无菌操作规程，也会对药液产生污染。配液时环境对药液产生污染现在是17页\一共有63页\编辑于星期四输液和注射器具可引起微粒污染聚氯乙稀塑料袋每袋（500ml）约含有150万个微粒带胶塞的玻璃瓶含有10-40万个微粒现在是18页\一共有63页\编辑于星期四放置时间和存储条件对药液的影响放置时间越长，产生的微粒就越多存储条件的变化，如温度、湿度、避光要求等等，会产生结晶或沉淀现在是19页\一共有63页\编辑于星期四操作因素切割安瓿时，砂轮和玻璃摩擦会产生玻璃屑和脱落的砂粒配药的针头越大，切割橡胶塞所产生的橡胶屑也越大注射器的反复使用也可导致微粒污染操作人员违反临床输液和注射无菌操作规程，也会对药液产生污染现在是20页\一共有63页\编辑于星期四微粒对人体的危害是多方面的且不是暂时性存在会对机体产生长期的潜在的危害，甚至直接危及生命输液微粒的危害现在是21页\一共有63页\编辑于星期四输液微粒有的产生于生产过程，有的产生于使用过程，有些微粒可以避免而有些微粒则难以躲避。输液微粒进入机体血液循环，经过较大的静脉后流经微小的毛细血管网，在血液循环中作为异物，不能被代谢吸收，因此，其产生的危害性严重而持久。以往大量研究表明，输液微粒的危害主要取决于微粒的大小、形状、性质、堵塞血管的位置、血液循环阻断的程度和人体对微粒的反应输液微粒的危害现在是22页\一共有63页\编辑于星期四1.造成局部组织栓塞或坏死2.引发静脉炎3.引起肉芽肿4.引起肿瘤样反应或肿瘤形成5.引起热源样反应6.引起变态反应输液微粒的危害现在是23页\一共有63页\编辑于星期四造成局部组织栓塞或坏死成人毛细血管的内径一般平均是6μm～8μm，婴幼儿的毛细血管内径仅3μm～5μm。当药液中的微粒直径超过毛细血管的内径时，就可以堵塞毛细血管，引起局部组织供血不足，进而组织缺氧。人的心、肝、肾、肺有大量的毛细血管网，这些器官是输液微粒常见的沉积部位。现在是24页\一共有63页\编辑于星期四造成局部组织栓塞或坏死据有关报道，长期输液的病人死后解剖发现其肺部有明显的沉淀物，就是由于长期静脉输液微粒缓慢沉积的结果。过多的微粒栓塞将会直接影响这些重要脏器的功能。有研究表明，不溶性微粒栓塞脑血管可以引发语言障碍、运动障碍甚至瘫痪，阻塞肾动脉可引发肉眼或镜下血尿及肾血管球性肾炎。现在是25页\一共有63页\编辑于星期四引发静脉炎微粒进入人体以后，可随着血循环，引起血管内壁刺激损伤使血管壁的正常状态发生改变，变得不光滑，引起血小板的黏着，导致静脉炎的产生。在输液过程中，病人的肢体出现疼痛、局部出现红疹、输液血管局部变硬、变色，是发生静脉炎的临床表现。有研究也表明，引起静脉炎的原因中有70%是由于输液剂中微粒含量过高所致。化疗药物因刺激性化学成分和含有较多的微粒更容易引起静脉炎。现在是26页\一共有63页\编辑于星期四引起肉芽肿当小于人体毛细血管的微粒进入人体后，会随着血液流动进入肺、脑、肾等器官，这些器官的吞噬细胞在吞掉微粒后死亡，细胞释放的一种水解蛋白会不断的黏附另外一个吞噬细胞，这样死亡细胞会越黏越大，在局部形成肉芽肿。有报道，在尸检中曾发现用过40L输液的肺标本有5000个肉芽肿。有研究也表明，直径>10μm的二氧化硅微粒具有特殊活性，静脉入血可引起肝脏结节性硬化及肝窦质的广泛破坏，肺组织上发生矽肺样病变及肉芽肿形硬化。肺的肉芽肿进一步发展有可能会引起肺癌。局部形成的肉芽肿同样有可能引起局部的血液循环阻塞而导致局部组织坏死。现在是27页\一共有63页\编辑于星期四引起肿瘤样反应或肿瘤形成石棉纤维常可以引起肺癌。动物试验发现，给大白鼠注射含有石棉纤维的注射液，注射部位及沿引流的淋巴管可发生肿瘤，胸膜和腹膜可出现间皮瘤。有报道石棉纤维可引起肺纤维化和癌症，大量放射性微粒进入人体后，可直接引起白血病或白细胞减少症。进入血液中的滑石粉同样可以致癌。此外，给小鼠和家兔注射含金属铂、铁、钛、铬微粒的注射剂等，均可引起各种癌症。现在是28页\一共有63页\编辑于星期四引起热源样反应

