长期发热病因诊断与临床思维

定义不明原因长期发热(feverofunknownorigin,FUO)1961Petersder和Beeson首先提出:发热3周以上,体温(肛温)38.3℃以上,入院后1周仍无法明确诊断的,为发热待查(FUO)。定义3周以上是为了排除自限性的病毒感染引起的发热,规定1周的住院时间是为了保证能完成相应的各项检查。1999年“全国发热性疾病学术研讨会”上将FUO定义为:发热持续3周以上,体温在38.5℃以上,经详细询问病史、体格检查和常规实验室检查仍不能明确诊断者。第一页，共37页。发热待查的常见病因一、感染性疾病是不明原因长期发热的重要病因二、可致发热的血液病三、恶性肿瘤与发热:陈年的命题、临床的难题四、结缔组织病长期发热的诊断五、内分泌疾病伴有发热的病因诊断方法六、中枢性发热七、功能性低热第二页，共37页。一、感染性疾病是不明原因长期发热的重要病因感染性疾病是FUO最常见、最重要的原因,占所有FUO病例的30%～40%。⒈结核病仍是感染性FUO的主要原因,其中肺外结核居多。诊断困难的原因:(1)临床表现多样化、不典型,发病部位隐蔽;(2)当深部淋巴结核有大量干酪样物质形成或结核菌已有耐药性产生时,1～3个月的试验性抗结核治疗,病情可无改善,容易据此否定结核病的诊断;(3)在免疫缺陷患者和使用糖皮质激素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物的患者,结核病的发生率和复发率都很高,极易造成全身性播散,而此时又易与原有疾病发展或复发相混淆。第三页，共37页。⒉感染性心内膜炎造成诊断困难的原因有:(1)缺乏心脏杂音或新出现的杂音;(2)除发热外其他临床表现很少;(3)血培养阴性(常因已用抗生素治疗或培养基选择错误或培养时间不够)。超声心动图可探测到赘生物的位置、大小、数量和形态,有助于诊断。第四页，共37页。⒊真菌感染在FUO病因中所占比例不大,但随着免疫抑制剂、化疗药物、激素的应用,真菌感染仍应警惕,尤其是深部真菌感染,早期表现不典型,但病情进展快,病死率高,更应引起重视。第五页，共37页。⒋引起FUO最常见的病毒是巨细胞病毒,25%患者发热超过3周。其次是EB病毒。近几年来HIV感染发病率明显升高。⒌其他：寄生虫感染,沙门菌病等第六页，共37页。二、可致发热的血液病1溶血性贫血溶血性贫血可致低或中度发热,罕见高热。机制可能与红细胞破坏及引起溶血的原发病(如结缔组织疾患等)有关。常见发热的溶血性贫血有血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒综合征、其它血管内溶血及自身免疫性溶血性贫血等。溶血性贫血引起的发热合并贫血及溶血表现,且随着溶血被控制体温渐恢复正常。疟疾引起的溶血性贫血可致高热(39℃以上)、寒战、大汗等。第七页，共37页。2恶性组织细胞增生症(恶组)该病多伴高热,可持续,可不规则。抗生素控制无效,部分病例对肾上腺皮质激素有反应。恶组致高热的机制不详。此类高热有恶组的表现,如肝脾淋巴结大、黄疸、消瘦、腹水、血细胞减少,骨髓出现恶组细胞。第八页，共37页。3反应性噬血细胞综合征该病致发热与恶组类似。但在本质上属良性病。一般支持治疗适当,疾病呈自限性,发热可随血象改善而消失;若是感染引起的反应性噬血细胞增多,发热往往与感染有关。控制感染,则控制发热。第九页，共37页。4淋巴瘤淋巴瘤可致高热、不规则热。也对抗生素无反应。肾上腺皮质激素和化疗效佳。