辅酶还原酶抑制剂详解演示文稿

辅酶还原酶抑制剂详解演示文稿现在是1页\一共有114页\编辑于星期四优选辅酶还原酶抑制剂现在是2页\一共有114页\编辑于星期四1976年，Endo和Kuroda从桔青霉菌（Penicillacitrinum）的代谢产物中分离得到了具有HMGR抑制活性的化合物美伐他汀（Mevastatin）(1)，从而拉开了他汀类药物发展的序幕。现在是3页\一共有114页\编辑于星期四第一代他汀类药物第一部分研究背景幻灯片6

美伐他汀洛伐他汀昔伐他汀普伐他汀钠第一代他汀类药物（Ⅰ型）

现在是4页\一共有114页\编辑于星期四Merck公司于1987年开发上市了第一个他汀类药物洛伐他汀（Lovastatin）(2),洛伐他汀是真菌代谢产物。Merck公司于次年又上市第二个他汀类药物昔伐他汀（Simvastatin）(3),昔伐他汀是一个半合成他汀类药物。二者都是具有内酯结构的憎水性前药它们在肝脏内经酶的水解作用生成β-羟基酸的活性形式发挥药效。普伐他汀(Pravastatinsodium)(4)由Sankyo和Bristol-MyersSquibb公司于1989年联合开发上市，它是一个真菌代谢产物，其结构中具有β-羟基酸的活性形式。它们对人类Hep-G2细胞的HMGR的IC50值分别为13nM，3nM和40nM。以上三个药物的结构中都含有脱氢萘环，这是药物与酶结合所必需的憎水性刚性平面结构。现在是5页\一共有114页\编辑于星期四第二代他汀类药物(Ⅱ型)是在第一代他汀类药物基础之上进行结构简化的全合成药物，用杂环或稠杂环取代了脱氢萘环。氟伐他汀（Fluvastatinsodium）(5)是Sandoz公司于1994年上市的第一个全合成的他汀类药物，其对人类Hep-G2细胞的HMGR的IC50值为8nM。病人用药六周后，血浆中LDL水平下降25%，并显示良好的药代动力学性质。现在是6页\一共有114页\编辑于星期四Cerivastatincalcium(6)由Bayer和SmithklineBeecham公司于1997年联合开发上市，其体内活性比洛伐他汀强100-150倍，病人用药7天后血浆中LDL水平显著下降。其T1/2为3小时，在体内无积累，对年龄和性别无显著影响。临床研究显示其具有良好的耐受性和药代动力学性质。由于上市后出现因横纹肌溶解症而导致的死亡病例，Bayer公司于2001年将该药从市场上撤销。现在是7页\一共有114页\编辑于星期四Atrovastatincalcium(7)由Lipha公司研制，。其对人类Hep-G2细胞的HMGR的IC50值为10nM，未见明显的光毒性和致突变性，具有良好的耐受性。Rosuvastatincalcium（ZD-4522）(9)由Shionogi和Zeneca公司联合研制，其对大鼠肝脏HMGR的抑制活性比氟伐他汀强三倍，可显著降低LDL-胆固醇和甘油三酯水平，Ⅲ期临床研究表明其活性至少和Atrovastatincalcium相当，并具有良好的耐受性。Pitavastatincalcium（NK-104）(8)由Nissanchemical和Kowa公司联合研制。病人用药四周后。甘油三酯和LDL水平分别下降了28%和37%，除偶见转氨酶升高外未见其他明显的副作用，是一个高选择性的强效降脂药物。现在是8页\一共有114页\编辑于星期四第一部分研究背景上页氟伐他汀钠CerivastatincalciumAtrovastatincalcium第二代他汀类药物(Ⅱ型)构效关系

