抗生素的合理运用

抗生素的合理运用白智远第1页，共67页，2023年，2月20日，星期五抗

菌

药

物

应

用

现

状1．抗菌药物应用指针太松2．过度应用重复使用过大剂量使用过长时间使用过多联合使用3．对抗菌药物了解不足抗菌活性抗菌谱药代药效特征毒副反应4．受不良社会风气影响第2页，共67页，2023年，2月20日，星期五磺胺类

(百浪多息)

20世纪30年代，磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制。抗菌药物的辉煌发展史第3页，共67页，2023年，2月20日，星期五1928年弗莱明发明青霉素，1941年上市，标志着人类进入抗生素时代第4页，共67页，2023年，2月20日，星期五青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所有人都为之欢呼！第5页，共67页，2023年，2月20日，星期五1944年链霉素问世，用于结核病治疗。目前氨基苷类有10余个品种。1952年红霉素问世，近年来新大环内酯类有新发展；60～70年代以来，

β-内酰胺及喹诺酮类开发和应用，抗菌药物“大爆发”。目前投入市场超过200种。抗菌药物“大爆发”第6页，共67页，2023年，2月20日，星期五美国PinnerRW报道

尽管强有效的抗菌药物使用于临床，1980~1992年感染性疾病总的死亡率增加39%呼吸道感染的死亡率增加20%败血症的死亡率增加83%第7页，共67页，2023年，2月20日，星期五抗菌药物的滥用及耐药问题

中国是世界上滥用抗菌药物最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出，抗菌药是国内耗量最大的药物：抗菌药占门诊处方量的24%以上，比例最大。住院患者79％应用了1种或1种以上抗菌药，而根据药敏实验而选择的只占14％。第8页，共67页，2023年，2月20日，星期五

调查范围患者使用频率(%)占药品总经费比例（%）WHO3015~30国内40~8025~45

医院内抗菌药物使用频度及经费第9页，共67页，2023年，2月20日，星期五90年代国内抗菌药物使用经费占药品总经费比例第10页，共67页，2023年，2月20日，星期五耐药性Resultofantibioticabuse滥用二重感染过敏反应感染未有效控制,反而加重我国每年有8万人直接或间接死于抗生素滥用。第11页，共67页，2023年，2月20日，星期五细菌耐药的现状40年代纯化获得青霉素60年代研制成第一代头孢菌素各种-内酰胺类抗生素广泛应用于临床真菌或机会菌特别是三代头孢的广泛应用，针对各种抗生素的耐药菌显著增多几十年来抗生素的进一步开发VRE耐万古霉素场球菌MRSA金黄色葡萄球菌AmpC头孢菌素酶ESBLs超广谱β内酰胺酶第12页，共67页，2023年，2月20日，星期五PRSPMRSA（E）VRE

VRSAESBLs(超广谱-内酰胺酶)

AmpC酶(高产头孢菌素酶)

金属酶90年代后面临的耐药性问题耐青霉素肺炎链球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素金葡菌

多重耐药G-杆菌第三代头孢耐药G-杆菌

耐碳青酶烯类部分G-杆菌

第13页，共67页，2023年，2月20日，星期五信号和警示△“抗生素时代”（1941-1975）已经结束！我们将回到“抗生素前时代”！△多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代”！（Post-antibioticera）第14页，共67页，2023年，2月20日，星期五抗菌药物合理应用的必然性“第二个新时代”尚未到来，可能需20-30年；感染性疾病面临新局面：

新出现的感染；已经控制的感染“死灰复燃”；细菌耐药；宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加

目前需要的是:

优化抗生素治疗第15页，共67页，2023年，2月20日，星期五耐药性抗菌作用致病作用机体抗菌药病原体宿主、抗菌药与病原体间的相互作用抗病能力体内过程防治作用与不良反应第16页，共67页，2023年，2月20日，星期五优化抗生素治疗策略目标

