院内感染细菌耐药问题与抗生素应用策略

2004年10月12日第一页，共96页。2004年10月28日第二页，共96页。2004年10月31日第三页，共96页。第四页，共96页。2006年第五页，共96页。2006年第六页，共96页。2006年5月30日第七页，共96页。2006年6月5日第八页，共96页。2006年6月6日2006年6月9日第九页，共96页。2006年6月14日第十页，共96页。难治性肺炎的定义多种抗生素治疗效果不佳病原菌反复感染不易控制（结构性肺病、VAP等）多重耐药菌的感染患者基础情况差（高龄、合并严重基础疾病、多脏器衰竭等）少见病原感染而临床难以诊断、无法针对用药者等第十一页，共96页。MajormicrobiologicalconcernsinhospitalacquiredinfectionsGramnegativecomebackESBLEnterobacteriaceae,Paeruginosa,AcinetobacterMRSA,VREincreaseMorefungi第十二页，共96页。耐药性的发生机制灭活酶或钝化酶的产生抗生素的渗透障碍靶位的改变细菌的泵出机制第十三页，共96页。抗生素的渗透障碍由于细菌细胞壁的障碍或细胞膜通透性的改变，抗生素无法进入到细胞内达到作用靶位而发挥抗菌效能抗菌药物分子越大、所带负电荷越多、疏水性越强，则不易通过细菌外膜细菌突变失去某些孔蛋白也可导致细菌耐药第十四页，共96页。改变靶位复制靶位改变靶位的生理特性第十五页，共96页。绿脓杆菌对碳青霉烯类抗生素的耐药机制耐药机理一AmpC酶细菌泵出药物系统亢进+AmpC酶oprM外膜肽聚糖细胞膜碱性氨基酸MexB

泵（膜转运体）PBPs??MexAOprD2亚胺培南帕尼培南辅助蛋白（融合蛋白）外膜通过性低下（oprD2缺损）+美罗培南耐药机理二外膜通道第十六页，共96页。第十七页，共96页。我国ESBLs的流行现状产ESBLs细菌的蔓延与第三代头孢菌素的广泛使用有关。产ESBLs的细菌以大肠杆菌和肺炎克雷白杆菌为常见，其他革兰氏阴性杆菌如阴沟肠杆菌也不低。我国肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌产ESBLs率为13%-50%，肺炎克雷白杆菌产酶比例要超过大肠杆菌。ESBLs有100种以上的亚型，各亚型的地区性流行与用药习惯有关，调查表明：我国肠杆菌科细菌所产生的ESBLs中CTX-M最为常见。第十八页，共96页。ESBL-producingE.coliandK.pneumoniae

1994-2002Year%withESBLNPRSProject.E-test第十九页，共96页。

ESBL的发生率：PUMCH％2005BSIEco:ESBL(62.3%)第二十页，共96页。ESBLs基因型分布的地区性差异国家流行基因型日本Toho-1，SHV-2，-12，-24，TEM-26韩国SHV-2a，-12，TEM-52法国TEM-3，-3-like,-24-like，SHV-3，-4英国TEM-10，-12瑞士SHV-2，-2a，-5，-12波兰TEM-47，-48，-49，SHV-5，CTX-M-3美国TEM-10，-12，-26南非TEM-53，-63，SHV-2，-5，-19，-20，-21，-22中国CTX-M-3，-5，-9，-11，14，-15，SHV-12，-11，-28第二十一页，共96页。广州(CTX-M3,9)杭州(CTX-M-3,9,14,22,24SHV-11,12,2)上海(CTX-M3)北京(CTX-M-3,9,11,14SHV-2,3,14)武汉(CTX-M3)成都(CTX-M3)天津(CTX-M3)新疆(CTX-M3,9)沈阳(CTX-M3)中国CTX-M型的ESBL爆发流行近5年国内医学文献报道第二十二页，共96页。体外敏感的第三、四代头孢菌素可否用于治疗