Rosuvastatincalcium

Bervastatin

NK-104喹啉类HMGR抑制剂的设计现在是9页\一共有114页\编辑于星期四2．对人类HMGR及其与底物和抑制剂的结合的研究

第一部分研究背景

图1hHMGR单体的带状图

图2hHMGR四聚体的带状图

图3与天然底物结合的hHMGR的带状图

图4与Rosuvastatin结合的hHMGR的带状图

现在是10页\一共有114页\编辑于星期四他汀类药物面世以来，其市场销售保持强劲增长势头。以阿托伐他汀钙为例，1998年其全球销售额为18亿美元，1999年超过40亿美元，2001年为64亿美元，2002年达79亿美元，2003和2004年分别以103亿和120亿美元高居全球畅销药的第一名。现在是11页\一共有114页\编辑于星期四编号通用名商品名开发商首次上市日剂量(mg/d)7-1洛伐他汀MevacorMerck&Co.Inc1987年上市20-807-3辛伐他汀ZocorMerck&Co.Inc1988年上市20-807-4普伐他汀钠PravacholSankyo/Bristol-MyersSquibbCo.1989年上市20-407-5氟伐他汀钠LescolNovartisAG1994年上市20-807-6阿托伐他汀钙LipitorWarner-Lambert1997年上市10-807-7瑞舒伐他汀钙CrestorShionogi/AstraZeneca2003年上市10-807-8匹伐他汀钙LivaloKowa/NissanChemicalindustriesLtd/Novarties/Sankyo2003年上市1-2现在是12页\一共有114页\编辑于星期四二、侧链的合成现在是13页\一共有114页\编辑于星期四HMGCoA还原酶抑制剂类药物都带有含两个手性碳原子的侧链：3,5-二羟基戊酸盐(或内酯)，通过另外一个碳碳单键或双键与母环(全合成药物母环均为芳杂环)连接。除了是一对对映体外，其它药物的侧链若通过碳碳双键与母环连接，其手性碳原子立体构型是(3R,5S)，若侧链通过碳碳单键与母环连接，其手性碳原子立体构型是(3R,5R)氟伐他汀钠现在是14页\一共有114页\编辑于星期四侧链的合成至少应解决两个问题：1)引入能与芳杂环缩合的官能团；2)手性碳原子的立体构型。构型问题可在与母环连接之前解决，也可在连接之后解决。3-位和5-位碳原子的立体构型主要是通过两种途径引入：1)用硼烷化合物对羰基进行立体选择性还原；2)利用底物结构中的不对称因素，诱导产生新的手性。现在是15页\一共有114页\编辑于星期四含醛基的6碳侧链的合成现在是16页\一共有114页\编辑于星期四Kapa等[2]用间三苯酚(7-9)经Raney-Ni催化氢化还原，纯化得顺式产物7-10(收率35%)，氯化叔丁基二苯基硅(SPB-Cl)硅烷化(收率40％)、氧化得酮7-12(收率93％)，Baeyer-Villiger氧化得到7-13(收率77％)，内酯环在甲醇中经催化量的三氟乙酸催化打开并成甲酯(7-14定量收率)，经氧化后得7-15(95%)的一对对映体[3]。Honda[4]等对上述方法进行了改进，可得到7-15的单一异构体，在-78oC下，7-12在手性胺[(S,S’)-(α,α’,)-二甲基二苄基氨基锂]、氯化三甲基硅(TMSCl)作用下，对映体选择性脱氢得到7-16(收率62％)，再用臭氧和三苯膦氧化、NaBH4还原、甲酯化和Swern氧化得到单一异构体7-15(四步连续收率41.3%)，以7-12计，收率为25.6％。现在是17页\一共有114页\编辑于星期四现在是18页\一共有114页\编辑于星期四Kaiyama等[5]以7-苯基-3,5-二氧-(6E)-庚烯酸甲酯(7-17)为原料，在THF/甲醇中用Et2BOMe/NaBH4还原羰基得到一对对映体(3R*,5S*,6E)-7-18(收率56%)，再以丙酮缩二甲醇保护羟基(收率92％)后氧化烯键得到(3R*,5S*,6E)-7-20(收率83％)。现在是19页\一共有114页\编辑于星期四现在是20页\一共有114页\编辑于星期四Wareing[6]以三乙酰氧基-D-葡萄烯糖(7-21)为原料，与钠和乙酸汞作用得到反式加成产物7-22，再经还原、仲醇用三苯甲基保护、脱水得到7-26，LiAlH4开环后用SPB-Cl保护羟基、脱羟基保护、氧化制得7-30。