调血脂药与抗动脉粥样硬化药

动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，动脉管壁增厚变硬、弹性丧失以及管腔狭窄（大动脉、中动脉，特别是冠状动脉、脑动脉和主动脉）缺血性心脑血管疾病的病理基础

动脉粥样硬化

(atherosclerosis，AS)现在是1页\一共有105页\编辑于星期五动脉粥样硬化血管内皮病变的过程内皮损伤为始动环节脂质沉积为主要特点平滑肌增殖、胶原沉积加重病情发展晚期血栓形成现在是2页\一共有105页\编辑于星期五CoronaryHeartDisease现在是3页\一共有105页\编辑于星期五Myocardialinfraction现在是4页\一共有105页\编辑于星期五CarotidArteryDisease现在是5页\一共有105页\编辑于星期五危害严重：冠状动脉粥样硬化：冠心病（CHD）主动脉粥样硬化：主动脉瘤破裂、出血脑动脉粥样硬化：脑梗死、脑萎缩肾动脉粥样硬化：动脉粥样硬化性固缩肾四肢动脉粥样硬化：间歇性跛行肠系膜动脉粥样硬化：肠梗死、肠梗阻现在是6页\一共有105页\编辑于星期五冠心病的治疗方法控制饮食，加强运动药物治疗手术治疗介入治疗（冠状动脉血管存在严重狭窄（70％以上）或闭塞PTCA

）冠脉搭桥（血管弯曲、完全闭塞，分叉口、左主干狭窄做介入就比较困难）激光动脉粥样斑块切除术（少用）现在是7页\一共有105页\编辑于星期五球囊膨涨支撑器经皮冠状动脉成型术（PTCA）是冠心病介入治疗的基本技术这是指用经皮穿刺的方法(穿刺大腿窝部的股动脉或手腕部的桡动脉部位，锁骨下动脉或静脉)，将带有球囊的扩张管插入到冠状动脉狭窄部位，然后充气加压，使球囊扩张。

现在是8页\一共有105页\编辑于星期五现在是9页\一共有105页\编辑于星期五支架介入现在是10页\一共有105页\编辑于星期五CoronaryArteryBypassGrafting(CABG)自身血管（乳内动脉、桡动脉、胃网膜右动脉、大隐静脉等）现在是11页\一共有105页\编辑于星期五现在是12页\一共有105页\编辑于星期五动脉粥样硬化发病学1.脂蛋白代谢异常；2.

氧化应激学说:——ox-LDL致动脉粥样硬化作用：（1）诱发血管内皮功能障碍;（2）刺激血管平滑肌细胞增殖;（3）诱发血管细胞凋亡；（4）促进泡沫细胞形成；3.炎症；4.免疫；5.细菌感染现在是13页\一共有105页\编辑于星期五Build-upofPlaqueintheArterialWalls现在是14页\一共有105页\编辑于星期五EarlyEventsinATH现在是15页\一共有105页\编辑于星期五AtherosclerosicPlaque现在是16页\一共有105页\编辑于星期五AS发生主要机制高脂血症、高血压、吸烟、高血糖等内皮损伤Pt聚集血栓形成血浆成分通透性增加单核细胞、淋巴细胞激活平滑肌细胞移行增生\淋巴循环\泡沫细胞\脂蛋白变性动脉狭窄、阻塞、痉挛AS现在是17页\一共有105页\编辑于星期五【血脂组成成分】血脂中性脂肪类脂甘油三酯胆固醇磷脂、糖脂、固醇、类固醇参与能量代谢参与合成细胞浆膜、类固醇、胆汁酸现在是18页\一共有105页\编辑于星期五血液中没有单独存在的胆固醇，胆固醇必须与载脂蛋白（一种蛋白质）和磷脂结合形成脂蛋白后，才能在血液中自由流动。总胆固醇（TC）就是血液中各种脂蛋白所含胆固醇的总和。各种血脂有基本恒定的浓度并维持相互间的平衡，高脂血症意味着脂代谢失常.血脂代谢现在是19页\一共有105页\编辑于星期五因为甘油三酯和胆固醇都是疏水性物质,不能直接在血液中被转运,同时也不能直接进入组织细胞中。它们必须与血液中的特殊蛋白质(即载脂蛋白)一起组成一个亲水性的球状巨分子,才能在血液中被运输,并进入组织细胞。这种球状巨分子复合物就称作脂蛋白。位于脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白(apolipoprotein，Apo),现已发现有20余种载脂蛋白。载脂蛋白能介导脂蛋白与细胞膜上的脂蛋白受体结合并被摄入细胞内进行分解代谢。脂蛋白与载脂蛋白现在是20页\一共有105页\编辑于星期五三酰甘油（TG）胆固醇酯（CE）载脂蛋白（Apo)脂蛋白胆固醇（CH）磷脂（PL）现在是21页\一共有105页\编辑于星期五