产ESBLs细菌感染？？NCCLS规定产ESBLs细菌即便在体外药敏试验中对第三、四代头孢菌素敏感，也应视为耐药体内试验结果如果体外试验敏感，头孢吡肟、头孢他啶可有效治疗产ESBLs细菌所致感染第二十三页，共96页。1994-2004年3396株铜绿假单胞菌敏感率第二十四页，共96页。1994-2002间2524株绿脓杆菌的总耐药趋势S%中国NPRSdata第二十五页，共96页。1994-2002间2524株绿脓杆菌的总耐药趋势S%第二十六页，共96页。1994-2002间2149株绿脓杆菌的耐药趋势第二十七页，共96页。铜绿假单胞菌的主要耐药机制膜通透性下降产β－内酰胺酶AmpC酶ESBLs碳青霉烯酶主动泵出机制生物被膜形成

第二十八页，共96页。第二十九页，共96页。第三十页，共96页。细菌生物被膜的作用阻滞抗菌药物的渗透吸附抗菌药物灭活酶，促进抗菌药物的水解被膜下细菌代谢低下，呈“亚冬眠状态”阻滞机体免疫系统对细菌的清除，产生免疫逃逸现象，减弱机体免疫力与机体的协同杀菌作用第三十一页，共96页。不动杆菌的主要耐药机制β－内酰胺酶AmpCenzymesESBLsCarbapenemasesIMP－1，2，4，5OXA－23，24，25，26，27，40膜通透性下降主动外排机制第三十二页，共96页。2003年大肠杆菌的敏感性（NPRS，N=419）S%第三十三页，共96页。中国10家教学医院大肠杆菌的耐药性变迁%Susceptible20042003第三十四页，共96页。CID，20042003,AnnalsofInternalMedicine第三十五页，共96页。正常微生物群：包括人体表和体内的一切微生物。1985年，瑞典的一位微生物学家统计，一个健康成年人全身寄居的微生物总量为1271克，主要为细菌。其中眼1克、鼻10克、口腔20克、上呼吸道20克、阴道20克、皮肤200克、胃肠道1000克。正常微生物群第三十六页，共96页。正常微生物群对人体非但无害，而且有益。保持菌菌之间的相互制约而维持人体微生态平衡，阻止和干扰外来微生物在人体的定植和入侵。菌群的细胞成分和代谢产物能激发宿主的防御机制的发育，无菌生物难以生存。正常菌群和外来致病菌有共同抗原，可提高宿主对后者的免疫水平。部分细菌能在肠内合成一些维生素、抗菌物质和细菌素，细菌素具有排除种内细菌的能力。第三十七页，共96页。附加损害定义指由抗菌药物治疗引起的细菌生态学损害及不良反应，包括：筛选出耐药菌株筛选出MDR菌株筛选出致病性增加的菌株促进定植以及增加感染菌株致病能力第三十八页，共96页。附加损害导致的耐药菌株耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)耐万古霉素肠球菌(VRE)产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)菌株产AmpC酶菌株多重耐药(MDR)铜绿假单胞菌多重耐药(MDR)不动杆菌高致病性难辨梭状芽孢杆菌真菌感染第三十九页，共96页。抗菌药物与附加损害的相关性MRSAVRE产ESBLs菌株MDR铜绿假单胞菌MDR不动杆菌难辨梭状芽孢杆菌四代头孢菌素(头孢吡肟)碳青霉烯类(亚胺培南/美罗培南)三代头孢菌素喹诺酮极少数文献报道哌拉/他唑巴坦的使用与上述耐药菌株的发生相关第四十页，共96页。三代头孢菌素与MRSA的相关性一项病例-对照研究针对日本一家老年人医院的285住院患者进行调查结果发现:使用抗菌药物较未用抗菌药物患者的MRSA检出率显著增加(P<0.001);使用三代头孢菌素的MRSA风险率为3.12;三代头孢菌素以外的其他抗菌药物的MRSA风险率为1.73研究证明:

