抗艾滋病药物课件

抗病毒药物的分类及作用机理4/8/20231鸡尾酒疗法，原指“高效抗逆转录病毒治疗”（HAART），由美籍华裔科学家何大一于1996年提出，是通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病。该疗法的应用可以减少单一用药产生的抗药性，最大限度地抑制病毒的复制，使被破坏的机体免疫功能部分甚至全部恢复，从而延缓病程进展，延长患者生命，提高生活质量。该疗法把蛋白酶抑制剂与多种抗病毒的药物混合使用，从而使艾滋病得到有效的控制。4/8/20232鸡尾酒疗法的局限性

剔除体内残留细胞成为治疗关键“鸡尾酒”治疗发挥了很大的作用，至少可以使患者发病时间延后数年，近年美国艾滋病死亡逐年下降就是证明。但是他们很快发现，“鸡尾酒”疗效不是100%，病人必须长期服药，而不能得到根治。长期服药会造成包括脂质营养不良、背腹部脂肪异常堆积、血脂浓度异常升高等毒副作用，其中最严重的是肝功能衰竭和糖尿病。另外每年每人约1.2万美元的昂贵药价，令绝大多数病人望而止步。4/8/20233AIDS的治疗费用1995年中国AIDS病人，每人每年的平衡药费约为8万元。2002年国内病人，每人每年的平均药费约3万元。2002年国家药监局批准仿制生产4种国外抗HIV药物，即齐多夫定（Zidovudine）、去羟肌苷（Didanosine）、司他夫定（Stavudine）和奈韦拉平（Nevirapine）。国产化药物可使病人用药费用降至每年约3000~5000元。4/8/20235组合疗法的优缺点优点：★疗效明显优于单方药

★延缓药物抗药性的产生缺点：★剂量大，品种多，药物自身及之间的毒副

作用使病人难以忍受

★服药次数频繁，病人难以坚持

★药品价格昂贵，病人难以承受4/8/20236鸡尾酒疗法辅以抗生素

2010年3月28日，国际权威医学学术刊物《柳叶刀》刊登学术报告说，在针对艾滋病发病者的治疗中，使用“鸡尾酒疗法”并辅以抗生素治疗可有效降低患者在一定时间内的死亡率。法新社援引报告内容报道，抗生素复方磺胺甲基异恶唑（中文名复方新诺明、SMZ）是多年前常用的广谱抗生药，价格低廉。将这类抗生素与俗称“鸡尾酒疗法”的抗逆转录酶病毒疗法配合使用，可有效降低艾滋病发病者的死亡率。研究发现，在使用“鸡尾酒疗法”的前三个月，同步使用抗生素辅助治疗可以使患者3个月内死亡率降低59%；使用“鸡尾酒疗法”72周后，同步使用抗生素治疗的患者死亡率较不使用者低35%。

4/8/20237

HIV体外不能繁殖，借助人体细胞复制再生。

HIV在血液中的半衰期小于6h，但进入细胞内每天产生约1010-1012病毒颗粒，每年大约可繁殖140代。4/8/20239HIV复制过程大致可分为七个步骤：病毒进攻细胞（Binding）：病毒表面糖蛋白gp120、gp41与CD4受体结合融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白构象变化后与细胞膜进行融合。逆转录（Reversetranscription）：进入细胞的单链病毒RNA在HIV-RT作用下合成双链病毒DNA。4/8/202310整合（Integration）：双链病毒DNA在整合酶作用下进入细胞核内。转录（Transcription）：病毒DNA借助细胞核转录大量病毒RNA。转译（Translation）：病毒RNA合成长链蛋白。组合并溢出(Assembly&Budding)：病毒RNA、酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒，溢出细胞，进攻其他细胞。4/8/202311按作用机制分为四类：

