造血干细胞移植后真菌感染防治

第一页，共111页。Allo-HSCT后面临的主要问题GVHD感染CMV(巨细胞)侵袭性真菌感染病原菌发病高峰第二页，共111页。真菌感染致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等。条件致病性真菌：念珠菌属、隐球菌、曲菌(呼吸道外界)、毛霉菌、放线菌、奴卡菌属等。

第三页，共111页。念珠菌

第四页，共111页。新型隐球菌（墨汁染色，低倍镜）第五页，共111页。烟曲霉（SDA）第六页，共111页。黄曲霉（顶囊球形，小梗双层）第七页，共111页。移植后早期真菌感染特点移植后1月内为早期峰病原菌主要为念珠菌抗菌素的应用,粘膜的损伤,二线防御机能尚失,粒细胞缺乏,静脉插管,免疫抑制剂的应用其次为曲霉菌

第八页，共111页。造血干细胞移植后晚期

真菌感染的原因持续存在的cGVHD(慢性移植物抗性组变)导致细胞免疫功能低下调理功能降低网状内皮细胞功能降低免疫球蛋白亚群缺乏第九页，共111页。造血植入后宿主防御功能缺陷无GVHDcGVHD皮肤与粘膜屏障完整破坏吞噬功能中性粒细胞数正常可能低下中细粒细胞趋化功能及氧化爆发功能正常减低脾功能正常减低第十页，共111页。造血植入后宿主防御功能缺陷体液免疫功能无GVHDGVHD↓IgGandIgMUpto6-9monthsGVHD消失↓IgA12monthsGVHD消失↓

IgG2andIgG412monthsGVHD消失↓

继发性免疫反应6monthsGVHD消失第十一页，共111页。造血植入后宿主防御功能缺陷细胞免疫无GVHDGVHD淋巴细胞减少3-4monthsGVHD消失↓T细胞数3-4monthsGVHD消失↓T辅助细胞6-12monthsGVHD消失↓CD4:CD86-12monthsGVHD消失↓对同种抗原刺激反应1-2yearsGVHD消失第十二页，共111页。移植后期真菌感染特点发生时间:移植后2-3月及以后病原菌曲霉菌为主,念珠菌及其它霉菌危险因素:GVHD,皮质激素强烈预处理,移植前曲霉菌病CMV感染,移植物去T细胞脐带血移植,供受者HLA不匹配第十三页，共111页。近年真菌感染的变化趋势早期真菌感染减少

氟康唑预防,造血生长因子,allo-PBSCT非清髓性预处理移植后期侵袭性真菌感染增加

替代供体增加,周血移植增加,免疫抑制剂更强后期峰延迟第十四页，共111页。Seattle异基因移植与自体移植后侵袭性曲霉菌感染发生率(CID2002,34:909-916)第十五页，共111页。非曲菌感染的变化趋势

CID2002,34:909-916第十六页，共111页。Seattle造血干细胞移植后

曲霉菌感染种类(1993-1998)

CID2002,34:909-916第十七页，共111页。异基因移植曲霉菌感染危险因素移植物排斥PBSCT早期低，晚期高GVHD预防方案包含皮质激素去除T细胞移植曾感染巨细胞病毒性疾病脐带血移植(造血机制恢复慢)第十八页，共111页。异基因移植曲霉菌感染危险因素高龄住非层流病房使用非过滤水系统无关供者移植或HLA不匹配移植严重GVHD，采用皮质激素治疗长期中性粒细胞减少与缺乏第十九页，共111页。移植前侵袭性真菌感染对HSCT的影响