三代头孢菌素的使用是MRSA危险因素WashioM,PublicHealth.1997May;111(3):187-90.第四十一页，共96页。三代头孢菌素与产ESBLs菌株

的相关性三代头孢菌素的消费量与产ESBLs菌株的相关性研究OR=17.8AsensioA,etal.ClinInfectDis.2000Jan;30(1):55-60.减少三代头孢菌素用量,可显著降低产ESBLs菌株的出现第四十二页，共96页。三代头孢菌素与产ESBLs菌株

的相关性一项病例-对照研究结果:结论:使用三代头孢菌素,与ESBLs菌株产生增加具有明显相关性三代头孢菌素产ESBLs菌株(n=78)非产ESBLs株(n=175)风险率头孢噻肟33.366.71.1头孢曲松85.714.33.31头孢他啶66.733.32.26任何三代头孢9PatersonDL,etal.AnnInternMed.2004Jan6;140(1):26-32.第四十三页，共96页。三代头孢菌素是产生ESBLs菌株

的危险因素LautenbachE,etalClinInfectDis.2001Apr15;32(8):1162-71.第四十四页，共96页。喹诺酮类与产ESBLs菌株的相关性一项病例-对照研究，分析产ESBLs大肠埃希菌感染的危险因素结果：结论：

喹诺酮类的使用是导致菌株产生ESBLs的危险因素抗菌药物ESBLs+(n=49)ESBLs-(n=98)ORP值氟喹诺酮41512.80.001Jesu´sRodríguez-Ban˜o,etal.JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,Mar.2004,p.1089–1094.第四十五页，共96页。抗菌药物与VRE的获得的关系抗菌药物 研究项目数 OR 95%CI P万古霉素(iv.) 20 4.5 3.00-6.90 <0.001广谱头孢菌素 19 3.44 2.36-5.00 <0.001抗厌氧菌药 14 2.61 2.02–3.38 <0.001(甲硝唑、克林) 氟喹喏酮类 10 2.33 1.50-3.61 <0.001HarbarthS,etal.AntimicrobialAgentsandChemother,2002,46:1619-1628第四十六页，共96页。碳青霉烯类与MDR绿脓的相关性亚胺培南的使用不仅与铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药显著相关，同时与铜绿假单胞菌对哌拉/他唑巴坦和头孢他啶的耐药显著相关PhilippM.Lepperetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Sept.2002,p.2920–2925.第四十七页，共96页。碳青霉烯类与

MDR铜绿假单胞菌的相关性P值OR值OR的95%可信区间年龄（岁）0.3741.0100.98~1.05ICU/RCU0.560.6570.16~2.70COPD/支扩0.1822.960.602~14.56APACHEII0.9771.0010.916~1.095机械通气0.0108.191.65~40.7HAP0.7311.2920.3~5.56混合感染0.3062.0350.522~2.936氟喹喏酮0.1882.7490.61~12.4亚胺培南/美罗培南0.000144．89．16~219曹彬王辉朱元珏陈民钧.中华呼吸结核杂志，2004年1月底27卷第1期，P31-35..CaoB,WangH,etal.JHospInfect,2004,209(2):第四十八页，共96页。碳青霉烯类与MDR不动杆菌相关性巴西的一项病例-对照研究，分析MDR不动杆菌的危险因素,结果发现:发生MDR不动杆菌感染的患者100%使用过碳青霉烯类,与非MDR不动杆菌感染患者具有显著性差异(P<0.001)另一项病例-对照研究发现:结论:碳青霉烯类药物是导致MDR不动杆菌产生的危险因素BrazJInfectDis.2005Aug;9(4):301-9.ClinMicrobiolInfect.2005Jul;11(7):540-6.使用过的抗菌药物病例组(n=30)对照组(n=31)ORP值碳青霉烯类19316.12<0.001第四十九页，共96页。医院获得性肺炎病原学采样方法及评价标准（CFU/ml）敏感性（%）特异性（%）准确率（%）气管内分泌物