A：核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIS）

B：非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIS）

C：蛋白酶抑制剂（PIS）

D：融合抑制剂（FIS）针对HIV一1的治疗研究经历了多个阶段，现在已有25种抗HIV一1的药物通过了美国FDA许可。抗AIDS药物4/8/202313临床治疗AIDS的药物名称批准日期公司NRTIS齐多夫定(Zidovudine,AZT)1987.3GlaxoSmithKline去羟肌苷(Didanosine,ddI)1991.10BristolMyersSquibb扎西他宾(Zaicitabine,ddC)1992.6Roche司他夫定(Stavudine,d4T)1994.6BristolMyersSquibb拉米夫定(Lamivudine,3TC)1995.11GlaxoSmithKline双汰芝(AZT+3TC)1997.9GlaxoSmithKline阿巴卡伟(Abacavir,ABC)1998.12GlaxoSmithKline三协维(AZT+3TC+ABC)2000.11GlaxoSmithKline替诺福韦(Tenofovir)2001.10GlaxoSmithKline4/8/202314NNRTIS奈韦拉平(Nevirapine)1996.6BoehringRoxane地拉韦啶(Delavirdine)1997.4Pharmacia依非韦伦(Efavirenz)1998.9BristolMeyersSquibb/DupontPIS沙奎那韦(硬胶囊)1995.12Roche茚地那韦(Indinavir)1996.3Merck利托那韦(Ritonavir)1996.3Abbott沙奎那韦(软胶囊)1997.7Roche奈非那韦(Nelfinavir)1993.3Rfizer,Roche安普那韦(Amprenavir)1999.4GlaxoSmithKline洛匹那韦2000.9AbbotFIST202003.3Trimeris4/8/202315核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIS）作用机理：通过阻断病毒RNA基因的逆转录，即阻断病毒的双股DNA的形成，使病毒失去复制的模板。此类药物首先进入被感染的细胞，然后磷酸化形成具有活性的双脱氧核苷三磷酸化合物，竞争性抑制艾滋病病毒逆转录酶，可导致未成熟的DNA链合成终结，从而病毒复制受到抑制。4/8/202317NNRTI的研究进展NNRTIS的作用机理4/8/202318作用部位：HIV-1RT疏水腔(亲脂性强)与其底物作用部位1nm处。作用方式：NNRTI进入“疏水腔”后与其表面的活性AA形成稳定的复合物。作用机理：改变HIV-1RT的构象而影响到底物作用部位构象的变化，而使酶丧失逆转录病毒DNA的正常功能。NNRTIS有非常强的抑制活性，IC50可达nM。4/8/202319作用机制：将基因和基因表达所产生的蛋白裂解，成为具有活性的病毒结构蛋白和酶，是抑制HIV病毒复制的关键物质。

HIV-PR抑制剂：它是基于酶的结构和作用机制而设计的一类药物，是模仿多肽结构和水解反应的过渡态，使药物和酶之间有很强的亲和力。HIV-PR抑制剂可逆性地占据了酶与底物作用的空间，使HIV-PR不能与底物结合而水解相应的肽键肽。4/8/202321目前临床上使用的HIV-PR抑制剂Saquinavir沙奎那韦、Ritonavir、茚地那韦、奈非那韦、Amprenavir、Lopinavir。结构特点：多肽分子中都含有一个不可水解的羟乙基()结构。单独使用4~12周，体内病毒降低2~3个数量级。与NRTI联合使用时，60~95%的病人体内病毒可降低到血液中检测不出，是最有效药物。缺点：易与血液中很多蛋白结合，且体内代谢快，临床用量大。4/8/202322整合酶抑制剂整合酶(Integrase)是HIV复制过程中必需酶之一，是药物设计的理想靶点。整合酶是HIV所特有的酶，在人体细胞中不存在。成功的整合酶抑制剂应该有良好的选择性和较低的毒性，到目前为止无整合酶抑制剂问世。作用机制：该酶是将双螺旋的病毒DNA带入细胞核内，水解病毒DNA双链中两个3’端的磷酸核苷，产生的羟基在整合酶的作用下进攻细胞宿主基因，并以共价键的方式与细胞宿主DNA链相连，病毒DNA和宿主DNA结为一体，继而病毒DNA开始借助细胞核的功能和环境转录大量病毒RNA。4/8/202323融合抑制剂第一个治疗AIDS的融合酶抑制剂—T20

Ac—YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF—NH2T20是一个合成的36个AA的多肽，其来源于gp41中的一段多肽结构（AA643-678）。作用机理：T20对gp41有很强的亲和力，二者结合干扰了gp41六聚体的生成，阻止了病毒膜与细胞膜之间的融合。T20

