慢性肝炎抗病毒疗效预测及临床

慢性肝炎抗病毒疗效预测及临床第1页，共24页，2023年，2月20日，星期五NaturalHistoryofHCVinfectionExposureSelfResolution15%ChronicInfectionLiverCirrhosisEndStageLiverDiseaseLiverTransplantHepatocellularCarcinomaDeath85%Stable80%(68%)20%(17%)25%(4%)SlowlyProgressive75%(13%)20-30yrAlcoholHIVHBVImmunosuppressionOlderage第2页，共24页，2023年，2月20日，星期五BcellCD8+CTLHepatocyteCD4+ThcellYYYYYNKNKTcellsImmuneresponsetoHCVinfection:Rolelargelyunknown-early,vigorous,multi-specificresponse-strongNS3-responseinresolvingacuteHCV-TH1inrecovery-TH2inchronic-vigorous,multi-specificresponse-CTLexertsomecontrolonviralload

antibodiestomoststructuralandnon-structuralviralproteinsaremade第3页，共24页，2023年，2月20日，星期五BiologicalActivitiesofIFNSignalISGIFN-inducedproteinInhibitionofviralreplicationInhibitionofCellGrowthRegulationofCelldifferentiationActivationofImmuneSystem第4页，共24页，2023年，2月20日，星期五第5页，共24页，2023年，2月20日，星期五IFN非特异型抗病毒功能IFNReceptor2‘-5’OASRNARnaseLSingle-StrandRNAs降解Mxproteinvirus多聚酶抑制PKRproteinsynthesisi抑制IFNimmunomodulatoryeffects增加MHCI激活MNKCTLcells诱导Th1cells减少Th2cells抑制IL-1、8、10和TNF→抗炎第6页，共24页，2023年，2月20日，星期五IFNProteinKinasePKRinactiveInitiationFactoreIF-2aPhosphorylatedInitiationFactoreIF-2aPPhosphatase(soluble)PimRNAtranslationinhibitionProteinKinasePKRactivedsRNAssRNA第7页，共24页，2023年，2月20日，星期五ReducedcapacityofmatureDCfromHCVpatientstoinduceallogeneicTcellproliferation.Bainetal.Gastroenterology120:51-524,2001第8页，共24页，2023年，2月20日，星期五AntagonismofIFNbyHCVproteinsIFNProteinKinasePKRinactiveInitiationFactoreIF-2aPhosphorylatedInitiationFactoreIF-2aPPhosphatase(soluble)PimRNAtranslationinhibitionProteinKinasePKRactivedsRNAssRNAHCVE2HCVNS5A第9页，共24页，2023年，2月20日，星期五第10页，共24页，2023年，2月20日，星期五影响IFN抗HCV治疗的因素性别

年龄种族体重感染HCV时间细胞免疫状态、肝脏纤维化程度、脂肪变程度、胰岛素抵抗

HCV基因型、准种、病毒含量

ISDR变异、E2胞膜蛋白与eIF-2a的同源性病毒下降的速度以前是否治疗治疗药物、剂量、给药方法、联合用药第11页，共24页，2023年，2月20日，星期五PP人群197例临床特征临床特征和病毒学指标

数值

男/女134/63

年龄

≥50/<50岁49/148HCV感染途径输血/非输血130/67IFN治疗史治疗后复发/IFN初治53/144

血小板记数163.3±72.87AST/ALT比值

≥1/<122/175HCVRNA载量

≥8×105IU/ml97

<8×105IU/ml100HCV基因型基因1型154

非基因1型43

治疗药物

Roferon-A98Pegasys99第12页，共24页，2023年，2月20日，星期五各临床特征患者和病毒学指标的ETVR和SVR

临床特征和病毒学指标ETVR(%)SVR(%)性别男/女54.48/57.1430.60/23.81年龄

≥50/<50岁51.02/56.76

20.41/31.08HCV感染途径输血/非输血53.03/60.0026.52/32.31IFN治疗史治疗后复发/IFN初治56.60/54.8633.96/26.39AST/ALT比值

≥1/<154.55/55.43

31.82/28.00HCVRNA载量(IU/ml)