此类发热合并淋巴瘤的表现,如浅表或深部淋巴结肿大、纵隔宽、肝脾大或胃肠浸润表现、皮肤浸润表现,可通过病查到淋巴瘤细胞。部分患者发展为淋巴瘤白血病期,可见外周血和骨髓中出现瘤细胞。第十页，共37页。5急性非淋巴细胞白血病M7型该型白血病以原始、幼稚巨核细胞恶性增生为主,可合并急性骨髓纤维化,伴高热,用抗生素无效,外周血及骨髓内可出现大量原始幼稚巨细胞和纤维组织,预后差,化疗后,体温可有一定程度改善。完全缓解病人,体温可正常。第十一页，共37页。6出血性疾病各类血液病合并脑出血,可致“中枢性发热”,深部血肿可有“吸收热”。7嗜酸粒细胞增多症良、恶性嗜酸粒细胞增多症均可合并发热,机制不清。多对肾上腺皮质激素反应好。8骨髓坏死无论何种原因导致的骨髓坏死,均可引起发热,甚至高热。原因可能与引起骨髓坏死的原发病有关,也与异常免疫及坏死组织吸收热有关。该类发热很难控制。多预后不良第十二页，共37页。9血液病治疗相关性发热恶性血液病化疗,特别是中枢神经系统白血病防治,可引起化疗刺激性血管炎和脑脊膜炎,进而发热;输血及血液制品、生物制品的应用,可因热源而致免疫性发热。10血液病合并感染性发热很常见,控制感染使用抗生素也可致“抗生素热”。总之,相当部分血液病可致发热。掌握此类发热的特征、可能机制、伴随表现,将其与其它疾病引起的发热及时、准确鉴别清楚,对合理用药、提高疗效、减少花费至关重要。第十三页，共37页。三、恶性肿瘤与发热:陈年的命题、临床的难题肿瘤性疾病占FUO的15%～20%,几乎所有常见恶性肿瘤均可表现有不明原因发热,但最常见的是淋巴瘤和血液系统恶性肿瘤,实体瘤中以肾细胞癌最多见。恶性肿瘤病人FUO见于两种情况:恶性肿瘤本身引起的发热和恶性肿瘤伴发感染所引起的发热。后者是指恶性肿瘤本身和治疗所致的机体免疫功能损伤(immunocompromisedhost)或免疫抑制所引发的机会感染所引起的FUO。第十四页，共37页。感染依然是恶性肿瘤FUO的首要病因因素。多因素所致的免疫损伤是恶性肿瘤病人发生感染的高危因素引起恶性肿瘤感染性FUO的危险因素大致分为两个水平:①低危险性因素,包括恶性肿瘤本身、相应的放疗或化疗、中性粒细胞减少<10d、粘膜免疫的破坏、留置导管等,引起感染的病原体主要为革兰阳性(G+)或革兰阴性(G-)细菌、呼吸道病毒或疱疹病毒和少见的卡氏肺囊虫。②高危险性因素,包括恶性肿瘤本身、放疗或化疗、中性粒细胞减少>10d、粘膜免疫的破坏、体液或细胞免疫的缺欠或抑制,引起感染的病原体:细菌包括G+或G-需氧菌和厌氧菌;病毒主要以呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒和巨细胞病毒为主;霉菌包括念珠菌属、曲霉菌、隐球菌、Trichosporon、Fusarium和Phaeohyphomycosis等;寄生虫以卡氏肺囊虫和弓形虫为主。第十五页，共37页。在上述的病原体中,耐药的细菌(肠球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、产ES2BL的大肠杆菌等)、呼吸道病毒(流感病毒等)和霉菌等被纳入当今世界威胁人类健康的日益出现和再现的病原体之列,成为恶性肿瘤人群发生感染性FUO的重要病原学因素,使得恶性肿瘤伴发感染的诊断更加复杂化和治疗的难治性。第十六页，共37页。要求临床医师面对恶性肿瘤FUO病例时,就感染而言应进行两个方面的工作:(1)加强对细菌、霉菌等高敏感性和高特异性检测的同时,应重视对多种病毒的多水平检测,包括血清学、病毒分离、病毒抗原和分子生物学检测,提高恶性肿瘤FUO病因诊断和有效治疗的临床水平。