有效浓度为1~10g/ml，其毒性浓度为有效浓度的104~105倍。不足：口服生物利用度差，只能皮下或静脉注射，2次/天。4/8/202325gp41抑制剂—RPR103611，YK-FH312RPR103611和YKFH312都是三萜类化合物，它们有效地抑制HIV-1对T细胞的感染，有效浓度在10nM左右，确切的机理尚在研究中。4/8/202326协同受体抑制剂淋巴细胞(T细胞)表面存在着CXCR4协同受体，巨噬细胞的表面有CCR5协同受体。两种协同受体均属G蛋白家族，含有7个横跨细胞的区域。CXCR4抑制剂有：ALX40-4C、T22和AMD3100

ALX40-4C

是一个含有9个精氨酸的多肽。

T22是含有18个AA的合成肽。

AMD3100

是个双环胺类化合物。4/8/202329CCR5抑制剂有利于抑制病毒对巨噬细胞的感染，而该细胞是病毒在体内的贮藏池。CCR5的抑制剂—TAK779和SCH-C

TAK779是个季胺盐，也是第一个被报道的非肽类CCR5受体抑制剂，它选择性地抑制CCR5，有效浓度为10nM。

SCH-C是最新报道的CCR5抑制剂，它在体内外试验中都有很好的抑制活性，且口服生物利用度好。4/8/202330每天服用一粒美国食品和药物管理局（FDA）2011年5月20日批准一种治疗艾滋病新药上市，这一药物可抑制艾滋病病毒复制。美国药管局说，新药通用名为Edurant，属艾滋病鸡尾酒疗法用药。艾滋病病毒感染者每天服用一粒，吃饭时服用，可有助降低血液中艾滋病病毒的水平。美国药管局说，这种药物的安全性和有效性已在为期48周的临床试验中得到验证，共有1368名艾滋病病毒感染者参加了这项临床试验。服用后最常见的副作用包括抑郁症、失眠、头痛和皮疹。这种药物由美国强生公司下属的奥托生物技术公司开发而成。4/8/202331美FDA批准第一种“三合一”抗艾滋病毒药物制剂Atripla

1996年，艾滋病鸡尾酒疗法推出时，患者每天要服用24~36片药物，有的药物需要患者在进餐时服用，有的则需单独服用，有些患者还不得不在半夜起床服药。但从那时开始到现在，随着药物研发的发展，抗HIV感染药物的服用量已大大减少。2006年7月12日，美国食品药品管理局（FDA）批准一种每日只需口服一次的新型抗HIV感染药物Atripla正式上市，为艾滋病患者带来福音。Atripla是一种固定剂量复方制剂，它由替诺福韦（Viread）、恩曲他滨（Emtriva）和依法韦仑（Sustiva）3种已上市的抗HIV感染药物组成，每日只需口服一次。目前在临床上，替诺福韦+恩曲他滨+依法韦仑已经成为HIV感染的常见治疗方案。近期的临床研究证实，对于初次接受治疗的HIV感染患者，替诺福韦+恩曲他滨+依法韦仑方案在病毒抑制和CD4反应方面要明显优于齐多夫定+拉米夫定+依法韦仑方案。4/8/202332美FDA批准第二种“三合一”抗艾滋病毒药物制剂Complera

2011年8月,美国FDA批准了Gilead科学有限公司开发的由利匹韦林(rilpivirine)25mg、恩曲他滨(emtricitabine)200mg和替诺福韦酯(tenofovirdisoproxilfumarate)300mg组成的复合片剂Complera,用于治疗无既往治疗史的成人艾滋病毒(HIV-1)感染患者。Complera是一种真正的一日1次口服1片用药。4/8/202333一线药二线药一线治疗失败的现状治疗失败后未及时更换治疗方案的危害4/8/202334*数据源：中国性病艾滋病预防控制中心，截至2007年12月底1.1随着抗病毒治疗时间延长，病死率出现上升趋势*4/8/2023351.2一线治疗失败的估计*2007年8省24个县抽样调查显示：正在治疗病人约70%病毒得到有效抑制；而30％患者治疗失败。主要对NNRTI耐药，其次为NRTI耐药；已经出现TDF,ABC交叉耐药；*数据来自中国性病艾滋病预防控制中心4/8/2023362.1延缓更换方案的危害

！

患者疾病进展甚至死亡1MurriR,etal.JAIDS.2006;41:23-30.2ManagementofHIVInfectionandAntiretroviralTherapyinAdultsandAdolescents,AClinicalManual2007.WHOTechnicalPublicationNo.58持续病毒抑制不完全将导致患者疾病进展的速度以及病死率明显升高1HAART>6个月后的VL(copies/mL)疾病临床进展的RR

