抗结核抗恶性肿瘤药物

抗结核抗恶性肿瘤药物第1页，共86页，2023年，2月20日，星期五

结核病与麻风病都是由分支杆菌引起的慢性传染性疾病，其治疗较一般细菌感染困难，需长期服药治疗。因为：这类细菌生长繁殖十分缓慢，不易感受药物。大部分杆菌存在于细胞内感染病灶复杂菌体组成与其他细菌有很大不同，脂质成分高。第2页，共86页，2023年，2月20日，星期五抗结核病药

爱滋病传播促进了结核病在全球的回升结核杆菌的多药抗药性治疗延误或者不完全

近年结核病有复发之势。原因为:

常用抗结核药的临床分类一线抗结核药：异烟肼、利福平、利福定、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素等。二线抗结核药：对氨水杨酸、乙硫异烟肼、卷曲霉素、环丝氨酸等。

第3页，共86页，2023年，2月20日，星期五常用抗结核病药

异烟肼（雷米封,Isoniazid,Rimifon,INH）利福平（半合成抗生素）Rifampin乙胺丁醇Ethambutol人工合成抗结核药物链霉素Streptomycin对氨基水杨酸Para-aminosalicylicacid(PAS)

第4页，共86页，2023年，2月20日，星期五异烟肼（雷米封,Isoniazid,Rimifon,INH）

[特点]疗效高毒性小抗结核药首选

口服方便人工合成，价廉[抗菌作用]抗结核杆菌作用强大，兼有抑菌与杀菌活性对繁殖期结核杆菌作用更明显对其它细菌无作用第5页，共86页，2023年，2月20日，星期五[作用机制]

抑制结核杆菌DNA的合成发挥抗菌作用抑制分支菌酸的生物合成（分支菌酸为分支杆菌独有）与对其敏感的分枝杆菌菌株中的一种酶结合，引起结核杆菌代谢紊乱而死亡[耐药性]

易产生耐药性，停药后多可恢复第6页，共86页，2023年，2月20日，星期五[体内过程]

易自胃肠道吸收（快而完全）穿透力强，吸收后分布至全身各组织易进入细胞内易透过BBB能渗入干酪样病灶、肺空洞病灶、淋巴结、浆膜腔、胸水。大部分在肝内乙酰化代谢灭活。人体代谢个体差异较大乙酰化速度受遗传基因控制快代谢型—易致肝损伤

慢代谢型第7页，共86页，2023年，2月20日，星期五[不良反应]

神经系统症状CNS症状周围神经炎原因：与VitB6缺乏有关。INH使VitB6缺乏，引起γ-氨基丁酸减少，致中枢兴奋。肝脏损害机制尚不清楚血液系统

第8页，共86页，2023年，2月20日，星期五[临床应用]抗结核首选药

适合于各型结核对于干酪性肺结核、空洞型肺结核也有效对粟粒性结核和结核性脑膜炎应加大剂量，必要时可iv.第9页，共86页，2023年，2月20日，星期五利福平（半合成抗生素）Rifampin

[抗菌作用]作用强：疗效与INH相似而强于链霉素抗菌谱广对麻风杆菌亦有明显作用对多种G+和G-菌有强大抑制作用高浓度对衣原体和某些病毒也有作用机制：特异抑制细菌的依赖DNA的RNA多聚酶，从而抑制mRNA的合成。对人体细胞内的RNA多聚酶无影响。细胞内外杀菌剂第10页，共86页，2023年，2月20日，星期五[耐药性]迅速产生耐药性，需与其他药物合用。[体内过程]口服易吸收主要经胆汁排泄，伴有明显的肝肠循环肝内代谢，药酶诱导剂分布广泛：在脑脊液中能达到有效浓度，可渗入巨噬细胞内第11页，共86页，2023年，2月20日，星期五[应用]

各型结核麻风耐药金葡菌严重感染严重肠道感染局部用药：沙眼、急性结膜炎第12页，共86页，2023年，2月20日，星期五[不良反应]