(2)从现代免疫学水平对恶性肿瘤病人的免疫功能状态进行系统评价,确定免疫损伤的临床实验的定量指标,为临床筛选高危人群和及时的临床诊断和治疗提供免疫学依据。第十七页，共37页。恶性肿瘤本身引起的FUO引起FUO常见恶性肿瘤有:淋巴瘤、Hodgkin病、非Hodgkin病、急性和慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、原发性或继发性肝癌、肺癌、肾细胞癌、甲状腺转移癌。罕见引起FUO的恶性肿瘤为嗜铬细胞瘤。此外,心房粘液瘤和胃、小肠平滑肌瘤等是引起FUO的良性肿瘤。通常不引起FUO的疾病:慢性淋巴细胞白血病,结肠、卵巢、前列腺、乳腺、直肠、胰腺(无转移)和大脑恶性肿瘤等。第十八页，共37页。临床上,大多数恶性肿瘤引起的FUO不超过38、9℃,原因尚不明了,如果超过此水平,一般提示感染性因素所致。通常恶性肿瘤FUO无论是发热的幅度、热型,还是持续时限,均无鲜明的临床特征。仅有少数几种恶性肿瘤具有鲜明的热型,如PelEb2stein热对淋巴瘤具有诊断价值,但目前已少见。第十九页，共37页。

关于肿瘤FUO诊断,国内外均没有统一的诊断程序。基本的评价程序如下：全面和详细的病史采集、全面和细致的查体、筛选性实验室检测和胸X线片检查。其中,血沉>100mm/h提示结核、恶性肿瘤或胶原血管病;碱性磷酸酶增高见于:淋巴瘤、Hodgkin病、原发或继发性肝癌、肾细胞癌。进一步评价包括无创性和有创性两个方面。无创性检查包括超声、CT、MRI和核素扫描。。有创性检查包括组织切除活检、细针活检、内镜及其活检或手术探查,而且在手术室或CT引导下的活检其诊断率明显高于床边活检结果。对于FUO病人,应常规进行骨髓穿刺或活检,对于发现血液系统恶性肿瘤或骨转移癌具有极高的临床价值。当仅有肝脏酶学增高时,可进行肝活检,对诊断淋巴瘤具有重要的意义。如有淋巴结肿大或皮肤的改变,应行相应的活检。内镜下活检对于诊断气道、胸腔、腹腔脏器肿瘤和转移癌具有重要价值,创伤明显低于手术探查。第二十页，共37页。四、结缔组织病长期发热的诊断容易出现发热的结缔组织病有系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、成人型Still病、多发性肌炎、皮肌炎、系统性血炎干燥综合征,以及以痛风为代表的结晶性关节炎等。当结缔组织病患者出现发热时,必须加以分析,从总体上说,有以下三种可能性:第二十一页，共37页。第一,发热是结缔组织病本身的一种临床表现,这类发热往往是结缔组织病的病情加重、疾病处于活动的一种征象,故需引起重视。第二,结缔组织病患者常常接受肾上腺皮质激素或(和)免疫抑制剂的治疗,机体的免疫机能低下,容易并发微生物感染,所以,不少患者的发热原因属于继发性感染。第三,少数病人也可能由于合并其它疾病而引起的发热。第二十二页，共37页。对拟诊结缔组织病的患者,首先要详细询问病人的病史,如有无关节痛、肌肉疼痛、口腔溃疡、脱发、皮疹等结缔组织病比较常见的临床表现。在体格检查时,要观察有无皮疹、皮肤红斑、皮下结节、淋巴结肿大、关节红肿、肝脾增大、胸腔或腹腔积液等体征。实验室检查时须注意有无贫血、白细胞和血小板减少、尿蛋白或显微镜血尿、血浆免疫球蛋白含量、蛋白电泳、血沉等。更需进行一些免疫学指标的测定,如抗核抗体及可提取性核抗原抗体、补体含量等。第二十三页，共37页。