临床输液时，病人会出现发热、寒战、恶心、呼吸困难等现象，医学上称之为热源样反应。临床出现这些现象时，往往是从药液、输液器、护士的操作等方面进行检查。现在随着对输液微粒的不断研究证明，大量微粒进入人体以后，可以引起热源样反应。引起热源性反应现在是29页\一共有63页\编辑于星期四引起变态反应

药液中含有的药物结晶微粒、聚合物、降解物及其他异物都可以在注射部位或静脉血管与组织蛋白发生反应，从而引起变态反应。现在是30页\一共有63页\编辑于星期四1955年，Bruning首先提出纤维输入人体会造成肺部肉芽肿。1997同仁医院证明输液微粒超过标准可导致病人半小时内死亡。2003年1例曾进行40L输液的病人尸解后发现，其肺部有5000多个肉芽肿。现在是31页\一共有63页\编辑于星期四CompanyLogo输液微粒污染的危害性微粒的存在导致输液的污染病，往往被误认为输液反应。微粒大于微血管径时形成微循环障碍，远期来看，不溶性微粒在脑、肺、肾、肝、眼等处的小血管内引起堵塞，造成不同程度组织坏死和损伤。微粒形成的静脉血栓影响人们的微循环，使心脑血管病的发病率升高和年轻化。这个微小的颗粒多得很，而且不能够在液体里面溶解。因此必须引起足够重视。