清除致病菌，恢复机体应有的功能，是抗菌治疗的首要目的防止和减少不良反应的发生减少和预防耐药节约医疗费用第17页，共67页，2023年，2月20日，星期五优化抗生素治疗策略强调抗菌药物的应用指征尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物按药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订强调综合治疗，提高机体抵抗力强调个体化给药第18页，共67页，2023年，2月20日，星期五抗生素选择时需考虑的因素药物感染部位浓度对细菌MIC结果微生物学抗菌机制抗菌谱耐药性药代动力学吸收、分布、代谢、排泄给药方案药效学时间/浓度依赖型杀菌剂/抑菌剂组织渗透抗菌时效临床效果细菌清除患者依从性耐受性时效价格第19页，共67页，2023年，2月20日，星期五一、强调抗菌药物的应用指征次要指征：由部分真菌、结核杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等所致的感染下列情况不是应用指症：缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据以及病毒性感染者！！主要指征：细菌性感染第20页，共67页，2023年，2月20日，星期五二、尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物有条件的医院，抗菌药物品种的选用原则上应根据病原菌种类及药敏结果而定。无条件者及危重患者可先给予抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。第21页，共67页，2023年，2月20日，星期五三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药药效学：抗菌作用独特，对患者安全，最好还能增强机体免疫能力药动学：在感染部位药物浓度足够高“理想”品种第22页，共67页，2023年，2月20日，星期五PK/PD——

指导合理用药和防止耐药的新理论方案时间浓度组织体液感染部位毒理抗菌作用A

UC药动学药效学第23页，共67页，2023年，2月20日，星期五PK/PD的主要参数

PK（药物代谢动力学）：Cmax（最大浓度）、AUC（药时曲线下面积）

、T1/2（药物半衰期）

PD（药效动力学）：MIC（最低抑菌浓度）

PK/PD：AUC/MICCmax/MICT>MIC

第24页，共67页，2023年，2月20日，星期五血药浓度与疗效及毒性关系血药浓度0时间最高安全浓度最小有效浓度∞毒性作用治疗作用无效作用第25页，共67页，2023年，2月20日，星期五⑴根据药物吸收的程度和速率选药轻、中度感染：口服易吸收的抗菌药严重的感染：宜选用静脉给药，以避免口服或肌注时各种因素对其吸收的影响。根据药动学特点选择抗菌药-PK第26页，共67页，2023年，2月20日，星期五⑵根据药物的分布特点选药不同的抗菌药其分布特点不同，不同部位的感染应选择相应部位药物浓度高的抗菌药。脑膜炎青霉素G、SD、第三代头孢骨 克林、林可、磷、氧氟、环丙前列腺氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四胆汁大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松；庆大等、氨苄、哌拉胎儿循环氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类（不用）第27页，共67页，2023年，2月20日，星期五⑶根据药物的排泄特点选药

①泌尿道感染：主要以原形从肾排泄的药物。如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等，尿药浓度比血药浓度高数十倍以上；②胆道感染：胆汁浓度较高的药物。如大环内酯类、林可、克林、氨苄、第三代头孢等，可达血药浓度的数倍以上。第28页，共67页，2023年，2月20日，星期五根据药效学特点选择抗菌药-PD抗菌活性

主要参数：最低抑菌浓度（MICs;MinimalInhibitoryconcentrations)

最低杀菌浓度（MBCs;MinimalBactericidalConcentrations)优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性第29页，共67页，2023年，2月20日，星期五PAE(抗生素后效应)：系指细菌与抗菌药短暂接触，当药物浓度下降到低于最低抑菌浓度（MIC）或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。