胃肠道反应：常见肝损害：黄疸，肝肿大。流感综合征：大剂量间隔使用时可诱发发热、寒战、头痛、肌肉酸痛等类似感冒的症状其他：皮疹、药热第13页，共86页，2023年，2月20日，星期五乙胺丁醇(Ethambutol)人工合成抗结核药物对结核杆菌有杀灭作用，强度与链霉素相似耐药性缓慢，对耐INH和链霉素的结核杆菌有效。毒性低最严重的毒性反应为球后视神经炎。使用于各型结核病人。

第14页，共86页，2023年，2月20日，星期五链霉素Streptomycin

第一个有效的抗结核药体内仅有抑菌作用与INH比较有下列不同点：作用不及INH穿透能力差

不易进入细胞内，对胞内结核杆菌作用差对巨噬细胞内结核杆菌无效不易透过BBB，对结核性脑膜炎效差不易透入纤维化、干酪化及后壁空洞病灶

第15页，共86页，2023年，2月20日，星期五口服不吸收，需注射给药长期应用耳毒症发生率高单用易产生耐药性。第16页，共86页，2023年，2月20日，星期五对氨基水杨酸

Para-aminosalicylicacid(PAS)

作用弱，仅有抑菌作用毒性小，可大剂量使用耐药性产生慢，能延缓其他抗结核药的耐药性。口服易吸收肝内乙酰化，乙酰化代谢物无活性第二线抗结核药，不作首选药，主要与INH等合用，增效及延缓抗药性。第17页，共86页，2023年，2月20日，星期五结核病化疗的基本原则

规律用药

足量用药长期用药联合用药早期用药第18页，共86页，2023年，2月20日，星期五氨苯砜Dapsone苯丙砜Phenprofon对麻风杆菌具有较强的抑制作用，对各型麻风病有效作用原理与磺胺类药物相似毒性大，不适合作为一般抗菌药使用疗程长（3-5年，甚至终身治疗）抗麻风病药

麻风比结核更难根治，疗程更长

砜类Sulfones

第19页，共86页，2023年，2月20日，星期五不良反应多见：▲溶血性贫血和发绀▲高铁血红蛋白血症▲周围神经病变▲砜综合症（SulfoneSyndrome）第20页，共86页，2023年，2月20日，星期五40.2.2其他抗麻风病药

麻风宁毒性低疗效好易耐受不易蓄积利福平显效快毒性较小

第21页，共86页，2023年，2月20日，星期五大纲1.异烟肼（1）临床应用（2）不良反应2.利福平（1）临床应用（2）不良反应及药物相互作用3.乙胺丁醇1）药理作用（2）临床应用4.抗结核药物应用原则第22页，共86页，2023年，2月20日，星期五抗恶性肿瘤药物第23页，共86页，2023年，2月20日，星期五概述恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病。治疗恶性肿瘤的三大主要手段包括：外科手术、放射治疗和化学治疗目前临床常用的抗恶性肿瘤药绝大部分属于针对肿瘤细胞直接杀伤的细胞毒类药物第24页，共86页，2023年，2月20日，星期五抗恶性肿瘤药的分类1.根据药物化学结构和来源烷化剂氮芥类，乙烯亚胺类抗代谢药叶酸、嘧啶、嘌呤类似物抗肿瘤抗生素蒽环类抗生素，丝裂霉素抗肿瘤植物药长春碱类，喜树碱类，紫杉醇类激素肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素杂类铂类配合物和酶第25页，共86页，2023年，2月20日，星期五抗恶性肿瘤药的分类2.根据抗肿瘤作用的生化机制干扰核酸生物合成的药物直接影响DNA结构与功能的药物干扰转录过程和阻止RNA合成的药物干扰蛋白质合成与功能的药物影响激素平衡的药物其他第26页，共86页，2023年，2月20日，星期五抗恶性肿瘤药的分类3.根据药物作用的周期或时相特异性细胞周期非特异性药物（CCNSA）烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等细胞周期特异性药物（CCSA）抗代谢药物，长春碱类药物第27页，共86页，2023年，2月20日，星期五抗恶性肿瘤药的药理作用机制抗肿瘤作用的细胞生物学机制