BiologyofBloodandMarrowTransplantation2004;10:494-503Seattle资料(1992-2001年)2319例移植患者;无IA史2274例45例移植前有IA史者13例移植后发生IA生存率:IA+/IA-56%/77%(p=0.0001)100天TRM(死亡率)：IA+/IA-38％／21％(p=0.0001)HSCT前抗真菌治疗<1月／>1月4／6VS6／39例发生IAp=0.001TBI/非TBI或非清髓TRM16／31VS2／14第二十页，共111页。移植前有无侵袭性曲霉菌病者移植后侵袭性曲霉菌发生率比较BBMT2004;10:494第二十一页，共111页。移植前侵袭性曲霉菌病对患者生存的影响BBMT2004;10:494第二十二页，共111页。移植前侵袭性曲霉菌病对患者移植相关死亡率的影响BBMT2004;10:494第二十三页，共111页。移植前抗真菌治疗时间对移植后侵袭性曲菌发生率的影响BBMT2004;10:494第二十四页，共111页。具IA史者移植预处理方案对IA发生率的影响第二十五页，共111页。Allo-BMT后侵袭性真菌感染

累积发生率(BMT1997;19:801)第二十六页，共111页。侵袭性真菌感染发生率与GVHD严重程度相关性(BMT1997;19:801)第二十七页，共111页。cGVHD严重性对晚期侵袭性真菌感染发生率的影响(BMT1997;19:801)第二十八页，共111页。aGVHD的严重性与深部曲霉菌感染发生率的关系Blood2002;100:4358第二十九页，共111页。皮质激素的应用剂量与发生深部曲霉菌感染的关系Blood2002;100:4358第三十页，共111页。HSCT患者曲霉菌,接合菌,镰刀霉菌,分支霉菌感染后1年生存率CID2002,34:909第三十一页，共111页。移植后侵袭性曲霉菌感染的生存率与发生时间的关系(Blood2002;100;4358)第三十二页，共111页。曲霉菌病死亡率

ClinInfectDis2001;32:358第三十三页，共111页。曲霉菌不同感染部位死亡率

ClinInfectDis2001;32:358第三十四页，共111页。治疗患病可能性0363738394041体温(C)培养+组织+-7071421283542495663-140.1110中性粒细胞减少症的患病时间粒细胞经验用药可能患病预防用药未患病针对治疗已患病先发治疗高度可疑治疗策略CourtesyofBenDePauw,MD,EORTC.第三十五页，共111页。造血干细胞移植后感染的基本预防静脉插管,尿道插管的避免防止医护人员传播致病菌无菌饮食内源性致病菌的清除禁止鲜花与新鲜水果进入患者房间无菌层流病房静脉插管的护理第三十六页，共111页。异基因BMT后氟康唑预防(n=134)与安慰剂组(n=131)第三十七页，共111页。随机对照研究比较氟康唑与安慰剂对真菌感染预防作用(用至移植后30天)

CurrOpinInfectDis2001；14:423

第三十八页，共111页。随机对照研究比较氟康唑与安慰剂对真菌感染预防作用(用至移植后75天)第三十九页，共111页。异基因移植后伊曲康唑与氟康唑随机预防真菌感染（Blood2004;103：1527）304例异基因造血干细胞移植患者Flu400mg/dPO或ivItra溶液2.5mg/kgtid/d或200mg/div用至移植后180d或GVHD停止治疗4周第四十页，共111页。异基因移植后伊曲康唑与氟康唑随机预防真菌感染（Blood2004;103：1527）第四十一页，共111页。侵袭性真菌感染发生率

（Blood2004;103：1527）第四十二页，共111页。多中心随机研究比较移植后氟康唑与伊曲康唑预防真菌感染的作用

AnnInterMed2003;138:705140例异基因移植患者随机分组Itra200mgivBid╳2，200mgivqd或口服液200mgBidFlu400mgiv或POqd研究终点至移植后100天第四十三页，共111页。随机研究比较移植后氟康唑与伊曲康唑预防真菌感染的作用

AnnInterMed2003;138:705第四十四页，共111页。比较所有患者侵袭性真菌

感染发生率第四十五页，共111页。侵袭性真菌感染诊断难点临床和X现表现大多缺少特征性严重基础疾病或治疗药物(免疫抑制剂、激素)等掩盖疾病特点继发性真菌病常呈双重感染或复合菌感染普通痰标本很难确定致病菌第四十六页，共111页。急性侵袭性肺曲霉病临床表现起病初25-33％患者无症状

早期症状：干咳、发热(用皮质激素者常无发热)、轻度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困难、低氧血症(弥漫病变者)胸片表现多样、病程早期可无变化

