晚期结直肠癌一线治疗策略优化和探讨

晚期结直肠癌一线治疗策略优化和探讨第1页，共25页，2023年，2月20日，星期五目录中国结直肠癌发病情况晚期结直肠癌的治疗药物的变迁晚期结直肠癌的治疗目标晚期结直肠癌一线治疗的策略第2页，共25页，2023年，2月20日，星期五中国结直肠癌的发病呈上升趋势上世纪70年代，CRC在中国是第六大常见癌症，到2009年，是第三大常见癌症1CRC是癌症死亡的第五大原因（2009年14.23/100,000人）1诊断为CRC的女性患者也成比例增加2有50-60%的结直肠癌患者会发生转移或复发，并最终死于本病3ChineseJournalofCancerResearch2013:25;10-21.MingLi,JinGu.WorldJGastroenterol2005;11(30):4685-4688.张文等.中国癌症杂志.2004;14(4):378-82.第3页，共25页，2023年，2月20日，星期五目录中国结直肠癌发病情况晚期结直肠癌的治疗药物的变迁晚期结直肠癌的治疗目标晚期结直肠癌一线治疗的策略第4页，共25页，2023年，2月20日，星期五晚期结直肠癌的治疗药物20002005200820092010

卡培他滨

奥沙利铂西妥昔单抗伊立替康5-FU帕妥木单抗靶向治疗贝伐珠单抗KRAS氟尿嘧啶类（5-Fu、卡培他滨）、伊立替康、奥沙利铂是结直肠癌化疗方案中三大支柱性基础药物张文等.中国癌症杂志.2004;14(4):378-82.第5页，共25页，2023年，2月20日，星期五随着医学进步，mCRC患者总体生存率不断提高SaltzDouillarddeGramontN9741aTournigandOS(mo)cbbbNO16966转移性结直肠癌一线治疗：III期临床试验—总体生存率a中位随访5年后,接受FOLFOX治疗的患者5年生存率更高,9.8%vs5.1%（IROX，P=0.128）和3.7%（IFL，P=0.04）；

bP≤0.05；

cP=0.0001deGramont,etal.JClinOncol.2000;18:2938;Douillard,etal.Lancet.2000;355:1041;Saltz,etal.NEnglJMed.2000;343:905;HannaK,etal.JClinOncol2008;26:5721-5727.JCassidy,etal.BritishJournalofCancer2011;105:58-64;Tournigand,etal.JClinOncol.2004;22:229.第6页，共25页，2023年，2月20日，星期五口服氟尿嘧啶类药物：

卡培他滨在结直肠癌治疗中的前进脚步20XX2009年2008年2001年MoretoCome

SFDA批准卡培他滨用于结直肠癌术后辅助治疗欧洲批准卡培他滨用于任何阶段的结直肠癌治疗2001mCRC一线肠癌：Xeloda

单药优于5-FU/LV12005X-ACT辅助肠癌：

Xeloda可替代5-FU22008No-16966一线肠癌：Xelox可作为一线常规3SFDA批准卡培他滨用于转移性结肠直肠癌的治疗PauloM,etal.JClinOncol2001;19:2282-2292.ChrisTwelves,etal.NEnglJMed2005;352:2696-704.JimCassidy,etal.JClinOncol2008;26:2006-2012.第7页，共25页，2023年，2月20日，星期五目录中国结直肠癌发病情况晚期结直肠癌的治疗药物的变迁晚期结直肠癌的治疗目标晚期结直肠癌一线治疗的策略第8页，共25页，2023年，2月20日，星期五80年代初198919952010美国FDA及肿瘤药物咨询委员会（ODAC）:FDA认为抗癌药物的审批应该基于更直接的临床获益证据，如生存期改善、患者生活质量提高、身体机能或肿瘤相关症状减轻等。1英国医学研究理事会肿瘤治疗委员会工作组：将生活质量测定作为肿瘤临床试验治疗效果的评价方法。2ASCO肿瘤治疗结局的技术评价及肿瘤治疗指南:在指南发展及技术评估上，患者相关终点（生存期，生活质量等）比疾病相关终点（缓解率等）地位更高。3ESMO晚期结直肠癌临床实践指南：未切除mCRC患者的治疗目标是延长生存、改善肿瘤相关症状、阻止肿瘤进展和/或保证生活质量。4抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则.P.Maguire,P.Selby.BrJCancer.