脂蛋白(Lipoproteins)分型：乳糜微粒(Chylomicron，CM)极低密度脂蛋白（VeryLowDensityLipoprotein，VLDL)低密度脂蛋白（LowDensityLipoprotein，LDL)高密度脂蛋白（HighDensityLipoprotein，HDL)现在是22页\一共有105页\编辑于星期五【脂蛋白的生理功能】LDL转运胆固醇到肝外组织细胞HDL将胆固醇从周围组织转运到肝脏CM将食物中的TG从小肠转运到肝脏VLDL转运内源性TG到脂肪及肌肉组织现在是23页\一共有105页\编辑于星期五

LPL

新生VLDL

成熟VLDL

LDL

(富含胆固醇)60％甘油三酯

肝内合成

甘油+FA

（被其他组织利用）

主要功能：转运内源性甘油三酯（肝内肝外）*血中VLDL高甘油三酯血症

HDL

Apo交换

极低密度脂蛋白（VLDL）（脂蛋白酯酶）现在是24页\一共有105页\编辑于星期五

VLDL

LDL

主要功能：转运胆固醇（肝内肝外）

LPL在血浆中转变

(50％胆固醇)(肝内合成)*LDL-R

LDL利用率血中LDL高胆固醇血症动脉粥样硬化

（肝外组织）

低密度脂蛋白(LDL)血中LDL与动脉粥样硬化呈正相关现在是25页\一共有105页\编辑于星期五

新生HDL成熟HDL

Ch

ChE

主要功能：转运磷脂和胆固醇（肝外肝内）

卵磷脂溶血卵磷脂

被肝摄取利用CM、VLDLApo交换

*血中HDL与动脉粥样硬化发生率呈负相关。高密度脂蛋白(HDL)

磷脂、胆固醇

肝内合成LCAT

血浆中胆固醇酰基转移酶现在是26页\一共有105页\编辑于星期五CM,VLDL脂蛋白酯酶三酰甘油LDL肝酯酶三酰甘油sLDL三酰甘油HDL胰岛素抵抗现在是27页\一共有105页\编辑于星期五

甘油三酯甘油二酯甘油三酯的分解代谢(catabolismoftriacylglycerols)（一）脂肪动员

甘油一酯甘油(glycerol)

FA

FA

FA

H2O

（激素敏感性脂肪酶）肾上腺素胰高血糖素雌激素等

胰岛素等（+）（—）（脂解激素））（抗脂解激素）甘油三酯脂肪酶（脂库）现在是28页\一共有105页\编辑于星期五（二）甘油的代谢甘油

α-磷酸甘油磷酸二羟丙酮ATPADPNAD+NADH甘油磷酸激酶α-磷酸甘油脱氢酶糖酵解-氧化异生为糖糖代谢3磷酸甘油醛现在是29页\一共有105页\编辑于星期五脂肪酸的氧化

FA线粒体外活化

脂肪酰CoA

线立体内β-氧化

乙酰CoA

三羧酸循环，CO2、H2O、ATP

现在是30页\一共有105页\编辑于星期五血清脂蛋白与动脉粥样硬化发生的关系高胆固醇高甘油三酯高LDL高VLDL高ApoB高HDL高ApoA致动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化现在是31页\一共有105页\编辑于星期五高脂血症

是由各种原因导致的血浆中的胆固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白过低的一种的全身脂质代谢异常疾病。

（1）总胆固醇≤200mg／dl

或低密度脂蛋白胆固醇≤120mg／dl（2）血清甘油三酯≤150mg／dl（3）高密度脂蛋白胆固醇≥35mg／dl正常范围现在是32页\一共有105页\编辑于星期五高脂血症分型分型脂蛋白变化脂质变化ⅠCM↑TC↑