7-30与芳杂环缩合后再经脱甲基、氧化、脱保护基后可制得单一异构体的内酯化合物现在是21页\一共有114页\编辑于星期四现在是22页\一共有114页\编辑于星期四Chen等[7]以L-(-)-苹果酸(7-31)为原料，经甲酯化后用三氢化硼-甲硫醚溶液和催化量的硼氢化钠还原一个酯基得7-33(两步收率82.7％)，三苯甲基保护羟基得7-34(收率85％)，水解、与Grignard试剂7-36反应得7-37(收率40％)，或7-34经Claisen酯缩合得7-37，再经还原(Et3B/NaBH4/H2O2或Et2BOMe/NaBH4)(收率80％，顺式异构体含量98％)、SPB-Cl保护羟基(收率87.8％)、三氟乙酸脱三苯甲基(收率83.6％)、吡啶三氧化铬氧化得单一异构体7-15(收率90％，含量98%)。现在是23页\一共有114页\编辑于星期四现在是24页\一共有114页\编辑于星期四现在是25页\一共有114页\编辑于星期四Hiyama等[10]以D-(-)酒石酸二异丙酯(7-44)为原料，经氯化叔丁基二甲基硅(SMDBT-Cl)保护羟基(收率88％)、在钠氢和正丁基锂作用下，低温与乙酰乙酸叔丁基酯缩合得7-46(收率74％)，经二异丁基氢化铝(DIBALH)和二乙基甲氧基硼/硼氢化钠二步还原得7-48(两步收率45％)，再保护羟基、氟化四丁基铵(TBAF)脱硅烷基和高碘酸钠氧化得到7-51(三步收率83％)，以7-44计，总收率15.8％。现在是26页\一共有114页\编辑于星期四现在是27页\一共有114页\编辑于星期四试验发现直接用NaBH4/Et2BOMe的MeOH-THF体系还原7-46的两个羰基，立体选择性差，但若先用DIBALH还原一个羰基，再用Et2BOMe/NaBH4还原另一个羰基，立体选择性较好。其中DIBALH对7-46中两个羰基的区域和立体选择性与反应过程中形成的过渡态(图7-2)[10]有关。现在是28页\一共有114页\编辑于星期四DIBALH与7-46螯合，形成六元环过渡态，因两个叔丁基二甲硅基空间位阻较大，处于a键可减少空间排斥力；在1位羰基和6位羰基之间存在偶极排斥力，形成过渡态7-53有利于消除空间排斥力和偶极排斥力。DIBALH提供的氢负离子主要从1位羰基的反面进攻6位羰基，得到单一异构体7-47。现在是29页\一共有114页\编辑于星期四Hiyama等[11]以(-)-樟脑(7-54)为起始原料，与1-萘镁化溴(7-55)缩合得7-56，氯化消除HCl得到7-57，再经硼氢化-氧化、吡啶盐酸盐三氧化铬氧化和LiAlH4还原得到7-58(以7-55计收率8.2％)。7-58经酯交换得7-59(收率98％)，在钠氢和正丁基锂作用下，与N-甲氧基-N-甲基苯乙烯甲酰胺(7-60)缩合得7-61(收率26％)，再经选择性还原得7-62(收率57％)、碱水解后与重氮甲烷成酯得7-63(收率87％)[10]、保护羟基得7-64(收率92%)[10]、氧化双键得到7-20(收率90％)[10]的单一异构体。此外7-59也可与7-65[11]缩合，经还原、水解及成盐得到匹伐他汀钙。现在是30页\一共有114页\编辑于星期四现在是31页\一共有114页\编辑于星期四含炔基的7碳侧链的合成Takahashi等[12]以(R)-2-(叔丁基二甲基硅乙炔基)环氧乙烷(7-66)为原料，在KCN/乙醇/磷酸缓冲溶液(pH7)中选择性开环得7-67(收率58%)，经Blaze反应得7-68(收率60%)，再经选择性还原得7-69(收率82%)、脱硅烷基(收率81％)和羟基保护(收率95%)得7-71，总收率为22％现在是32页\一共有114页\编辑于星期四现在是33页\一共有114页\编辑于星期四含磺酰基的6碳侧链Qian[13]等以手性Kaneka醇7-72为原料，在二异丙基乙基胺、-30oC下用三氟乙酸酐酯化后与1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(RSH，7-74)缩合，再用(NH4)6MO7O24.4H2O/H2O2氧化得到7-76