(相对危险度)P值501-10,0001.770.0910,000-100,0002.79

0.003>100,0005.34

0.0001

2007年WHO艾滋病指南中明确指出：当病毒载量>5000–10000copies/ml时，将显著导致CD4＋细胞下降以及临床恶化2。4/8/202337

2.1延缓更换方案的危害

！！加速了广泛耐药的发生(1)n=39n=28n=24

n=20

n=16n=34发生突变的患者比例（%）MelbyT,etal.CROI2001.Abstract448.周M184V＋任何TAM位点突变仅M184V突变或野生株4/8/2023382.1延缓更换方案的危害

！！加速了广泛耐药的发生(2)DART研究中，对

VL>1000c/ml的患者进行观察,对比24周和48周的耐药检测，发现持续病毒血症增加了HIV病毒的核苷类似物作用位点变异(TAMs)PillayD,etal.14thCROI,LosAngeles2007,#642病毒血症患者TAM突变情况患者比例4/8/2023392.1延缓更换方案的危害

！！！二线可供选择的活性药物减少44.Cozzi-LepriA,PhilipsAN,RuizL,etal.AIDS2007,21(6):721-7324/8/202340变异增加时间HIV病毒载量早期晚期初始方案二线方案2.2更改治疗方案的最佳时机

——及时更换治疗方案能更好地抑制病毒复制4/8/202341增加交叉耐药2.2更改治疗方案的最佳时机

当患者出现病毒学失败时更换药物可以减少对NRTIs交叉耐药的发生MurriR,etal.JAIDS.2006;41:23-30.LosinaEetal,15thCROI2008,#823PillayD,etal.14thCROI,LosAngeles2007,#64242CD4计数病毒载量病毒学失败免疫学失败临床失败相应的患者可出现病毒血症CD4下降<基线水平或者最高水平的50%新出现/复发临床4期的症状耐药检测是为了明确该换用什么药物，而不是何时进行换药4/8/202342抗病毒治疗（ART）的目标抗病毒治疗的目标是抑制体内HIV病毒的复制，以及重建免疫系统。通过定期的临床评估和CD4+T淋巴细胞计数检测，以及有条件地区进行的病毒载量检测，可监测患者对抗病毒治疗的反应2008年中国免费艾滋病抗病毒药物治疗手册抗病毒治疗的主要目标是降低我国HIV感染者和艾滋病患者的发病率和死亡率，并通过有效的抗病毒治疗减少HIV的传播。。2011年中国免费艾滋病抗病毒药物治疗手册国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册2008版PanelonAntiretroviralGuidelinesforAdultsandAdolescents.GuidelinesfortheuseofantiretroviralagentsinHIV-1-infectedadultsandadolescents.DepartmentofHealthandHumanServices.January10,2011;1–166.4/8/202343我国免费治疗时机2008年临床标准实验室标准处理意见急性感染期任何CD4+T淋巴细胞水平建议治疗WHO临床分期Ⅳ期任何CD4+T淋巴细胞水平治疗WHO临床分期Ⅲ期任何CD4+T淋巴细胞水平建议治疗任何分期CD4+T淋巴细胞<200/mm3治疗WHO临床分期Ⅰ,Ⅱ期

CD4+T淋巴细胞计数在200～350/mm之间，而且符合以下任何一条标准，a)1年内CD4+T淋巴细胞计数下降超过30%，或者CD4+T淋巴细胞计数绝对数下降超过100/mm3；b)病毒载量在100000拷贝/ml以上；c)患者具有治疗意愿，并可以保证良好依从性。建议治疗如果患者为女性，当使用含有NVP治疗方案时，建议推迟到CD4+T淋巴细胞<250/µl以后再开始治疗4/8/202344我国免费治疗时机2011年临床标准实验室标准处理意见急性感染期任何CD4+T淋巴细胞水平可以考虑治疗*WHO分期Ⅲ、Ⅳ期任何CD4+T淋巴细胞水平治疗WHO任何分期CD4+T淋巴细胞≤350/mm3治疗WHO任何分期CD4+T淋巴细胞计数在350-500/mm3之间当患者符合以下任何一种情况时：1、高病毒载量（>100000拷贝/ml）;2、CD4+T淋巴细胞数下降较快（每年降低>100个/mm3）3、合并活动性HBV；4、HIV相关肾脏疾病；5、年龄>65岁建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，可保证良好的依从性。WHO任何分期任何CD4+T淋巴细胞水平当患者符合以下任何一种情况时：