TG↑↑↑

Ⅱa

LDL↑TC↑↑ⅡbVLDL↑

LDL↑TC↑↑

TG↑↑Ⅲ

IDL↑TC↑↑

TG↑↑ⅣVLDL↑

TG↑↑ⅤCM↑VLDL↑TC↑

TG↑↑↑CM：乳糜微粒

TC：总胆固醇TG：三酰甘油LDL：低密度脂蛋白现在是33页\一共有105页\编辑于星期五

血脂异常与高脂血症流行病学全球因高脂血症导致的心脑血管疾病死亡人数高达4000人/天我国血脂异常患者达1.6亿，35岁以上人群中有2500万罹患高脂血症其致残、致死人数逐年上升现在是34页\一共有105页\编辑于星期五原发性血脂异常：原因不明，基因与环境（不良饮食习惯、体力活动不足、肥胖、年龄增加及吸烟、酗酒等）继发性血脂异常：疾病（糖尿病、甲状腺功能减退症、库欣综合征、肝肾疾病、系统性红斑狼疮、骨髓瘤等）；药物（噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂、糖皮质激素）分类现在是35页\一共有105页\编辑于星期五患心、脑病的高危份子高胆固醇高血压糖尿病身体过胖吸烟步入中年 (45歲以上男士、 55歲以上女士)家族心脏病史现在是36页\一共有105页\编辑于星期五体重每減少1公斤，三酸甘油酯浓度会下降1.5mg/ml，胆固醇浓度会下降1.9㎎/ml。胆固醇数值每降低1%，患心血管疾病的危險就隨著降低2%。肥胖者只要減少5-10％体重，就相当于治疗慢性病的高剂量药物！现在是37页\一共有105页\编辑于星期五怎樣才可維持

正常胆固醇水平？养成良好飲食习慣少吃动物脂肪少吃高胆固醇食物少吃煎炸食物多吃新鮮蔬果现在是38页\一共有105页\编辑于星期五饮食中的不饱和脂肪酸

饱和脂肪酸单不饱和脂肪酸多不饱和脂肪酸碳水化合物ω-3（鱼油）ω-6（亚油酸）什么样的脂肪酸对身体有益？现在是39页\一共有105页\编辑于星期五含单不饱和脂肪酸（油酸）的食物菜油橄榄油花生油坚果核桃

含多不饱和脂肪酸（亚油酸）的食物含饱和脂肪酸低的食物大豆油红花油向日葵油谷物油鱼油

蔬菜/水果谷物/麦片无脂奶粉鱼/瘦肉、无皮禽肉植物油（棕榈油，椰子油除外）

现在是40页\一共有105页\编辑于星期五现在是41页\一共有105页\编辑于星期五抗动脉粥样硬化药物分类调血脂药抗氧化药多烯脂肪酸类保护动脉内皮药现在是42页\一共有105页\编辑于星期五

概述降脂药已经成为美国医药工业重点之一我国降脂药市场年均增长10%-30%2009年，阿托伐他汀以全球年销售总额123亿美元高居榜首。2010，销售额为118亿美元现在是43页\一共有105页\编辑于星期五HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀）苯氧芳酸类（贝特）胆汁酸螯合剂类烟酸类其他：分类现在是44页\一共有105页\编辑于星期五胆固醇三酰甘油胆汁乳糜微粒VLDLLDL乙酰辅酶Aβ-羟β-甲戊二酰辅酶AHMG-CoA还原酶甲羟戊酸丙二酰辅酶AACCFattyacylCoA酰基甘油转移酶氧化脂肪细胞ASoxLDL贝特类他汀类贝特类贝特类烟酸类抗氧化剂胆汁酸螯合剂贝特类作用机制（CM）现在是45页\一共有105页\编辑于星期五HMG-CoA还原酶抑制药1、作用机制：竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性；减少胆固醇生成；使LDLR合成增加，LDL减少，降低血浆中TG，增加HDL现在是46页\一共有105页\编辑于星期五胆固醇三酰甘油胆汁乳糜微粒VLDLLDL乙酰辅酶Aβ-羟β-甲戊二酰辅酶AHMG-CoA还原酶甲羟戊酸丙二酰辅酶AACCFattyacylCoA酰基甘油转移酶氧化脂肪细胞ASoxLDL他汀类作用机制（CM）现在是47页\一共有105页\编辑于星期五胆固醇的生物合成(一)合成部位全身各组织（肝脏70-80%）的胞液及内质网。其它：小肠，肾上腺皮质，卵巢，睾丸等(二)合成原料乙酰CoA（来自柠檬酸-丙酮酸循环）NADPH+H+、ATP