现在是34页\一共有114页\编辑于星期四现在是35页\一共有114页\编辑于星期四含膦酸酯基的6碳侧链Konoike[14]等以酸酐7-77为原料，与(S)-(-)扁桃酸苄酯锂(7-78)在低温下反应得到7-79(收率99％，78a:78b=9:1)，用Pd(OH)2/C催化氢解脱苄基，重结晶得到(3S,2’S)-7-80(收率61％，de>99.9%)，水解成酯得(S)-7-81，再经缩合、内酯化和水解成酯得到7-84，以7-81计，收率55％现在是36页\一共有114页\编辑于星期四现在是37页\一共有114页\编辑于星期四含胺基的7碳侧链现在是38页\一共有114页\编辑于星期四Butler[15]等以1,6-庚二烯-4-醇(7-85)为原料，与正丁基锂、二氧化碳和碘作用，得一对对映体7-86，无需纯化直接在碱性条件下得到7-87(收率70%)，经KCN开环和羟基保护得7-89(收率33％)，氧化烯键得醛7-90(收率82.6％)，再将醛基氧化成羧基，继而酯化、腈基还原得一对对映体7-93。Radl[16]等发现上述合成路线中，7-86制备7-87收率只有50-60％，达不到Butler的70％，且7-87纯度只有80％，7-88制备7-89收率只有30％，于是对这条路线做了改进，在p-TsOH/无水丙酮条件下，由7-86制得缩酮7-94(收率90％)，与KCN反应125h得到7-89(收率75-80％)，再经间-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)和高碘酸氧化得一对对映体7-90。现在是39页\一共有114页\编辑于星期四现在是40页\一共有114页\编辑于星期四母环的合成 全合成他汀药物的母环有吲哚环(如氟伐他汀)、吡咯环(如阿托伐他汀)、嘧啶环(如瑞舒伐他汀)和喹啉环(如匹伐他汀)，一般母环和侧链通过Wittig或类似反应连接，因此母环应制成醛或膦化物。现在是41页\一共有114页\编辑于星期四氟伐他汀母环的合成Bischler合成法 以4-氟苯基乙酰氯(7-99)和N-异丙基苯胺缩合得到1-(4-氟苯基)-2-异丙基苯胺基乙酮(7-100)，在氯化锌作用下环合得到3-(4-氟苯基)-1-异丙基吲哚(7-101)，以7-99计，两步收率68.2％现在是42页\一共有114页\编辑于星期四现在是43页\一共有114页\编辑于星期四7-101与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)通过Vilsmeier反应得到3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲醛(7-102)，7-102可直接与侧链连接，也可用NaBH4还原成醇，经草酰氯氯化后与三甲氧基磷反应得到7-104，再与侧链连接现在是44页\一共有114页\编辑于星期四