1、妊娠**

2、单阳家庭中的HIV阳性的一方***建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，可保证良好的依从性。4/8/202345一线抗病毒治疗方案AZT不能用于血红蛋白（Hb）低于90g/L或者中性粒细胞低于0.75×109/L的患者。对于合并感染HBV的患者，一线方案首选TDF。当TDF和AZT不能使用时，可考虑使用ABC已经在使用d4T的患者，逐渐用TDF或AZT替换TDF或AZT+3TC+EFV或NVP4/8/202346二线治疗的标准

（1）有条件进行耐药检测的地区，对于VL>1000拷贝/ml的患者，建议对患者进行依从性评估和教育的同时，进行耐药检测。耐药检测显示出现耐药突变时，按耐药结果更换药物。（2）没有条件进行耐药检测，可以进行病毒载量检测的地区，对VL>5000拷贝/ml的患者，建议在确认依从性良好情况下，更换二线药物。4/8/202347二线治疗的标准

（3）不能及时得到病毒载量检测结果时，当患者出现免疫学失败，也可更换二线药物；免疫学失败的标准如下（至少满足下列标准之一）：1）CD4+T淋巴细胞计数降低至或低于开始一线治疗前的基线水平（连续2次，间隔3个月以上)；2）连续2次(间隔3个月以上)CD4+T淋巴细胞计数由治疗峰值下降>50%；3）对于连续接受治疗超过一年以上CD4+T淋巴细胞计数没有达到过100个/mm3。（建议确认服药依从性，警惕免疫重建功能不良。）4/8/202348二线治疗方案目标人群可能的二线方案成人/青少年原治疗方案AZT/d4T+3TC+NVP/EFVAZT/d4T+ddI+NVP/EFVTDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+NVP/EFVAZT+3TC+LPV/rHIV/TB合并感染使用包含利福布汀的抗结核方案避免使用含有利福平的抗结核方案二线方案选择同上HIV/HBV合并感染原治疗方案TDF+3TC+NVP/EFVAZT/d4T+3TC+NVP/EFVAZT+TDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+LPV/r4/8/202349HIV生物学特性与耐药的关系HIV有高度变异性，这种变异性受宿主免疫反应和药物影响。敏感株在免疫和药物的作用下逐渐被清除，而耐受株通过不断繁衍逐渐成为体内的优势株。HIV在经过长期治疗后发生变异，形成了耐药变异株。即使是联合用药也会产生抗药性[1]。随患者病程发展，所分离出来的病毒株呈明显的变异，表现为引起细胞病变越来越强，在细胞中增殖适应性也越来越广泛。血浆内病毒的生活周期以及产生病毒的细胞生活周期非常短，其半衰期只有2天左右，在2~4周血浆内的野生型病毒被替换[2]。HIV的生物学特性决定HIV是一类能够对药物产生高水平抗药性的病毒。HIV逆转录酶在复制中的错配率较高，错配加上病毒的快速复制是导致HIV迅速出现抗药性的一个原因。而治疗过程中，病毒快速更新，加上其快速的突变率是导致HIV耐药的根本原因[3]。4/8/2023502HIV耐药研究回顾2.1国内HIV耐药研究回顾随着我国2003年公布“四免一关怀”政策，全国范围内陆续开展了免费的抗逆转录病毒药物治疗。在大批艾滋病患者已接受有效的抗病毒治疗的同时我国也正面临着HIV耐药毒株的发生和传播问题。不少学者开始致力于此方面研究，对耐药原因、耐药性发生率、易发人群、耐药率与治疗时间的关系、突变位点、耐药处理等方面都做了研究。耐药发生的主要原因有：（1）由于药物的不良反应导致患者漏服；（2）有些药物缺乏良好的药代动力学；（3）有些药物的耐药阈值比较低；（4）开始抗病毒治疗的不规范性等。4/8/202351刘莉等[4]观察四川省53例艾滋病患者，在28例有扩增结果的患者中，总耐药率、治疗人群的耐药率、未治疗人群的耐药率分别为7.14％、16.67％和4.54％；未产生耐药的治疗患者依从性较好，耐药患者药物漏服现象明显。朱新朋等[5]对河南省接受抗病毒治疗的艾滋病患者的耐药率和治疗时间进行比较，治疗时间＜1年（116例）、1—2年（81例）、≥2年（509例）患者的基因耐药率分别为18.97％、28.40％、33.20％，并且治疗时间＞2年与＜1年的耐药率比较差异有统计学意义。颜苹苹等[6]对福建省25例接受抗病毒治疗的艾滋病患者进行耐药性检测分析，最常见的突变位点为G190A、K103N和M184V，造成对NVP、3TC的高度耐药。4/8/202352李韩平等[7]对广西地区133例艾滋病患者抗病毒治疗效果进行评价时发现，治疗人群中耐药性发生率（11.90％）与未治疗组（11.63％）无明显差异。李韩平等[8]分析了河南省HIV基因型耐药性检测结果得出，经过抗病毒治疗的患者对逆转率酶抑制剂的耐药性突变显著高于未治疗的患者；耐药性突变主要发生在CD4淋巴细胞＜200个/ul患者中。杨坤等[9]对河南省45例未经抗病毒治疗的艾滋病患者进行蛋白酶和逆转录酶基因型耐药性检测，提示蛋白酶耐药率为5.6％(2/36)，逆转录酶耐药率为22.2％(8/36)。欧强等[10]对14例在上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心感染科就诊的HIV-1感染患者进行了基因型耐药检测和分析，没有发现蛋白酶主要变异位点，但100％存在次要耐药突变位点，认为主要耐药变异发生率低可能与我国较少应用蛋白酶抑制剂有关。对于HIV耐药病例的处理，目前仍以更换药物为主，但可供选择的药物有限。4/8/2023532.2国外HIV耐药研究回顾