（三）关键酶：

3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶，是一种限速酶，催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸现在是48页\一共有105页\编辑于星期五乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoAMVA鲨烯HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶胆固醇他汀类药物作用靶点(-)甲羟戊酸胆固醇的生物合成过程现在是49页\一共有105页\编辑于星期五肝细胞表面的特异LDL受体，是脂蛋白循环中VLDL及LDL清除的主要途径。而LDL受体的活性及合成LDL受体的速度与细胞内胆固醇的含量呈反比关系。当肝细胞内胆固醇含量减少时，合成LDL受体速度增加，使细胞膜LDL受体数目增多及活性增强，加快了血中VLDL及LDL的清除速度。现在是50页\一共有105页\编辑于星期五胆固醇合成的调节

1.食物种类的影响★高糖、高饱和脂肪膳食时，能诱导肝HMG-CoA还原酶合成。★糖及脂肪代谢产生的乙酰CoA、ATP、NADPH+H+等增多★过多的蛋白质，因丙氨酸及丝氨酸等代谢提供了原料乙酰CoA饥饿、禁食则相反胆固醇合成增加现在是51页\一共有105页\编辑于星期五2、食物胆固醇的影响食物Ch有限地反馈抑制HMG-CoA合成(～25%).

3、激素的影响胰高血糖素胰岛素胆固醇合成胆固醇合成

无Ch摄入时解除此种抑制，故适量的Ch摄入有利于此反馈抑制作用。现在是52页\一共有105页\编辑于星期五1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了美伐他汀（Mevastatin)，可抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇。不到20年的时间，西方各国共计开发包括Mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药。默克公司开发的Lovastatin，87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物Lovastatin是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的。现在是53页\一共有105页\编辑于星期五药物名来源别名常规剂量洛伐他汀(lovastatin)真菌代谢产物中分离美降之

罗华宁

洛特

洛之特

血脂康10-80mg/d,每晚顿服辛伐他汀(simvastatin)真菌代谢产物中分离舒降之5-80mg/d,每晚顿服普伐他汀(pravastatin）真菌代谢产物中分离普拉固

美百乐镇10-40mg/d,每晚顿服氟伐他汀(fluvastatin)人工合成品来适可20-80mg/d,每晚顿服阿托伐他汀(atorvastatin）人工合成品立普妥10-80mg/d,每日一次瑞舒伐他汀(Rosuvastatain)人工合成品可定10～40mg/d,每日一次现在是54页\一共有105页\编辑于星期五阿托伐他汀（atorvastatin）1辛伐他汀（simvastatin）2普伐他汀（pravastatin）3氟伐他汀（fluvastatin）4洛伐他汀（lovastatin）152、主要药物:(市场销售排名）现在是55页\一共有105页\编辑于星期五现在是56页\一共有105页\编辑于星期五三部分组成

内酯环

氢化萘环

中间链他汀类结构特点

→活性必需

→1位通常连有酯基

→乙撑基或乙烯撑基现在是57页\一共有105页\编辑于星期五多数为前体药物作用特点内酯环β-羟基酸肝脏水解少数药物直接使用β-羟基酸结构，

如普伐他汀现在是58页\一共有105页\编辑于星期五体

内

活

化Lovastatin是前药在体内水解为β-羟基酸衍生物，为较稳定化合物成为HMG-CoA还原酶的有效抑制剂Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物洛伐他汀现在是59页\一共有105页\编辑于星期五辛伐他汀Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin强一倍现在是60页\一共有105页\编辑于星期五普伐他汀PravastatinMevastatin的开环代谢物，用其钠盐半合成品适合于原发性及继发性高胆固醇血症现在是61页\一共有105页\编辑于星期五阿托伐他汀Atorvastatin，全合成品，用其钙盐辉瑞公司开发，97年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额超过120亿美元，位居他汀类榜首首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症现在是62页\一共有105页\编辑于星期五药理作用：竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性；使