特征性改变：以胸膜为基底的楔形病变伴空洞结节状影伴或不伴空洞，下叶弥漫性炎症影高分辨CT检查对早期诊断重要肺结节样病变围以密度变淡的晕圈(halosign)，此由水肿或出血围绕缺血区形成肺结节样变边缘部分新月状透亮区，由组织梗死后收缩所致第四十七页，共111页。HalosignD0-5Air-crescentsignD10-20Air-spaceconsolidationD5-10侵袭性曲霉菌肺病CT影像改变Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-9Neutropenia第四十八页，共111页。造血干细胞移植后曲霉菌感染第四十九页，共111页。治疗后第五十页，共111页。侵袭性肺曲霉病的CT表现光晕征（晕轮告示）第五十一页，共111页。异基因移植后晚期曲霉菌肺炎第五十二页，共111页。念珠菌病的CT表现治疗前后对比第五十三页，共111页。肝脏CT第五十四页，共111页。曲霉菌抗原检测在侵袭性感染早期诊断中的应用051015202530天半乳甘露聚糖抗原滴度检出限CT检查的指征?0.5?

1.0第五十五页，共111页。侵袭性真菌感染治疗难点可选择药物少，不良反应相对多严重基础疾病,相当多病人为终末期感染继发性真菌病很难肯定原来细菌性感染是否控制和能否停用抗生素基础疾病常常不能停用激素或免疫抑制剂真菌病合理抗真菌治疗疗程尚难确定第五十六页，共111页。念珠菌血症的死亡率确诊后48h内治疗48h以后治疗InternationalJournalofAntimicrobialAgents2000;15:83-90.第五十七页，共111页。患者存活率%确诊后治疗经验性早期治疗念珠菌血症经验性早期治疗临床效果XIIISHAMCongress，March1994，Australia第五十八页，共111页。抗真菌药物选择多烯类－两性霉素B（普通与脂质体）吡咯类药物咪唑类三唑类棘白菌素类第五十九页，共111页。白念 热带念 近平滑念 克柔念平滑念 新生隐球菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫烟曲霉毛霉根霉镰刀霉各种药物的抗真菌谱比较真菌

AMBFCZ

ITZ

VCZ

PCZ

RCZ

CF

MF

AF第六十页，共111页。第六十一页，共111页。几种常用抗真菌药物活性比较念珠菌两性B伊曲康唑酮康唑氟康唑白念+++++++++++光滑念++++++季也蒙念+++++++++克柔念+++++-葡萄牙念++++++++++近平滑念+++++++++++热带念+++++++++++第六十二页，共111页。几种常见抗真菌药物活性比较真菌两性B伊曲康唑酮康唑氟康唑曲霉++++++--皮炎芽生+++++++++粗球孢子+++++++++++新隐+++++++++镰刀菌属+++--组织胞++++++++++毛霉+++---巴西副球孢+++++++++++第六十三页，共111页。三种最常用抗真菌药性能比较伊曲康唑两性B氟康唑抗霉菌++-抗隐球菌+++抗念珠菌+++口服+-+蛋白结合率99.8%91-95%12%血药峰浓度1-21-220-30ug/ml半衰期33h24h30h最佳AUC/MIC2212-24第六十四页，共111页。两性霉素B抗菌谱广几乎对所有的真菌都有较强的抗菌作用适合于各种侵袭性真菌感染(土曲霉菌,葡萄牙念珠菌例外)疗效与剂量相关肾毒性及其它输注反应第六十五页，共111页。脂型两性霉素B二性霉素B脂质体（L-AMB）二性霉素B胶状分散体（ABCD)二性霉素B脂质复合物（ABLD）第六十六页，共111页。脂质体两性霉素B

两性霉素B和脂质体组成的复合体，双层磷脂结构包裹两性霉素B杀菌机制与两性霉素B相同毒副反应较两性霉素B小疗效与两性霉素B相当疗效与剂量相关第六十七页，共111页。脂型两性霉素B的药代参数CID2002;35:896