现在是32页\一共有63页\编辑于星期四输液微粒污染的预防药液生产环节的控制药液配制过程中的控制静脉输液过滤系统现在是33页\一共有63页\编辑于星期四药液生产环节的控制控制原材料的净化质量采用净化水源建立洁净的生产环境加强生产管理规范现在是34页\一共有63页\编辑于星期四【不溶性微粒】除另有规定外，用于静脉注射、静脉滴注、鞘内注射、椎管内注射的溶液型的注射液、注射用无菌粉末及注射用浓溶液照不溶性微粒检查法检查，均应符合规定。现在是35页\一共有63页\编辑于星期四第一法（光阻法）结果判定(1)标示装量为100ml或100ml以上的静脉用注射液除另有规定外，每lml中含10Mm及10Mm以上的微粒数不得过25粒，含25^111及以上的微粒数不得过3粒。(2)标示装量为100ml以下的静脉用注射液、静脉注射用无菌粉末、注射用浓溶液及供注射用无菌原料药除另有规定外，每个供试品容器（份）中含lOjum及10pm以上的微粒数不得过6000粒，含25Hm及25^m以上的微粒数不得过600粒。现在是36页\一共有63页\编辑于星期四第二法（显微计数法）结果判定(1)标示装量为100ml或100ml以上的静脉用注射液除另有规定外，每lml中含10pm及10pm以上的微粒数不得过12粒，含25卩m及25卩m以上的微粒数不得过2粒。(2)标示装量为100ml以下的静脉用注射液、静脉注射用无菌粉末、注射用浓溶液及供注射用无菌原料药除另有规定外，每个供试品容器（份）中含10pm及10pm以上的微粒数不得过3000粒，含及25pm以上的微粒数不得过300粒。现在是37页\一共有63页\编辑于星期四药液配制过程中的控制严格执行无菌技术操作规程把好药液配制关避免加药时多次穿刺瓶塞建立药物配置中心，减少药物配置过程的污染。合理用药，注意配伍药液配制过程中的控制现在是38页\一共有63页\编辑于星期四严格遵守操作规程严格无菌操作正确切割安瓿正确穿刺瓶塞正确抽吸药液严格控制加药种类注意配伍禁忌合理用药现在是39页\一共有63页\编辑于星期四对“非易折”型安瓿割据痕长应小于颈段1/4周，在开启安瓿前以75%酒精擦拭颈段。徒手掰开安瓿。掰开安瓿颈时需倾斜45度正确切割安瓿现在是40页\一共有63页\编辑于星期四切割安瓿的方式和步骤不当：每支安瓿可产生一万个微粒，一经进入人体无法消除切忌用镊子等物品敲开安瓿正确切割安瓿不使用无菌纱布包裹安瓿开启切割前后均严格消毒现在是41页\一共有63页\编辑于星期四正确穿刺瓶塞溶配药液的针头能小则不选大，通常加药针头越大，液体中的胶屑越大；配制瓶装粉剂时，穿刺时针头与胶塞平面呈75度角为佳。操作步骤：将针头斜面向上，针梗与瓶塞呈60~80度角，以针尖为支点，微向下用力，顺瓶塞凹，迅速穿过瓶塞可减少针头堵塞，提高了加药速度，减少了瓶塞微粒的污染现在是42页\一共有63页\编辑于星期四避免加药时多次穿刺瓶塞液体中需加多种药物时，避免使用粗针头抽吸和在瓶塞同一部位反复穿刺，插入瓶塞一枚针头，抽吸药液时用另一枚针头，可减少瓶塞穿刺次数，以减少瓶塞微粒污染，液体中如发现有橡胶屑应禁止输入。正确穿刺瓶塞现在是43页\一共有63页\编辑于星期四抽药的空针一次性使用。主张抽吸时针头应置于安瓿的中部，安瓿不应倒置。向输液瓶内加药或注射时，应将针管垂直静止片刻。尽量减少液体瓶的摆动，这样会使瓶内的较大微粒平稳沉积于瓶口周围，以减少微粒进入人体内。因为针头置于颈口时，玻璃微粒污染最多，于底部抽吸时微粒最少。因大于50um以上的微粒沉淀较快，可使其沉淀于针管内，再缓缓注入正确抽吸药液现在是44页\一共有63页\编辑于星期四正确抽吸药液×√现在是45页\一共有63页\编辑于星期四输液配制针头的选择临床配液最好使用侧孔针头避免加药时使用粗针头及多次穿刺瓶塞药液配制过程中的控制现在是46页\一共有63页\编辑于星期四合理用药注意配伍严格控制加药种类，注意配伍禁忌配制粉剂充分振荡，完全溶解后方可加入液体中现在是47页\一共有63页\编辑于星期四CompanyLogo输液微粒污染的控制（二）使用合适的针头尽量减少对瓶塞的穿刺次数、选择合适、锐利的小号针头；侧面开口的针头有助于减少微粒的产生；穿刺瓶塞时垂直进针改为斜角进针，可降低针头的阻塞率和碎屑发生率。输液排气时排出初液30～50ml可大大降低微粒及热原反应。穿刺静脉一次不成功更换针头，避免把针头滞留的微粒带入静脉。现在是48页\一共有63页\编辑于星期四输液配制针头的选择

临床配液最好使用一次性针头避免加药时使用粗针头及多次穿刺瓶塞现在是49页\一共有63页\编辑于星期四合理用药，注意配伍严格控制加药种类，注意配伍禁忌；配制粉剂充分振荡，完全溶解后方可加入液体中。现在是50页\一共有63页\编辑于星期四从全开放的玻璃瓶--全密闭塑料软袋输液系统

静脉输液容器的演变现在是51页\一共有63页\编辑于星期四正确穿刺瓶塞垂直进针改为斜角进针针头的选择9—12号为宜避免反复穿刺瓶塞现在是52页\一共有63页\编辑于星期四注意药物的配伍禁忌配伍不当会导致药物产生结晶或PH值的改变，形成不溶性微粒现在是53页\一共有63页\编辑于星期四合理用药详细阅读说明书，了解药物的药理作用、理化性质、配伍禁忌及不良反应。加药后严格检查药液有无变色、混浊、沉淀。粉剂药物充分溶解。抗生素与中草药连续给药时要用NS间隙冲管。现在是54页\一共有63页\编辑于星期四严把输液器具关选择合格的输液装置注意管道冲洗一人一针，一药一针现在是55页