LDLR合成增加，LDL减少，降低血浆中TC，增加HDL药代特征：吸收：生物利用度低5%分布：PB95%代谢：CYPs，半衰期3h排泄：胆道83%、尿10%3、代表药物：洛伐他汀现在是63页\一共有105页\编辑于星期五【临床应用】1.治疗原发性高胆固醇血症;2.杂合子家族性高胆固醇血症;3.以胆固醇增高为主的混合性高脂血症;4.II型糖尿病伴有多种脂蛋白代谢异常，特别是VLDL和LDL-C水平过高者;5.预防血管成形术后再狭窄的发生;6.减少脑卒中或心肌梗死的发生,(能增加AS斑块的稳定性或使斑块缩小);7.抑制肾小球膜细胞的增殖，延缓肾动脉硬化,

对肾功能有一定的保护和改善作用。现在是64页\一共有105页\编辑于星期五【不良反应及注意事项】

一般病人对本类药物能很好耐受，常见不良反应为胃肠道反应、皮疹、头痛等，一般不影响继续用药。应定期监测肝功能，原有肝病史者应谨慎用药。2.洛伐他汀与香豆素类抗凝药物同时使用，部分病人凝血酶原时间延长。治疗期间必须调整抗凝药剂量和定期监测凝血酶原时间(竞争血浆蛋白？)。现在是65页\一共有105页\编辑于星期五3.产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解(肌球蛋白尿症)的危险会增加

拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关。

2001年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂.现在是66页\一共有105页\编辑于星期五其他：非调脂作用提高血管内皮对扩血管药物的反应性抑制VSMCs的增殖和迁移、促进凋亡减少动脉壁巨嗜细胞及泡沫细胞的形成，使动脉硬化斑快稳定和缩小抑制单核细胞－巨嗜细胞的粘附和分泌功能降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化的炎性反应抑制血小板聚集提高纤溶酶活性现在是67页\一共有105页\编辑于星期五1、作用机制：抑制乙酰辅酶A羧化酶（ACC）减少脂肪酸合成抑制游离脂肪酸酯化抑制VLDL的合成分泌增加脂肪酸的氧化；促进VLDL的分解苯氧芳酸类（贝特类）现在是68页\一共有105页\编辑于星期五胆固醇三酰甘油胆汁乳糜微粒VLDLLDL乙酰辅酶Aβ-羟β-甲戊二酰辅酶AHMG-CoA还原酶甲羟戊酸丙二酰辅酶AACCFattyacylCoA酰基甘油转移酶氧化脂肪细胞ASoxLDL贝特类贝特类贝特类贝特类作用机制（CM）现在是69页\一共有105页\编辑于星期五【药理作用】降脂作用：1.抑制乙酰辅酶A羧化酶活力，使游离脂肪酸的代谢方向从合成TG转为脂肪酸分解，从而减少肝TG,VLDL合成2.提高脂蛋白脂酶活力，促进VLDL分解代谢；3.抑制肝甘油三酯脂酶（HTGL）的活性,→肝脏合成VLDL减少；→血浆中游离脂肪酸减少；4.降低脂肪组织的脂解速度,→血浆中游离脂肪酸浓度下降;5.促进长碳链脂肪酸的氧化；抑制游离脂肪酸的酯化作用。现在是70页\一共有105页\编辑于星期五PPARa活化后与RXR（视黄酸受体）形成二聚体（PPARa/RXR)↑由PPARa靶基因编码的mRNA表达(如↑脂肪酸-氧化基因mRNA的表达，↑脂蛋白酯酶基因表达）降脂作用机制：

1.诱导肝脏线粒体和过氧化物酶体中的氧化酶系统;激活过氧化物酶体增殖活化受体（PPARa）现在是71页\一共有105页\编辑于星期五靶基因：增加ApoAI、ApoAII及脂蛋白脂酶(LPL)的基因表达，减少ApoCIII的基因表达增加血中的ApoAI、ApoAII、HDL及LPL的浓度，减少血中ApoCIII的浓度，加速血中CM及VLDL的降解，降低血中TG水平，进而可降低LDL水平。加速FC从巨噬细胞的流出，促进胆固醇逆行转运现在是72页\一共有105页\编辑于星期五非诺贝特（Fenofibrate）6苯扎贝特（bezafibrate）12吉非贝齐（Gemfibrozil）182、主要药物：(市场销售排名）现在是73页\一共有105页\编辑于星期五药理作用：降低：血浆TG20-60%,血浆TC6－25％血浆VLDL-C63%血浆LDL-C10-20%升高：HDL-C10-30%药代特征：吸收：生物利用度高75%分布：PB99%代谢：水解，半衰期22h排泄：尿70%3、代表药物：非诺贝特现在是74页\一共有105页\编辑于星期五临床用途：1.甘油三酯增高为主的高脂血症首选药2.对IIa、IIb或IV型高甘油三酯血症症以及较少见的I或V型高脂血症有较好的调脂作用3.III型，家族性混合性高脂血症