定性—57-5814-33—定量105~10660-10059-9272-83非支气管镜气管远端标本（mBAL/PSB）PSB≥10364-10060-9569-90BAL＞10472-10069-10072-93PBAL≥10482-9283-9784-96

103~10461-10066-10070-100第五十页，共96页。重症HAP诊断标准1.意识障碍1.过高热（≥39℃）或体温不升（≤36℃）2.感染性休克2.WBC＞11×109/L或带状核3.肾功能损害：尿量＜80ml/4h或粒细胞≥0.5×109/L原无肾功能损害者血肌酐升高3.双肺或多叶病变4.PaO2/FiO2或肺顺应性进行性4.收缩压＜90mmHg下降，或气道阻力进行性升高而5.舒张压＜60mmH未发现非感染性因素可以解释6.肝功能损害（排除5.X线上肺部浸润48h内扩大＞50％基础肝病和药物性肝损）诊断标准：1条主要标准或2条次要标准主要标准次要标准第五十一页，共96页。计算CPIS*的参数

体温(°C)血白细胞/mm3气管分泌物氧合水平PaO2FIO2mmHg胸部影像学肺部浸润的进展气管吸出物培养*有多种版本，总体上都包括部分或全部上面所列举的参数PuginJetal.AmRevRespirDis1991;143:1121-1129.SinghNetal.AmJRespirCritCareMed2000;162:505-511.第五十二页，共96页。ClinicalpulmonaryinfectionscoreCPIS体温36.5-38.4℃038.5-38.9℃1≥39or≤36℃2白细胞计数9/L0＜4.0or＞11.0x109/L1杆状核大于50%+1气管内分泌物气管内无分泌物0气管内有非脓性分泌物1气管内有脓分泌物2氧合情况（PaO2/FiO2）≥240ornoARDS0≤240orARDS2胸部X线无浸润0弥漫性（斑片状）浸润1局限性浸润2胸部浸润影的进展无X线胸片进展0X线胸片进展2后续第五十三页，共96页。气管内分泌物的培养细菌培养无或少量病原菌生长0细菌培养有中到大量病原菌生长1在革兰氏染色中可见病原菌+1ClinicalpulmonaryinfectionscoreCPIS计分大于6分，可考虑有肺部炎症；若为院内感染，则预后不良。第五十四页，共96页。DefiningseverityCURBscoreScroeonepointforpresenceofeachclinicalfeature(0-5)1,confusion2,Urea＞7mmol/L3,Respiratoryrate≥30/min4,Bloodpressure(SBP＜90orDBP≤60mmHg)5,Age≥65yrs(Albumin＜30g/dlhadanOR4.7.P＜0.001)Limetalthorax2003;58:377-382第五十五页，共96页。CURB65SCORE0or123ormoreHomeunlesssocial/otherproblemUsuallyadmitAdmitconsiderICUassessmentMortality2.2%9.5%22%第五十六页，共96页。ICU起始不适当治疗的重症HAP或

败血症患者的死亡率0%20%40%60%80%100%Luna,1997Ibrahim,2000***Kollef,1998Harbarth,2003***Rello,1997Alvarez-Lerma,1996**起始适当治疗起始不适当治疗*死亡率是指粗死亡率或感染相关死亡率．**包括HAP患者．***血液感染患者，而不是其他研究中的肺炎患者Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.RelloJetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196-200.KollefMHetal.Chest1998;113:412-420.IbrahimEHatal.Chest2000;118:146-155.HarbarthSetal.AmJMed2003;115:529-535.VallesJetal.Chest2003;123:1615-1624.死亡率Valles,2003***24.7%91%37%38%15.6%33.3%60.8%28.4%61.9%24%39%63%31%16.2%第五十七页，共96页。

Survival(days)Survival(probability)(%)Survivalofpatientswithsepsis(1,342severesepsisandsepticshocksLENERCEPTstudy)Harbarth,Giarbino,Puginetal.AmJMed,20040102030

0255075100Log-ranktest,P<.001AdjustedOR=1.5(CI,1.1-2.2)adequateinadequate第五十八页，共96页。GaininmortalityinPatientsWithSepsisWithout%MortalityActivatedCproteinBernardGRetal.NEnglJ.Med2001;344:699-709.