几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用第28页，共86页，2023年，2月20日，星期五生长比率（GF）：肿瘤增殖细胞群与全部肿瘤细胞群之比细胞周期：肿瘤细胞从依次分裂结束到下一次分裂结束的时间

G1期：DNA合成前期

S期：DNA合成期

G2期：DNA合成后期

M期：有丝分裂期第29页，共86页，2023年，2月20日，星期五G1/S期，S/G2期，G2/M期交界存在控制点。细胞周期的运行和按序完成细胞周期生化事件受控于精密的细胞周期调控机制。抗恶性肿瘤药通过影响细胞周期的生化事件或细胞周期调控从而对不同周期或时相的肿瘤细胞产生细胞毒作用并延缓细胞周期的时相过渡第30页，共86页，2023年，2月20日，星期五细胞周期特异性药物烷化剂抗癌抗生素G1期DNA合成前期S期DAN合成期G2期DNA合成后期M期死亡静止期（G0期）长春碱类抗代谢药细胞周期特异性药物非第31页，共86页，2023年，2月20日，星期五2.

抗肿瘤作用的生化机制干扰核酸生物合成的药物：甲氨蝶呤直接影响DNA结构与功能的药物：氮芥干扰转录过程和阻止RNA合成的药物：放线菌素D干扰蛋白质合成与功能的药物：长春碱类影响激素平衡的药物第32页，共86页，2023年，2月20日，星期五核苷酸核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白质酶等微管嘌呤合成嘧啶合成长春碱类阿糖胞苷甲氨蝶呤6-巯嘌呤氟尿嘧啶博来霉素烷化剂、顺铂、丝裂霉素放线菌素D博来霉素烷化剂、顺铂、丝裂霉素三尖杉酯碱L-天东酰胺酶第33页，共86页，2023年，2月20日，星期五常用抗恶性肿瘤药影响核酸生物合成的药物二氢叶酸还原酶抑制药甲氨蝶呤胸苷酸合成酶抑制药氟尿嘧啶嘌呤核苷酸互变抑制药巯嘌呤核苷酸还原酶抑制药羟基脲DNA聚合酶抑制药阿糖胞苷第34页，共86页，2023年，2月20日，星期五嘧啶前体尿苷酸脱氧尿苷酸（dUMP）胞苷酸脱氧胸苷酸（dTMP）脱氧胞苷酸（dCMP）脱氧腺苷酸（dAMP）脱氧鸟苷酸（dGMP）dTMP合成酶嘌呤前体腺苷酸鸟苷酸肌苷酸＋＋＋5,10甲撑四氢叶酸

二氢叶酸

四氢叶酸

四氢叶酸

甲酰四氢叶酸救援剂HU5-FU6-MPDNAARA-CMTX第35页，共86页，2023年，2月20日，星期五二氢叶酸还原酶抑制药

甲氨蝶呤（MTX）

与叶酸结构相似，为抗叶酸药药理作用

MTX对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用临床应用治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌不良反应胃粘膜损害和骨髓抑制第36页，共86页，2023年，2月20日，星期五胸苷酸合成酶抑制药

氟尿嘧啶（5-FU）是尿嘧啶5位上的氢被氟取代的衍生物

第37页，共86页，2023年，2月20日，星期五5-氟尿嘧啶药理作用

5-FU在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化转变为脱氧胸苷酸（dTMP），而影响DNA的合成。

转变为5-尿嘧啶核苷，以伪代谢产物形式掺入RNA中干扰蛋白质的合成第38页，共86页，2023年，2月20日，星期五5-氟尿嘧啶体内过程口服吸收不规则，需采用静脉给药吸收后分布于全身体液，肝和肿瘤组织中浓度较高肝代谢肺和尿排泄第39页，共86页，2023年，2月20日，星期五5-氟尿嘧啶临床应用