7-101与N,N-二甲基氨基丙烯醛(7-106)在三氯氧磷作用下发生Vilsmeier-Haack反应得到(E)-3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-丙烯醛(7-105)，收率58.4％[18]。放大试验中发现N,N-二甲基氨基丙烯醛在Vilsmeier-Haack反应条件下不太稳定，为了得到纯品，需要经过柱层析，因此等用N-甲基-N-苯基氨基丙烯醛(7-107)替换了7-106，重结晶收率75％现在是45页\一共有114页\编辑于星期四阿托伐他汀母环的合成现在是46页\一共有114页\编辑于星期四以2-溴-2-(4-氟苯基)乙酸乙酯(7-108)为原料，在三乙胺作用下与2-(1,3-二氧戊烷-2-基)乙胺缩合得到7-109，再与异丁酰氯缩合，水解得到游离羧酸化合物7-111，与炔烃化合物7-112环合得到吡咯衍生物7-113，盐酸水解缩醛得到7-114。现在是47页\一共有114页\编辑于星期四现在是48页\一共有114页\编辑于星期四 目前生产上应用较多的方法是制备2-[2-(4-氟苯基)-甲酰基-1-苯乙基]-4-甲基-3-氧代-戊酰苯胺(7-117)与含氨基的侧链闭环得到7-159。7-117合成是以4-甲基-3-氧代戊酰胺(7-115)为原料，与苯甲醛反应得到7-116，再与对氟苯甲醛缩合得到7-117

现在是49页\一共有114页\编辑于星期四现在是50页\一共有114页\编辑于星期四 苯乙酰氯(7-118)为原料，通过Friedel-Crafts反应得到4-氟苯基苯乙酮(收率90%)，溴代(定量收率)后与4-甲基-3-氧代戊酰胺在碱性条件下缩合得到7-117，收率80%现在是51页\一共有114页\编辑于星期四现在是52页\一共有114页\编辑于星期四瑞舒伐他汀母环的合成现在是53页\一共有114页\编辑于星期四以4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯(7-121)为原料，与对氟苯甲醛经Knoevenagel反应缩合得到不饱和酮酸酯7-122(收率86.7％)，与S-甲基异硫脲的硫酸盐在六甲基磷酰胺(HMPA)中环合，再用2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并醌(DDQ)脱氢得到嘧啶硫醚化合物7-123(收率49.8％)。用m-CPBA氧化得到关键中间体磺酰嘧啶7-124(收率95.7％)，甲胺进行亲核取代、甲磺酰化得到N-甲磺酰胺基嘧啶衍生物7-125(收率57.6％)，DIBALH还原酯后用四丙基铵过钌酸(TPAP)得到醛7-126（收率71.2％）[26]。现在是54页\一共有114页\编辑于星期四现在是55页\一共有114页\编辑于星期四Chika以对氟苯甲醛(7-127)、脲(7-128)和4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯(7-121)为原料，在CuCl和硫酸作用下，加热回流得到7-129(收率85％，若用FeCl3代替CuCl，收率为61％)。用硝酸氧化得到7-130(收率92％)，经K2CO3和对甲苯磺酸作用后，再与N-甲基甲磺酰胺和K2CO3反应得到7-126，收率86％现在是56页\一共有114页\编辑于星期四现在是57页\一共有114页\编辑于星期四匹伐他汀母环的合成现在是58页\一共有114页\编辑于星期四匹伐他汀钙是喹啉衍生物，其母环的合成[28,29]是以邻氨基苯甲酸(7-131)为原料，用对甲苯磺酰氯(TsCl)进行磺酰化，在1,2-二氯乙烷中与PCl5反应制得酰氯后与氟苯/AlCl3发生Friedel-Crafts反应，浓硫酸脱磺酰基得7-133，再与3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯(7-134)在对甲苯磺酸作用下脱水环合得到取代喹啉7-135。以7-131计，收率44.1%现在是59页\一共有114页\编辑于星期四现在是60页\一共有114页\编辑于星期四7-135用LiAlH4，0oC下还原得到醇7-136，PBr3溴化后与乙氧基二苯基膦在甲苯中回流得到7-138

现在是61页\一共有114页\编辑于星期四7-135也可用碘/乙酰过氧化物进行脱羧碘代反应，得到7-139，收率74%现在是62页\一共有114页\编辑于星期四母环与侧链的连接芳杂环与侧链的缩合反应其他合成方法现在是63页\一共有114页\编辑于星期四卤代甲基芳香化合物与含醛基6碳侧链缩合