五、内分泌疾病伴有发热的病因诊断方法1下丘脑综合征下丘脑综合征发热一般为3715℃低热,但亦可有弛张性不规则性高热,一天之中体温多变,高热时肢体冰冷,而且对一般退热药无效。必须详细询问病史,联系下丘脑的生理功能,结合有关下丘脑靶腺反馈机制,头颅CT和磁共振等影像学特征作出诊断,然后才可拟定出病因与对症治疗方案。第二十四页，共37页。2甲状腺疾病甲状腺激素是能量代谢主要激素之一,甲状腺激素增多,会使蛋白、脂肪和糖的能量代谢加速,产热过多,常有不同程度发热和出汗症状3肾上腺疾病：常有发热症状者为嗜铬细胞瘤4痛风性关节炎由嘌呤代谢异常,尿酸盐在关节及其周围组织沉积所引起的炎症性的反应,急性发作可在数小时或数天内发生,起病急剧,半数以上患者发生一侧足部拇指关节有红肿痛热急性炎症表现。剧烈疼痛伴有全身症状,发热,白细胞增多,血沉增快,易误诊为蜂窝组织炎或丹毒第二十五页，共37页。5更年期症侯群6妇女于妊娠前3个月基础体温可升高,可持续出现低热7糖尿病伴感染糖尿病易合并感染,常见的感染为呼吸道、泌尿系统、胆道系统、胃肠道和皮肤。第二十六页，共37页。六、中枢性发热中枢性发热是指因中枢神经系统病变引起体温调节中枢异常所产生的发热。中枢性发热在发热的各种病因中较为少见,其表现及处置也与常见的各种感染性及其它原因引起的发热不同。因此临床上在确定中枢性发热时,应首先除外各种感染性、药物性及其它原因引起的发热。第二十七页，共37页。1体温调节中枢及其功能障碍一般认为体温调节中枢主要位于下丘脑的前部和视前区(preopticandanteriorhypothalamicareas,POAH)。。POAH有两种温度敏感神经元,即热敏神经元和冷敏神经元,并以热敏神经元为主。这些神经元能感受其周围血液温度的变化和接受来自皮肤及内脏感受器的信息。其它部位如下丘脑后部、延髓和中脑网状结构及脊髓也有少量温度敏感神经元,并向POAH传递信息。POAH也具有体温信息整合的作用,建立调定点,并通过产热和散热机制实现体温调节。产热由寒战和非寒战(主要在新生儿)机制而实现,散热则由皮肤血管扩张和出汗而完成。第二十八页，共37页。2中枢性发热的临床特点①突然高热,体温可直线上升,达40～41℃,持续高热数小时至数天直至死亡;或体温突下降至正常。②躯干温度高,肢体温度次之,双侧温度可不对称,相差超过015℃。③虽然高热,但中毒症状不明显,不伴发抖。④无颜面及躯体皮肤潮红等反应,相反可表现为全身皮肤干燥、发汗减少、四肢发凉。⑤一般不伴有随体温升高而出现的脉搏和呼吸增快。⑥无感染证据,一般不伴有白细胞增高,或总数虽高,分类无变化。⑦因体温整合功能障碍,故体温易随外界温度变化而波动。

⑧高热时用抗生素及解热剂(如乙酰水杨酸等)⑨一般无效,这是因为体温调节中枢受损,解热药难以对其产生影响,所以不产生降温的临床效果。但用氯丙嗪及冷敷可有效。第二十九页，共37页。3引起中枢性发热的主要疾病及病变脑血管病脑外伤和脑手癫痫急性脑积水酒精戒断颈段或上胸段病变周期性高热综合征恶性高热神经安定剂恶性综合征第三十页，共37页。4中枢性发热的诊断和治疗颅内疾病伴有发热时多为危重病例,其中大部分患者的发热是因颅内炎症、肺内感染、泌尿系感染所致。中枢性发热的治疗较为困难,首先应治疗原发病。第三十一页，共37页。七、功能性低热植物神经功能紊乱可引起神经功能性低热。诊断功能性低热需符合以下几点:排除其它疾病所致的发热;即经反复体检,病理学和实验室检查,除体温升高外未见其它异常;长期观察,一般情况良好,不影响正常生活和工作;经抗感染,抗结核,抗风湿等治疗无效。患者血象正常,部分患者淋巴细胞