1989;

60(3):437–440.AmericanSocietyofClinicalOncology.JClinOncol.1996;14(2):671-9.VanCutsemE,etal.AnnOncol.2010;21Suppl5:v93-7.不可手术的转移性结直肠癌的治疗

延长生存期和保证生活质量并重第9页，共25页，2023年，2月20日，星期五延长生存改善肿瘤相关症状阻止肿瘤进展保证生活质量治疗模式的选择化疗方案的选择1,2,3+1.GiulianiF,etal.CancerTreatRev.2010;36Suppl3:S42-5.2.ComellaP,CritRevOncolHematol2010;75(1):15-26.3.SeeleyG.Oncologist.2012;17(1):9-10不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标：

生存时间与生活质量的双重获益第10页，共25页，2023年，2月20日，星期五目录中国结直肠癌发病情况晚期结直肠癌的治疗药物的变迁晚期结直肠癌的治疗目标晚期结直肠癌一线治疗的策略第11页，共25页，2023年，2月20日，星期五延长生存改善肿瘤相关症状阻止肿瘤进展保证生活质量治疗模式的选择化疗方案的选择1,2,3+1.GiulianiF,CancerTreatRev.2010Nov;36Suppl3:S42-5.2.ComellaP,CritRevOncolHematol2010;75(1):15-26.3.SeeleyG.Oncologist.2012;17(1):9-10不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标：

生存时间与生活质量的双重获益第12页，共25页，2023年，2月20日，星期五一线化疗疗效确切安全性好生活质量保障维持治疗疗效确切安全性好生活质量保障良好依从性1.GiulianiF,CancerTreatRev.2010Nov;36Suppl3:S42-5.2.ComellaP,CritRevOncolHematol2010;75(1):15-26.3.SeeleyG.Oncologist.2012;17(1):9-10化疗方案的选择需同时考虑：

联合化疗方案&维持药物选择1,2,3第13页，共25页，2023年，2月20日，星期五生活质量疗效确切安全性好一线化疗方案选择:

治疗的不仅是肿瘤，更是肿瘤患者第14页，共25页，2023年，2月20日，星期五卡培他滨/5-Fu伊利替康靶向药物奥沙利铂XELOX/FOLFOX±靶向药物（2A）卡培他滨/5-Fu/Lv±靶向药物（2A）FOLFIRI±靶向药物（2A）FOLFOXIRI±靶向药物（2B）NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.ColonCancer&RectalCancer.V22014指南推荐晚期结直肠癌一线化疗

以卡培他滨/5-Fu为基础的联合方案第15页，共25页，2023年，2月20日，星期五初始为两组开放性研究

(n=634)贝伐单抗的III期试验结果提示治疗有效后，试验方案被修订为2x2安慰剂对照设计(n=1400)招募患者

2003年6月–2004年5月XELOX+安慰剂n=350FOLFOX4+安慰剂

n=351XELOX+贝伐单抗n=350FOLFOX4+贝伐单抗n=349XELOX

n=317FOLFOX4n=317招募患者

2004年2月–2005年2月治疗时间至少持续48周或直至疾病进展主要研究终点2：PFS次要研究终点2：OS，ORR，缓解持续时间，至治疗失败时间NO16966研究：XELOX作为转移性结直肠癌

一线治疗，疗效确切，不良反应更少CassidyJ,etal.BritishJournalofCancer2011;105:58-64CassidyJ,etal.JClinOncol.2008;26(12):2006-2012.第16页，共25页，2023年，2月20日，星期五NO16966：XELOX达到了主要研究终点

PFS非劣效于FOLFOX评估概率FOLFOX-4/FOLFOX-4+安慰剂/FOLFOX-4+贝伐单抗(n=1,017；826例事件)XELOX/XELOX+安慰剂/XELOX+贝伐单抗

(n=1,017；813例事件)CassidyJ,etal.JClinOncol.2008;26(12):2006-2012.ITT：HR=1.04(97.5%CI:0.93-1.16)上限<1.23（非劣性界值）时间（月）第17页，共25页，2023年，2月20日，星期五NO16966：XELOXvsFOLFOX

OS无显著差异Cassidyetal.ASCOGI2008CassidyJ,etal.BritishJournalofCancer2011;105:58-64评估概率时间（天）ITT：HR=0.95(97.5%CI:0.85-1.06)FOLFOX-4/FOLFOX-4+安慰剂/FOLFOX-4+贝伐单抗(n=1,017；847例事件)；mOS：19.5个月XELOX/XELOX+安慰剂/XELOX+贝伐单抗

(n=1,017；820例事件)；mOS：19.8个月第18页，共25页，2023年，2月20日，星期五NO16966：XELOXvsFOLFOX

XELOX在血液学方面的安全性更好XELOX方案3/4级粒细胞减少及粒减性发热的发生率均低于FOLFOXCassidyJ,etal.BritishJournalofCancer2011;105:58-64第19页，共25页，2023年，2月20日，星期五A.A.Argyriou,etal.AnnOncol.2012;23(12):3116-22.P=0.002P=0.525FOLFOX4(n=77)XELOX(n=73)