Wittig反应或Wittig-Hornor反应是合成HMG-CoA还原酶抑制剂药物采用较多的方法现在是64页\一共有114页\编辑于星期四由各种相应的卤代甲基芳香环类化合物7-140制成的膦依立德试剂7-140和含醛基的侧链7-140，在碱性条件下缩合得7-140，再经脱羟基保护基、水解和成盐得到相应的HMG-CoA还原酶抑制剂药物，如7-5

现在是65页\一共有114页\编辑于星期四现在是66页\一共有114页\编辑于星期四在二-(三甲基硅基)氨基钠(NaHDMS)作用下，膦依立德7-144与醛7-51低温缩合得到反式-7-145(67.5%)，再经脱保护、水解和成盐得7-7[31]现在是67页\一共有114页\编辑于星期四Kaiyama[5,10]报道，7-138与7-51在碱性、低温条件下缩合得到E-7-146和Z-7-146。碱对E式与Z式比例有影响，若使用正丁基锂，E：Z＝59：41，若使用正丁基锂加2,2,6,6-四甲基哌啶，E：Z＝95：5。E-7-146在三氟乙酸中脱保护并形成内酯，再经水解和成盐可得7-8。现在是68页\一共有114页\编辑于星期四卤代芳杂环与含炔基的7碳侧链缩合Takahashi等[32]报道，在催化剂t-Bu3P.Pt(CH2=CHSiMe2)2O作用下，7-71与ClMe2SiH进行氢化硅烷化得7-147和7-148(7-147：7-148=96：4)，在(n-Bu)4NF，二-(烯丙基氯化钯),于THF中与碘代芳杂环7-139进行交叉-偶联反应得7-149和7-150，7-149收率80％，再经脱保护、水解和成盐得7-8

现在是69页\一共有114页\编辑于星期四现在是70页\一共有114页\编辑于星期四 Miyachi[33]等报道，硼化物也可作为交叉-偶联试剂，7-151在二-(二异戊基)-硼化氢(Sia2BH)和NaOEt/EtOH条件下进行氢化硼烷化得7-152，在催化剂PdCl2作用下，与7-139进行交叉-偶联反应得7-153，两步收率99％。也可用9-硼二环[3.3.1]壬烷(9-BBN)代替Sia2BH，两步收率为93％，7-153再经脱保护、水解和成盐得7-8。现在是71页\一共有114页\编辑于星期四现在是72页\一共有114页\编辑于星期四芳醛与含磺酰基6碳侧链缩合此缩合按Julia-KocienskiOlefination反应进行，芳醛7-154与含磺酰基的侧链7-76，在二-(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)作用，低温条件下缩合得7-155，经进一步反应可制备7-5～7-7

现在是73页\一共有114页\编辑于星期四现在是74页\一共有114页\编辑于星期四芳醛与膦酸酯6碳侧链缩合芳醛7-156与7-84在回流条件下缩合，柱层析纯化后得7-157(41%)，再经选择性还原、水解和成盐制得7-7

现在是75页\一共有114页\编辑于星期四现在是76页\一共有114页\编辑于星期四含氨基7碳侧链的成环缩合这类反应用于制备7-6。此缩合按Paal-Knorr反应进行，含芳基的1,4-二羰基物7-117与含氨基的侧链7-93加热环合，再脱保护、水解和成盐制备7-6

现在是77页\一共有114页\编辑于星期四现在是78页\一共有114页\编辑于星期四其他合成方法现在是79页\一共有114页\编辑于星期四HMG-CoA还原酶抑制剂的合成，除上述方法外，还有在芳杂环上延长侧链，再通过立体选择性还原得到现在是80页\一共有114页\编辑于星期四Roth报道[36]，醛7-160和S(+)-2-乙酰氧基-1,1,2-三苯基乙醇(7-161)在正丁基锂作用下缩合，重结晶纯化可得几乎单一异构体的7-162(R,S：S,S＝97.4：2.17)、经酯交换，与乙酸叔丁基酯缩合得7-164，再经选择性还原得7-165、水解、成盐得7-6