对消化系统癌（食管癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、肝癌）和乳腺癌疗效好不良反应骨髓和消化道毒性第40页，共86页，2023年，2月20日，星期五嘌呤核苷酸互变抑制药巯嘌呤（6-MP）是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物第41页，共86页，2023年，2月20日，星期五巯嘌呤药理作用先经酶的催化变成硫代肌苷酸（TIMP）后，阻止肌苷酸转变为腺核苷酸及鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成，对S期细胞作用最为显著，对G1期有延缓作用第42页，共86页，2023年，2月20日，星期五巯嘌呤临床应用起效慢，主要作用于儿童急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌有较好疗效不良反应骨髓抑制和消化道粘膜损害第43页，共86页，2023年，2月20日，星期五核苷酸还原酶抑制药羟基脲

hydroxycarbamide,hydroxyurea,HUH2N-CO-NHOH第44页，共86页，2023年，2月20日，星期五羟基脲

药理作用

能抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。它能选择性地作用于S期细胞

临床应用

对慢性粒细胞白血病有确效，对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。用药后可使瘤细胞集中于G1期，故常作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。

第45页，共86页，2023年，2月20日，星期五DNA聚合酶抑制药阿糖胞苷第46页，共86页，2023年，2月20日，星期五阿糖胞苷（cytarabine,AraC）

药理作用

在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，进而抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成；也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡。S期细胞对之最敏感，属周期特异性药物

第47页，共86页，2023年，2月20日，星期五阿糖胞苷（cytarabine,AraC）临床应用

治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病的有效药物。对实体瘤单独应用疗效不满意。第48页，共86页，2023年，2月20日，星期五常用抗恶性肿瘤药物

2.直接破坏DNA并阻止其复制的药物烷化剂

与DNA结合的金属化合物抗生素类

第49页，共86页，2023年，2月20日，星期五烷化剂烷化剂（alkylatingagents）又称烃化剂，是一类化学性质很活泼的化合物。它们具有活泼的烷化基团，能与细胞中DNA或蛋白质中的氨基、羟基和磷酸基等起作用，常可形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使核碱酸对错码，造成DNA结构和功能的损害，重者可致细胞死亡

第50页，共86页，2023年，2月20日，星期五

氮芥

是第一个用于抗恶性肿瘤的化疗药物第51页，共86页，2023年，2月20日，星期五氮芥选择性低，局部刺激性强，必须静脉注射。作用迅速而短暂（数分钟），但对骨髓等抑制的后果却较久。何杰金氏病和非何杰金氏病第52页，共86页，2023年，2月20日，星期五环磷酰胺

环磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物

第53页，共86页，2023年，2月20日，星期五第54页，共86页，2023年，2月20日，星期五环磷酰胺药理作用

环磷酰胺在体外无活性，在体内经肝细胞色素P-450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺（aldophosphamide）,它在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥（phosphamidemustard）,才与DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖第55页，共86页，2023年，2月20日，星期五环磷酰胺临床应用环磷酰胺抗瘤谱较广，对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳腺癌等也有效不良反应骨髓抑制

中毒性膀胱炎第56页，共86页，2023年，2月20日，星期五噻替派

噻替派（thio-tepa,triethylenethiophosphoramide,TSPA）结构中含三个乙撑亚胺基，能形成有活性的碳三离子与细胞内DNA的碱基结合，影响瘤细胞的分裂。

第57页，共86页，2023年，2月20日，星期五噻替派临床应用其选择性较高，抗瘤谱较广，主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤等不良反应对骨髓有抑制作用，引起白细胞和血小板减少，但较氮芥轻

第58页，共86页，2023年，2月20日，星期五与DNA结合的金属化合物顺铂卡铂第59页，共86页，2023年，2月20日，星期五顺铂顺铂（顺氯氨铂，cisplatin,DDP）

先将所含之氯解离，然后与DNA上的核碱鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA单链内两点的交叉联结，也可能形成双链间的交叉联结，从而破坏DNA的结构和功能。对RNA和蛋白质合成的抑制作用较弱。属周期非特异性药物。顺铂抗瘤谱广，对非精原细胞性睾丸瘤最有效第60页，共86页，2023年，2月20日，星期五抗生素类丝裂霉素C博来霉素

第61页，共86页，2023年，2月20日，星期五丝裂霉素C

药理作用

丝裂霉素C（mitomycinC,MMC）化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。能与DNA的双链交叉联结。可抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂。属周期非特异性药物。临床应用