Pvaluen%n%性别女性3444.22635.70.320男性4355.84764.3年龄63.3±9.163.7±8.80.798疾病状态辅助5166.34764.30.865转移2633.72635.7Oxa单次中位剂量147(80-190)220(138-260)<0.001Oxa累计中位剂量1646(900-2280)1634(848-2280)0.815回顾性研究显示：

XELOX方案慢性神经毒性发生率低于FOLFOX第20页，共25页，2023年，2月20日，星期五ML16987研究是一项III期、前瞻性、随机、多中心、开放标签试验研究，纳入306名晚期结直肠癌患者，随机分成XELOX组和FOLFOX-6组，做一线化疗XELOX组在第1，3，6治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷FOLFOX-6组在第1，4，8治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷治疗持续24周（XELOX8周期，FOLFOX-612周期）或直至疾病进展Conroyetal,BrJ

Cancer.

2010;102(1):59-67.“ChemotherapyConvenienceandSatisfactionQuestionnaire”oftheFunctionalAssessmentofChronicIllnessTherapyMeasurementSystem(FACIT-CCSQ)ML16987研究：XELOX和FOLFOX6方案相比，生活质量评分是相当的，但满意度和方便性明显优于FOLFOX6p<0.001P=0.009化疗方便性P=0.003化疗满意度第21页，共25页，2023年，2月20日，星期五XELOX的药物经济学分析

（中国）目的比较国内临床实践中卡培他滨加奥沙利铂方案与FOLFOX方案直接医疗费用设计卡培他滨组5-FU组平均用药剂量(mg)卡培他滨2000mg/m2D1-14奥沙利铂130mg/m2D15-Fu400mg/m2IVbolusD1,5-Fu600mg/m2IVbolusD2,5-Fu600mg/m2CIVD1-2,奥沙利铂85mg/m2D1,亚叶酸钙200mg/m2IVgttD1-2常用疗程812陈文，卡培他滨联合奥沙利铂方案与FOLFOX方案治疗转移性胃癌的经济学评价第22页，共25页，2023年，2月20日，星期五与FOLFOX方案相比，卡培他滨联合奥沙利铂方案

显示更具有成本效果*药品费用中的奥沙利铂采用国产仿制品，按国家发展和改革委员会制定的最高零售价计算陈文，卡培他滨联合奥沙利铂方案与FOLFOX方案治疗转移性胃癌的经济学评价卡培他滨方案FOLFOX方案标准疗程数812药品费用*47,30625,188就单纯药品费用来说，XELOX方案相比FOLFOX方案的费用高出22,118元费用差异

(卡培他滨方案-FOLFOX方案)标准疗程数8化疗药物给药费用-6,820不良反应处理费用-7,710住院相关费用-10,200总费用-2,612但如果考虑给药费用，不良反应处理费用，住院费用，XELOX方案相比FOLFOX方案的费用可节省2,612

元第23页，共25页，2023年，2月20日，星期五总结疗效确切-NCCN指南推荐氟尿嘧啶±靶向（5-FU/卡培他滨）XELOX的无进展生存时间，非劣效于FOLFOX1XELOX和FOLFOX相比，总生存时间无显著差异1安全性好–XELOX方案血液学安全性更好，慢性神经毒性发生率低XELOX和FOLFOX相比，XELOX在血液学方面的安全性更好1XELOX方案慢性神经毒性发生率低于FOLFOX2生活质量–XELOX方案的满意度和方便性更优XELOX和FOLFOX6方案相比，生活质量评分是相当的，但满意度和方便性明显优于FOLFOX63CassidyJ,etal.JClinOncol.2008;26(12):2006-2012.A.A.Argyriou,etal.AnnOncol.2012;23(12):3116-22.Conroyetal,BrJ

Cancer.

2010;102(1):59-67.第24页，共25页，2023年，2月20日，星期五简明处方完整处方资料详见产品说明书

修改日期：2014年8月27日【警告】对于同时服用卡培他滨和香豆素类衍生物抗凝药如华法令和苯丙香豆素的患者，应该频繁监测抗凝反应指标，如INR或凝血酶原时间，以调整抗凝剂的用量。在合并用药期间，曾有凝血参数改变和/或出血，包括死亡的报告。发生时间：在开始卡培他滨治疗后几天到几个月时间内，也可能在停止使用卡培他滨后1个月内观察到。易感因素：年龄>60，诊断为癌症。【药品名称】通用名称：卡培他滨片商品名称：希罗达®英文名称：CapecitabineTablets【适应症】结肠癌辅助化疗：卡培他滨适用于Dukes’C期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。其治疗的无病生存期（DFS）不亚于5－氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸联合方案(5-FU/LV)。卡培他滨单药或与其他药物联合化疗均不能延长总生存期（OS），但已有试验数据表明在联合化疗方案中卡培他滨可较5-FU/LV改善无病生存期。医师在开具处方使用卡培他滨单药对Dukes’C期结肠癌进行辅助