31%25%01020304050607031%25%-6%HydrocortisoneAnnaneetal.JAMA2002;288:862-87163%53%63%53%-10%AdequateATBtherapyVallesJetal.Chest2003;123:1615-1624.63%31%-32%WithEarlygoal47%30%-17%RiversEetal.NEJM2001;345:1368-73第五十九页，共96页。Mortalityofdiseasestate第六十页，共96页。起始适当抗生素治疗的重要问题药物动力学/药效学药物穿透性联合治疗的作用当地耐药模式的重要性第六十一页，共96页。HAPEarlyphraseHAPMiddlePhraseHAPLatePhrase肺炎链球菌流感嗜血杆菌MSSAorMRSA肠杆菌属肺炎克雷伯菌,大肠杆菌绿脓杆菌不动杆菌属嗜麦芽窄食假单胞菌HAPdays135101520第六十二页，共96页。ICU获得性感染的常见致病菌金黄色葡萄球菌 30%铜绿假单胞菌 29%凝固酶阴性葡萄球菌 19%大肠杆菌 13%肠球菌 12%第六十三页，共96页。起始适当抗生素治疗重锤猛击（hittinghard）降阶梯治疗第六十四页，共96页。Time(hours)ConcentrationMIC0Peak:MICAminoglycosidesAUC:MICFluoroquinolonesTime>MIC-lactamsMacrolidesPharmacokinetic/PharmacodynamicParametersCraigWA:ClinInfectDis26:1-12,1998.AmbrosePG,OwensRC,GraselaD:MedClinNorthAmerica.In-press.第六十五页，共96页。PharmacodynamicsofCefepimeMIC8g/mL2g/mLCefepimeconcentration2gq8hrs1gq4hrsContinuousinfusionT60-70>MICTimeinhours81624第六十六页，共96页。时间依赖型抗生素：PK/PD---内酰胺类抗生素决定抗生素疗效的主要参数血药浓度高于MIC的时间。即T>MIC，要求达到2次给药间隙时间的40-60%，严格按照每日给药次数给药，不应随意减少给药次数和延长给药间隔。T>MIC达到40%-50%时，细菌清除率可达85%以上。第六十七页，共96页。时间依赖型抗生素-内酰胺类大环内酯类克林霉素万古霉素第六十八页，共96页。抗生素疗效的PK/PD参数时间依赖性

血药浓度高于MIC的时间浓度依赖性峰值浓度(Cmax)/MICAUC/MIC(AUIC)69第六十九页，共96页。MEPM:P.aeruginosa500mgq12hvs1000mgq12hvs500mgq8hiv30minJpn.J.Antibiotics58:159-167,2005第七十页，共96页。%T＞MIC的最大化

增加每次给药量增加每日给药次数延长点滴时间或持续给药选择充足的用量：安全性高的药物选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物第七十一页，共96页。防突变浓度

(MPC)MPC是防止细菌产生耐药突变的抗菌药物浓度实验表明MPC通常高于MIC4-8倍应用MPC值，能预测在达到清除感染目的同时，兼顾防止耐药的产生HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.第七十二页，共96页。MUTANTPREVENTIONCONCENTRATION（MPC）Dongetal.AntimicrobAgentsandChemother

1999;43:1-3Zhao&Drlica.JInfectDis

2002;185:561-565SerumortissuedrugconcentrationMaximalSafeConcentration(MSC)MPCMICCmaxtoxicNomutantMSWTimepost-administration第七十三页，共96页。10亿中有2个10亿中有200个10亿中有20000个耐药突变株的选择性扩增野生株耐药突变株免疫功能受损