不良反应：发生率5%-10%。肠胃不适，皮肤瘙痒、荨麻疹、红斑，

丙氨酸氨基转移酶一过性增高现在是75页\一共有105页\编辑于星期五【药物相互作用】

1.非诺贝特与华法令合用，华法令的剂量宜减少1/3，且应根据凝血酶原时间调整剂量，这一过程应坚持到停用非诺贝特8天后。非诺贝特不宜与哌克昔林(抗心绞痛药)合用，因可能导致急性肝脏毒性。3.与口服降糖药合用也需慎重。非诺贝特与环孢霉素合用可能会引起肾脏毒性。现在是76页\一共有105页\编辑于星期五其他：非调脂作用升高高密度脂蛋白胆固醇和促进胆固醇逆转运减少中性脂质在VLDL和HDL之间的交换促进肝脏摄取脂肪酸和抑制肝脏合成甘油三酯干扰c-Jun氨基末端区域，抑制炎症反应降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化的炎性反应抑制血小板聚集提高纤溶酶活性现在是77页\一共有105页\编辑于星期五1、作用机制：考来烯胺（Cholestyramine）考来替泊（colestipol）2、主要药物：阻断胆汁酸的肝肠循环使LDLR合成增加，LDL减少，降低血浆中TC，增加HDL胆汁酸螯合剂类现在是78页\一共有105页\编辑于星期五胆固醇三酰甘油胆汁乳糜微粒VLDLLDL乙酰辅酶Aβ-羟β-甲戊二酰辅酶AHMG-CoA还原酶甲羟戊酸丙二酰辅酶AACCFattyacylCoA酰基甘油转移酶氧化脂肪细胞ASoxLDL胆汁酸螯合剂作用机制（CM）现在是79页\一共有105页\编辑于星期五考来烯胺

(Cholestyramine,消胆胺）【药理作用】

为苯乙烯型强碱性阴离子交换树脂，不溶于水，在肠道内不被吸收。【作用机制】

在肠道内通过离子交换，与胆汁酸牢固结合成胆汁酸螯合物

①阻断了胆汁酸的肠肝循环,减少胆汁酸吸收;②促进胆汁酸从粪便排出，加速肝内总胆固醇下降；③继发性降低血浆LDL，（肝细胞通过反馈性上调机制，增加细胞膜LDL受体）④减少饮食中胆固醇从肠道吸收，因在胆固醇的吸收过程中需胆酸起乳化作用；现在是80页\一共有105页\编辑于星期五现在是81页\一共有105页\编辑于星期五⑴TC和LDL-C升高为主的家族性高胆固醇血症⑵

原发性高胆固醇血症（IIa型高脂血症）。【临床应用】【药物相互作用】⑴与普罗布考合用有协同总胆固醇和LDL-C水平的作用,并可减轻便秘和腹泻等不良反应；⑵与HMG-CoA还原酶抑制剂联合用可治疗严重高胆固醇血症，⑶与纤维酸类或烟酸类药物合用，可增加治疗混合性高脂血症的疗效。现在是82页\一共有105页\编辑于星期五【不良反应】⑴便秘⑵树脂含异味⑶干扰脂肪的吸收引起消化道不良反应⑷引起脂肪泻，影响脂溶性维生素如A、D、K和Mg2+、铁、锌以及叶酸的吸收⑸长期用药有增加出血的倾向⑹干扰钙和vitD的吸收引起骨质疏松，治疗期间应适当补充维生素和叶酸⑺树脂可干扰多种药物的吸收，特别是酸性药物，如：纤维酸类药物、左旋甲状腺素、华法林、地高辛、叶酸、青霉素G、氢化可的松、铁、扑热息痛、噻嗪类、心得安、甲氨蝶呤、保泰松、万古霉素、巴比妥类盐、环胞多肽等。因此，其他药物应该在服用树脂类药物前1小时或后3-4小时服用。现在是83页\一共有105页\编辑于星期五1、作用机制：烟酸（Nicotinicacid）阿昔莫司（Acipimox）52、主要药物：抑制脂肪细胞脂解，降低血浆TG、VLDL、LDL烟酸类现在是84页\一共有105页\编辑于星期五烟酸Nicotinicacid(属于B族