现在是81页\一共有114页\编辑于星期四Orin等以取代丙烯醛7-166为原料，经相似方法合成了7-5[现在是82页\一共有114页\编辑于星期四Mikio[36,37]等报道芳醛7-156和(Z)-2-乙氧基乙烯锂(7-171)缩合得7-172，再经对甲磺酸脱水得7-173；或7-156与7-172经Emmons-Hornor偶合、DIBALH还原得7-173。Fujikawa[36]等报道，7-156与7-178经Wittig反应缩合得α,β-不饱和酯7-179，再经还原、氧化得7-173。7-173与乙酰乙酸甲酯缩合得到7-174，再经不对称还原得7-175的一对对映体[37]。Kathawala[37]报道了另一条合成路线，芳杂环7-181与7-182通过Vilsmeier-Hacck反应得到7-173，再经缩合、立体选择性还原得到7-175。文献报道采用此法制备化合物7-5[7,39]，7-8[36,37,40]。β-羟基酮7-174还原得3R,5S-二羟基化合物7-175，文献[38,39]报道了较多不对称还原方法，以(C2H5)2BOMe/NaBH4/THF/CH3OH(4:1)最为理想现在是83页\一共有114页\编辑于星期四现在是84页\一共有114页\编辑于星期四Sletzinger[41]等报道，以抗坏血酸7-183为原料通过三步反应得到7-184，再经氯化叔丁基二甲基硅(TBDMS-Cl)保护羟基、用NaI碘取代得7-187。芳香丙烯醛化合物7-185与NaCN反应后用四氢吡喃基(THP)保护羟基得7-186，7-186在-78oC，n-BuLi条件下与7-187缩合得7-188，再经乙酸脱保护基得7-189，还原得7-190

现在是85页\一共有114页\编辑于星期四现在是86页\一共有114页\编辑于星期四第二部分设计思想

1．他汀类药物的构效关系

2．目标化合物的设计

2．1喹啉类HMGR抑制剂的设计2．2吲哚类HMGR抑制剂的设计

现在是87页\一共有114页\编辑于星期四1．他汀类药物的构效关系

A部分：一个与酶的底物HMG-CoA中HMG结构类似的β，δ-二羟基戊酸结构B部分：一个与酶变构后产生的憎水性浅沟相结合的憎水性刚性平面结构C部分：上述二者之间的连接部分。第二部分设计思想结构

现在是88页\一共有114页\编辑于星期四2．目标化合物的设计

2．1喹啉类HMGR抑制剂的设计幻灯片5第二部分设计思想

现在是89页\一共有114页\编辑于星期四2．2吲哚类HMGR抑制剂的设计

（1）第二部分设计思想图3与天然底物结合的hHMGR的带状图

图5与氟伐他汀结合的hHMGR的带状图

现在是90页\一共有114页\编辑于星期四2．2吲哚类HMGR抑制剂的设计（2）第二部分设计思想现在是91页\一共有114页\编辑于星期四第三部分化学合成及讨论

1喹啉类HMGR抑制剂的合成和讨论

2吲哚类HMGR抑制剂的合成和讨论现在是92页\一共有114页\编辑于星期四1喹啉类HMGR抑制剂的合成和讨论（1）还原副产物

第三部分化学合成及讨论顺式产物现在是93页\一共有114页\编辑于星期四1喹啉类HMGR抑制剂的合成和讨论（2）上页第三部分化学合成及讨论选择性还原现在是94页\一共有114页\编辑于星期四1喹啉类HMGR抑制剂的合成和讨论（3）第三部分化学合成及讨论路线1现在是95页\一共有114页\编辑于星期四1喹啉类HMGR抑制剂的合成和讨论（4）第三部分化学合成及讨论路线1（17-4）现在是96页\一共有114页\编辑于星期四1喹啉类HMGR抑制剂的合成和讨论（