免疫功能健康感染被清除播散爆发流行MIC第七十四页，共96页。抗感染疗程接受适当的初始抗生素治疗，应努力将抗生素的疗程由传统的14-21天缩短为7-8天，只要病原菌不是铜绿假单胞菌、病人有良好的临床反应、感染的临床表现缓解。2005ATS第七十五页，共96页。个体水平或医院水平筛选出耐药菌；增加抗生素副反应发生率；增加住院费用（高档抗生素）。抗生素疗程最好10天左右，若大于14天会产生：第七十六页，共96页。严重感染患者抗生素的选用抗生素剂量要足够!伊米配南1gq8h,0.5gq6hIV美洛配南1gq6-8hIV环丙沙星400mgq8h左氧氟沙星750mgqd头孢他啶2gq8h头孢吡肟2gq8-12h阿米卡星20mg/kg.d万古霉素15mg/kgq12h利奈唑酮600mgq12h第七十七页，共96页。AntibiotictherapyS.PneumoniaeH.influenzaeMycoplasmaChlamydiaLegionellaGram-Negativebacteria-LactamscephalosporinmacrolideFluoro-quinolone第七十八页，共96页。抗生素的循环使用碳青霉烯类2个月＋/－氨基糖苷类2个月β-内酰胺/酶抑制剂复合药2个月三代或四代头孢菌素2个月第七十九页，共96页。Antibioticrotation:asimplesolutonforantibioticresistanceintheintensivecareunit每季度轮替抗生素的方案可改善总体死亡率,降低抗生素耐药菌所致感染的发生率,改善特定的诊断如呼吸机相关性肺炎的死亡率.轮替计划包括:环丙沙星联合/不联合克林霉素;哌拉西林-他唑巴坦;碳青霉烯类;马斯平联合/不联合克林霉素。每三个月轮换一次。Ravindramethta,etalclinicalpulmonarymedicine,2002;9:242-243第八十页，共96页。策略性选择抗菌药物的条件广谱抗菌活性，能覆盖院内感染常见细菌对主要（被干预）耐药细菌有效：如产ESBL菌、VRE等不应诱导出其他耐药菌（结构、抗菌机制、耐药诱导性等差异）已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性临床干预有效的依据符合药物经济学原则可选择药物：不同目的药物选用不同第八十一页，共96页。哌拉西林/他唑巴坦作为

策略性用药的原因具有广谱、均衡的抗菌活性确切的抑酶效应和较低的产酶诱导作用同步的药代动力学特点良好而协调的组织分布肯定的临床疗效和较小的菌群干扰第八十二页，共96页。如何预防附加损害？避免不必要使用抗菌药物执行有效的感染控制措施避免无依据的预防用药选择附加损害低的药物使用有效的药物覆盖耐药菌株适当的剂量、疗程、短疗程第八十三页，共96页。抗菌药物应用的多样化（Heterogeneity）根据指南、本地区耐药状况、既往的经验及临床患者的需要选择抗菌药物；不刻意地去按照某一种策略或观点去选择抗菌药物；不刻意地去选择某一类的抗菌药物，用药方法尽可能单药治疗，用药选择尽可能的多样化。可降低整体耐药率，但远期疗效不清楚第八十四页，共96页。产ESBLs菌感染可选用抗生素碳青霉烯类含酶抑制剂的复方制剂：哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦。阿莫西林/棒酸、替卡西林/棒酸已有大于30%的耐药率对头霉菌素部分敏感：头孢西丁已有很高的耐药率。头孢替坦、先锋美他醇部分敏感敏感的氨基糖苷类和喹诺酮类，特别是新的喹诺酮类药物第八十五页，共96页。减少三代头孢用量，降低ESBLs菌株检出率干预研究——减少头孢他啶用量,增加哌拉/他唑巴坦用量JanE.Patterson,etal.InfectControlHospEpidemiol.2000Jul;21(7):455-8哌拉/他唑巴坦替换三代头孢,可降低ESBLs菌株的检出率第八十六页，共96页。单药治疗铜绿假单胞菌感染的风险治疗失败感染复发快速的继发性耐药单药治疗铜绿假单胞菌感染时发生继发耐药的危险系数（Ca