第六十八页，共111页。氟胞嘧啶作用机制:干扰真菌细胞核酸的合成抗菌谱:隐球菌属、念珠菌属、光滑念珠菌及少数曲菌与两性霉素B联合有协同作用蛋白结合率低，可进入脑脊液不良反应较多(肝、血液、神经)单用本品极易引起耐药性第六十九页，共111页。两种吡咯类的特点比较氟康唑伊曲康唑抗真菌作用主要深部真菌非白念、曲菌大多耐药浅部及深部真菌对曲菌有相当作用给药途径口，静口，静生物利用度(％)>8022(胶囊)55(溶液)半衰期(h)22-3515-20蛋白结合率(％)1199.8CSF，穿透性(％)60-80<1适应证白念，隐脑念珠菌、曲菌不用于尿路感染不良反应肝(轻)胃肠道胃肠道，肝动物毒性动物致畸，致突变第七十页，共111页。伏立康唑抑制真菌细胞膜中的14α－甾醇去甲基酶，因而影响麦角固醇的合成适应：侵袭性曲霉菌病与念珠菌病能透过血脑屏障不良反应发生率15%(口服)，30%(静滴)不良反应:可逆性视觉障碍

第七十一页，共111页。

棘白菌素类Echinocandins的特点作用于真菌细胞壁的葡聚糖合成酶，而哺乳类细胞中无此酶，故毒性低对几种重要的条件致病性真菌有抑制作用，如念珠菌属和曲菌属但对隐球菌属无效(①葡聚糖成分少②坚厚的细胞壁，药物不易渗入③对隐球菌葡聚糖合成酶的抑制作用差第七十二页，共111页。

抗真菌作用：对白念珠菌(包括Flu-R)、热带、克柔、球拟酵母作用强对曲菌属、卡氏肺孢子虫具抑菌作用，实验感染中亦有效

对隐球菌属、镰刀菌、毛孢子菌、接合菌纲无效作用机制

为真菌细胞壁成分β－1，3－D葡聚糖合成酶抑制剂使葡聚糖耗竭，不能合成细胞壁

与其他抗真菌药无交叉耐药

卡泊芬净第七十三页，共111页。

适应证：侵袭性曲菌病经其他药物治疗无效或不能耐受者

剂量：

第一日70mg,此后每日50mg，静滴1h，疗程1个月每日最高剂量不超过100mg。

不良反应：

发生率>1%者有发热，头痛，腹痛，腹泻，恶心，呕吐，肝酶增高，贫血，静脉炎，血栓性静脉炎，皮疹，搔痒等实验检查可有酸性粒细胞增多、血尿、蛋白尿、低血钙、低血钾等

卡泊芬净第七十四页，共111页。经验性治疗药物－FDA批准药物对照研究中采用的治疗方案两性霉素B

脱氧胆酸盐0.6-1.0mg/kg/天(IV)两性霉素B脂质体3mg/kg/天(IV)伊曲康唑400mg/天，连续2天，之后200mg/天，连续5-12天(IV),序贯服用口服液400mg/天，连续14天。第七十五页，共111页。确诊治疗：根据病原菌用药病原体一线用药二线用药白念珠菌fluconazoleItraconazoleAmphotericinB,非白念株菌ItraconazoleAmphotericinB曲霉菌AmphotericinB,Itraconazole接合菌AmphotericinBItraconazole镰刀菌AmphotericinBItraconazole第七十六页，共111页。随机双盲多中心试验比较两性霉素B及两性霉素B胶状分散体治疗曲霉菌疗效