≥8×105/<8×105

53.61/57.00

28.87/28.00HCV基因型基因1型/非基因1型53.90/60.4724.68/41.86治疗药物

Pegasys/Roferon-A77.78/32.6540.40/16.33第13页，共24页，2023年，2月20日，星期五HCVRNA含量与基因型的相关性

基因型例数.HCVRNA载量对数值p值

基因型数量单基因型感染1875.697±0.4710.573

混合基因型感染185.761±0.346

基因型基因1型1575.714±0.4500.527

非基因1型485.666±0.498第14页，共24页，2023年，2月20日，星期五不同HCVRNA含量患者的生化和病毒学应答病毒载量应答方式≥8105IU/ml(134cases)<8105IU/ml(74cases)pvalue

生化应答

24周54(40.30%)38(51.35%)0.12448周58(43.28%)32(43.24%)0.996

病毒应答

ETVR74(55.22%)40(54.05%)0.871SVR38(28.36%)23(31.08%)0.680第15页，共24页，2023年，2月20日，星期五ETVR和SVR与患者临床特征和病毒学指标的独立相关性

ETVRSVR临床特征标准误比值比(OR，95%CI)p值标准误比值比(OR，95%CI)p值

性别0.3701.479(0.716-3.053)0.2900.3890.782(0.365-1.678)0.528

年龄0.0160.978(0.949-1.009)0.1700.0160.980(0.950-1.011)0.197感染途径0.0961.004(0.831-1.213)0.9680.0941.003(0.834-1.206)0.978IFN治疗史0.3870.890(0.417-1.898)0.7630.3861.398(0.657-2.976)0.385血小板记数0.0021.002(0.997-1.006)0.4540.0030.998(0.992-1.004)0.511AST/ALT

比值0.5592.880(0.964-8.605)0.0580.5941.797(0.561-5.757)0.323HCVRNA载量0.3520.883(0.443-1.760)0.7240.3640.800(0.392-1.633)0.541HCV基因型0.4100.604(0.271-1.349)0.2190.3920.408(0.189-0.881)0.023治疗药物0.3590.105(0.052-0.212)<0.0010.3720.255(0.123-0.529)<0.001第16页，共24页，2023年，2月20日，星期五性别、年龄、HCV感染途径、PLT记数、AST/ALT比值IFN治疗后复发或初治与疗效无关HCVRNA载量与疗效无关基因1型HCV感染和治疗药物是IFN疗效应答的独立预测因子第17页，共24页，2023年，2月20日，星期五种族(遗传背景)台湾人IFN+RIB，6m，SVR50%60%

HLADRB10101、DRB10301细胞免疫状态

SVR靠免疫状态治疗前的CLT可增加IFN+RIB抗病毒活性

RNA+、ALT正常IL-2，RNA+、ALTIL-4RNA－、ALT正常IL-10第18页，共24页，2023年，2月20日，星期五

肝脏纤维化程度、胰岛素抵抗

HCV感染的糖尿病患者可进行抗病毒治疗血糖下降快、AST低时，胰岛素抵抗预测SVR正常GGT阳性预测SVR高STBA和血清铁蛋白水平阴性预测SVR第19页，共24页，2023年，2月20日，星期五HCV基因型、准种、病毒基数含量对基因2/3型，低RNA，PEG+RIB，16周SVR

高RNA，PEG+RIB，24周SVR基因1型，无论RNA，PEG+RIB，52周SVR

RNA基数对SVR预测无显著意义

ISDR预测作用有争议，但与HVR1联合在日本有意义第20页，共24页，2023年，2月20日，星期五治疗药物、剂量、给药方法

长效显著高于普通IFN诱导治疗不一定提高SVR对有显著应答者，IFN逐渐减量不影响SVR

DailyIFNOnceWeeklyPEGIFNControlIFNtiwIFNtiw+RibavirinPawlotskyJ-Metal.1999.;ZeuzemSetal.1999.Manuscriptinpreparation-200714Days

ViralLoad第21页，共24页，2023年，2月20日，星期五ViralLoadDecrease(logcopies/ml)TherapyNullResponse(NUR)vRNA->0.5Rebound(RB)ETR

Partial

Response

(SPR)SustainedResponse01-2days3-12monthsFlatPartialResponse(FPR)SlowRapidViralResponseRelapsers(RR)ClassificationofNon-Responders

AccordingtoViralKineticsPattern第22页，共24页，2023年，2月20日，星期五抗病毒T细胞反应需要快速病毒清除，而不是单靠刺激病毒下降越快，SVR阳性预测值越高

1week，RNA－/＜

2000IU/ml100%(大剂量IFN＋RIB1week)1week，2log92%12week，＜2log阴性预测值92%非基因1型和RNA2l