LittleSJ[11]研究发现，15%的新近HIV感染者和从未治疗过的患者出现了耐药。BfinderioRM[12]研究中发现，44％的已经接受HAART的患者，对至少一类药物有耐药性。根据美国科学家在第41届抗微生物药物和化疗多学科会议年会上的一份研究报告[13]，1600例HIV感染者中，78％的患者对≥1个常用HIV治疗药物有耐药征兆；接受≥3种药物联合治疗的患者中，87％有耐药性毒株。甚至在尚未开始治疗的HIV新感染者体内，近20%已有耐药病毒。耐药性的产生不仅对正在治疗者产生影响，而且对新的慢性感染者的未来的治疗也将受到严重的限制。除了各种耐药率的研究，众多研究者还致力于研究核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂及蛋白酶抑制剂耐药的突变密码子的研究[14]。4/8/2023543.1疗程长，可供更换药物缺少HAART具有显著的临床优越性，可以使艾滋病相关的机会性感染、发病率及病死率降低，是艾滋病治疗突破性的进展。但经实践发现疗效并不理想，仍能从患者的血中分离出具有复制能力的病毒。这提示对艾滋病进行治疗的联合用药必须长期使用，因为药物无法去除整合在细胞内的病毒基因，特别是巨噬细胞、树突状细胞内的病毒DNA。因此，一旦停药，血浆中的病毒就反跳。目前，抗HIV病毒药物种类少，我国的免费抗病毒药仅有8种。由于HIV变异性极强，在用药1~2周后，体内变异病毒不能被药物控制而导致下降的病毒数量又反跳上升，这时，即使更换另一种核苷类药物也是同样如此，因为患者对这类药物有交叉耐药性[1]。疗程长和可供选择的药物有限使得更换药物的方法前景不乐观。4/8/202355

对所有服药者耐药监测及检测仍以更换药物为结局的不可行性受资金和人力资源的限制，对所有接受过抗病毒治疗的患者进行个体耐药性监测将面临投入高、可行性差的现状。在经济发达的国家和地区，也很难满足整个国家或地区内每个患者的耐药监测需要。目前，WHO提倡从公共卫生角度通过现场调查数据同耐药监测数据关联性分析，建立起不同艾滋病流行区抗病毒治疗人群中耐药株发生的监测预警系统。即使可以克服上述困难对每个服用抗HIV病毒药物的患者进行耐药检测，还是会存在诸多问题，因为现有的耐药检测系统还存在一些不完善之处。例如:检测系统本身固有的不精确性；不能检测敏感毒株发展为完全交叉耐药所需的最短进化距离；也不能发现少数选择性耐药病毒种类[1