维生素)55年发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG、VLDL，升高HDL

降脂作用与其维生素作用无关羧基不良反应较多，常用其衍生物（前药）现在是85页\一共有105页\编辑于星期五烟酸衍生物烟醇Nicotinylalcohol（生物前体前药）烟酸肌醇酯Inositolnicotinate（酯类前药）现在是86页\一共有105页\编辑于星期五胆固醇三酰甘油胆汁乳糜微粒VLDLLDL乙酰辅酶Aβ-羟β-甲戊二酰辅酶AHMG-CoA还原酶甲羟戊酸丙二酰辅酶AACCFattyacylCoA酰基甘油转移酶氧化脂肪细胞ASoxLDL烟酸类作用机制（CM）现在是87页\一共有105页\编辑于星期五【药理作用】1.↑脂蛋白脂肪酶活性，↑TG、VLDL水解；2.降低甘油三酯脂酶的活性，抑制脂肪细胞脂解作用，引起血浆游离脂肪酸水平急剧降低，3.烟酸在CoA的作用下可与甘氨酸合成烟尿酸,从而竞争性阻碍肝细胞利用CoA合成胆固醇。4.可能抑制肝脏对HDL的Apo-AI的降解，但不抑制对CE的摄取，从而在一定程度上升高HDL。现在是88页\一共有105页\编辑于星期五【体内过程】⑴口服100％吸收，30-60min后血浓度达峰值，t1/2为

20-45min。⑵在治疗剂量时主要以原形药从尿排出;【临床应用】⑴所有高脂蛋白血症均有效(I型无效）,可作为一线治疗药。⑵能有效降低TC、TG、LDL-C水平，明显升高HDL-C水平。⑶能降低所有致AS性质的脂蛋白。已经证明长期应用烟酸或烟酸加胆汁酸螯合剂有稳定和消退AS斑块的作用，可降低CHD事件发生率和总病死率。现在是89页\一共有105页\编辑于星期五⑴扩张血管：表现为面红，皮肤瘙痒，可能与促进PG分泌有关，与食物同服或服前30min服用消炎痛和阿司匹林可缓解。⑵胃肠道不适症状如恶心、胀气并刺激胃酸增多，加重消化性溃疡(可能与增加组胺释放有关)。⑶偶有较严重的反应为肝功能损害,（缓释剂多见,>3g），治疗开始前，应作肝功能检查，治疗1年，每6～8周应作血清转氨酶1次⑷血尿酸增高，使原有痛风患者突然发作，也会使糖尿病恶化。因此，患有痛风和溃疡病、II型糖尿病者相对禁用，肾功能不全者慎用。【药物相互作用】

⑴烟酸与纤维酸类药物或树脂类药物合用可使疗效增加；⑵与HMG-CoA还原酶抑制剂联合应用，有2％发生肌炎反应，有潜在引起横纹肌溶解的危险，故必须十分小心用药。【不良反应】现在是90页\一共有105页\编辑于星期五1、作用机制：普罗布考（probucol）9维生素E（vitamineE）2、主要药物：↓TC、LDL-C和HDL-C↓LDL氧化抗氧化剂现在是91页\一共有105页\编辑于星期五胆固醇三酰甘油胆汁乳糜微粒VLDLLDL乙酰辅酶Aβ-羟β-甲戊二酰辅酶AHMG-CoA还原酶甲羟戊酸丙二酰辅酶AACCFattyacylCoA酰基甘油转移酶氧化脂肪细胞ASoxLDL抗氧化剂作用机制（CM）现在是92页\一共有105页\编辑于星期五O2-O2-O2-酚羟基捕捉断

链多不饱和脂肪酸氧化LDL表层普罗布考中酚羟基的抗氧化作用酚氧基O2-O’LearyVJetal.Atherosclerosis,1996;119:169-173现在是93页\一共有105页\编辑于星期五【药理机制】LDLLDL内皮细胞管腔单核细胞巨噬细胞泡沫细胞内膜