抗瘤谱广，可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等不良反应骨髓抑制

第62页，共86页，2023年，2月20日，星期五博来霉素

博来霉素（争光霉素，bleomycin,BLM）为多种糖肽抗生素的混合物

药理作用

能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使DNA单链断裂，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属周期非特异性药物，作用于G2及M期，并延缓S/G2边界期及G2期时间第63页，共86页，2023年，2月20日，星期五博来霉素临床应用

主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）。与DDP及VLB合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用于淋巴瘤的联合治疗。不良反应

对骨髓和免疫的抑制及胃肠道反应均不严重；约有1/3患者用药后可有发热、脱发等。少数患者可有皮肤色素沉着。最严重是肺纤维化，与剂量有关

第64页，共86页，2023年，2月20日，星期五拓扑异构酶抑制剂喜树碱羟喜树碱拓扑特肯、依林特肯特异性抑制拓扑异构酶I活性，从而干扰DNA结构和功能细胞周期非特异药物对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎不良反应较大，泌尿道刺激症状、消化道反应、骨髓抑制第65页，共86页，2023年，2月20日，星期五常用抗肿瘤药物3.干扰转录过程阻止RNA合成的药物

放线菌素D多柔比星

第66页，共86页，2023年，2月20日，星期五放线菌素D

放线菌素D（dactinomycin,DACT）是多肽抗生素，国产品称更生霉素

药理作用

能嵌入到DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶（G-C）碱基对之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA特别是mRNA的合成，从而妨碍蛋白质合成而抑制肿瘤细胞生长。属周期非特异性药物，但对G1期作用较强，且可阻止G1向S期的转变。

第67页，共86页，2023年，2月20日，星期五多柔比星（阿霉素）

多柔比星（doxorubicin,adriamycin,ADM）能嵌入DNA碱基对之间，阻止转录过程，抑制RNA合成，也阻止DNA复制。属周期非特异性药物。

临床抗瘤谱广，疗效高，可用于多种联合化疗。如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。

不良反应有骨髓抑制及口腔炎，尤应注意其心脏毒性

第68页，共86页，2023年，2月20日，星期五常用抗肿瘤药物4.抑制蛋白质合成与功能的药物

微管蛋白活性抑制药：长春碱类干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉酯碱影响氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶

第69页，共86页，2023年，2月20日，星期五长春碱类

主要有长春碱（vinblastin,VLB）及长春新碱（vincristin,VCR）,它们为夹竹桃科长春花（VincaroseaL.）植物所含的生物碱。第70页，共86页，2023年，2月20日，星期五长春碱类药理作用

可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用，VLB较VCR强，但后者的作用不可逆。作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，从而影响微管装配和纺锤丝的形成。是作用于M期的药。

第71页，共86页，2023年，2月20日，星期五长春碱类临床应用

VLB主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快，常与强的松合用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效，并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗

第72页，共86页，2023年，2月20日，星期五长春碱类不良反应

VLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症状。静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎。VCR对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状，表现为指、趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等。

第73页，共86页，2023年，2月20日，星期五高三尖杉酯碱

高三尖杉酯碱（Homoharringtonine）从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑作用对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病也有效

第74页，共86页，2023年，2月20日，星期五常用抗肿瘤药物5.调节体内激素平衡的药肾上腺皮质激素雌激素雄激素

第75页，共86页，2023年，2月20日，星期五肾上腺皮质激素

能抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解。对急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤的疗效较好，效快但短暂，且易产生耐药性。对慢性淋巴细胞白血病除减低淋巴细胞数目外，还可缓解伴发的自身免疫性贫血。对其他癌无效，且可能因抑制免疫功能而助长癌瘤扩展。仅在癌瘤引起发热不退、毒血症状明显时可少量短期应用以改善症状（应合用抗癌药及抗菌药）。常用的有泼尼松、泼尼松龙、氟美松等。第76页，共86页，2023年，2月20日，星期五雌激素

用于前列腺瘤治疗，因可抑制下丘脑及垂体，减低促间质细胞激素的分泌，从而减少睾丸间质细胞分泌睾丸酮；减少