ClinicalInfectiousDiseases2002;35:359–66

第七十七页，共111页。随机双盲多中心试验比较胶状分散体AmB(6mg/kg)与AmB(1-1.5mg/Kg)治疗174例侵袭性曲霉菌疗效

CID2002;35:359

第七十八页，共111页。脂型AmB(6mg/kg)与AmB(1-1.5mg/Kg)肾毒性比较CID2002;35:359

第七十九页，共111页。AmB分散体(6mg/kg)与AmB(1-1.5mg/Kg)毒性比较CID2002;35:359

第八十页，共111页。随机研究比较脂质体AmB与AmB脂质复合物CID2000;31:1155–63

第八十一页，共111页。输注不良反应CID2000;31:1155–63

第八十二页，共111页。不同剂型肾毒性CID2000;31:1155–63

第八十三页，共111页。不同剂型疗效CID2000;31:1155–63

第八十四页，共111页。多项随机对照研究比较AmB与脂型AmB作为一线治疗侵袭性真菌感染的疗效CID2002;35:891–5

第八十五页，共111页。不同AmB治疗真菌感染疗效CID2003;37:415–25

第八十六页，共111页。随机比较研究脂质体AmB与氟立康唑经验性治疗中性粒细胞减少伴发热患者NEJM2002;346,225

第八十七页，共111页。AmB应用累积剂量与急性肾衰的关系CID2001;32:686–93

第八十八页，共111页。557281276伊曲康唑两性霉素B59曲霉感染2%3%114132需要经验治疗比例41%48%1823死亡6%8%Harrassouetal.AntimicrobAgChemother.44.20001887伊曲康唑／两性霉素Ｂ预防治疗研究第八十九页，共111页。98例血液病患者锋克松治疗安全性观察中国医学科学院血液病医院第九十页，共111页。患者特征男53例,女45例,中位年龄29（7－66）岁。用药剂量10－2590mg，用药6(1-39)天第九十一页，共111页。98例中短期内中止治疗5例有5例患者只用药一次3例因病情恶化，第二天死亡1例病情恶化，自动要求出院终止治疗。1例换药第九十二页，共111页。98例患者中考虑药物ADR停药13例6例肾功能损害3例顽固性低钾1例周身皮疹1例腹胀，恶心，呕吐1例肝功能损害1例药物热第九十三页，共111页。98例患者ADR分析低血钾（14例未监测）52.38%：轻度(3.0-3.5mmol/l)21例。（25%）中度(2.5-3.0mmol/l)19例。（22.62%）顽固性低钾(2-3.0mmol/l时间较长)4例(4.76%)第九十四页，共111页。其它副作用肾损害（8例未测）6例。（6.67%）肝损害（8例未测）10例。（11.1%）药物热4例（4.08%）恶心，呕吐5例（5.10%）皮疹3例(3.06%）第九十五页，共111页。应用锋克松时应注意补钾关于低血钾：应用锋克松同时常规性补钾（静脉或口服），补钾量1-4g/d。44例低血钾病例中，40例临床表现较轻，加大补钾剂量后，短期内可以纠正。血钾降低出现的时间为3-6天。

第九十六页，共111页。应用锋克松时应注意补钾病例总结中发现：两例患者在治疗开始的前几天内，血钾水平较高（大于4mmol/l），虽持续常规补钾（1.5g/d），7日后再测血钾时，已分别降到2.77和2.55，后经补钾6g/d，3-4天后恢复正常。

第九十七页，共111页。应用锋克松时应注意补钾顽固性低血钾患者，我院补钾量（8-12g／d）,适当补充镁离子血钾水平在停止治疗后逐渐恢复正常第九十八页，共111页。锋克松与肾功能损害关于肾功能损伤：6例肾功能损伤的病例中，2例与联合用药相关。1例联合用药环孢菌素A、去甲万古霉素；1例联合用药依替米星均加重了发生肾功能损伤的机率和程度。另有2例治疗前有血尿现象，接受治疗后肾功能损伤加重第九十九页，共111页。锋克松用量超过1g脏器功能

本研究中只有3例总剂量达到1g以上：病例一用药20天，总剂量1.34g,无肝肾功损害。病例二用药39天，总剂量1.1g，有转氨酶升高（合用氟胞嘧啶），无肾功损害）。对锋克松大剂量应用时的安全性评价，还需作进一步观察。第一百页，共111页。锋克松用量超过1g脏器功能1例累计治疗剂量2.59G，用药第29天CRE129umol/L，停药处理。7天后恢复正常。第一百零一页，共111页。锋克松与肝功能损害肝功损害主要表现为转氨酶升高，经保肝治疗或停药后可恢复。其中1例7岁患者在6个月中，先后接受5个疗程