PAE成为设计给药方案新的参考依据之一

MIC、MBC的缺点（缺憾）：

不能说明杀菌活性的持续时间，也不能提供是否有

抗生素接触后产生的持续抑制作用第30页，共67页，2023年，2月20日，星期五抗生素PK/PD分类抗生素分类PK/PD参数药物时间依赖型（短PAE）T>MIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、氟胞嘧啶时间依赖型（长PAE）AUC24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素浓度依赖型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B第31页，共67页，2023年，2月20日，星期五Ⅰ类：“浓度依赖型”抗生素①代表药：氨基糖苷类、喹诺酮类、两性霉素B等。②定义：杀菌作用取决于峰浓度(Cmax)，与作用时间关系不密切。当血药浓度超过MIC甚至达到8～10×MIC时，达到最大的杀菌效应③特点：⑴有首次接触效应(firstexposureeffect)⑵有较长的抗生素后效应④用药方案：通过提高Cmax来提高疗效。给药间隔时间也逐渐转向一天一次。但因为药物毒性与峰值浓度相关，应监测血药浓度，保证其安全性第32页，共67页，2023年，2月20日，星期五Ⅱ类：“时间依赖型”抗生素①代表药：大环内酯类中的阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类及肽类抗真菌药等②定义：杀菌作用取决于其抗菌作用有效血药浓度，与同细菌接触时间密切相关，而与Cmax关系较小。当4×MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度.③特点：此类药物无首次接触效应，又有较强的PAE．④用药方案：关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是Cmax(％T＝超过MIC的时间＋药物的PAE时间)第33页，共67页，2023年，2月20日，星期五Ⅲ类：其它“时间依赖型”抗生素①代表药：大部分β-内酰胺类、部分大环内酯类、林可霉素类等。②定义：同II类，此类药物其抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与Cmax关系较小③特点：无首次接触效应，并具极短的PAE者。④用药方案：持续静脉给药或多次给药，维持较为稳定的超过MIC的血药浓度（％T>MIC至少在40％～50％时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性）第34页，共67页，2023年，2月20日，星期五四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括抗菌药物的选用剂量给药次数给药途径疗程联合用药第35页，共67页，2023年，2月20日，星期五给药剂量按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药较大剂量（治疗剂量范围高限）：重症感染（如败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到部位的感染（如中枢神经系统感染等）较小剂量（治疗剂量范围低限）：单纯性下尿路感染，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度。第36页，共67页，2023年，2月20日，星期五最佳剂量抗生素剂量(肝肾功能正常的成年患者)抗假单胞菌头孢菌素类头孢吡肟头孢他定碳青霉烯类

亚胺培南美罗培南-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂类哌拉西林/他唑巴坦氨基糖甙类庆大霉素妥布霉素阿米卡星抗假单胞菌喹诺酮类左旋氧氟沙星环丙沙星万古霉素利奈唑胺1-2g每8-12h2g每8h

500mg每6h或1g每8h1g每8h4.5g每6h7mg/kg每天7mg/kg每天20mg/kg每天750mg每天400mg每8h15mg/kg每12h600mg每12hATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416第37页，共67页，2023年，2月20日，星期五给药途径轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物。重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，病情好转应及早转为口服给药。抗菌药物的局部应用宜尽量避免：皮肤黏膜局部应用抗菌药物在感染部位不能达到有效浓度，反易引起过敏反应或导致耐药菌产生，因此局部应用只限于少数情况。第38页，共67页，2023年，2月20日，星期五给药次数青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)。第39页，共67页，2023年，2月20日，星期五疗程抗菌药物疗程因感染不同而异一般感染宜用至体温正常、症状消退后72～96小时，特殊情况，妥善处理。败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。第40页，共67页，2023年，2月20日，星期五联合应用联合用药的目的是发挥药物的协同作用，以增强疗效，扩大抗菌范围，延续或减少抗药性的产生，降低毒副作用。但不合理的联合用药，不仅不能达到上述目的，反而增加不良反应的发生率，所以联合用药必须有明确的指征。第41页，共67页，2023年，2月20日，星期五

(1)联合用药的指征①病因不明的严重感染，用单一药物难于控制病情者，如败血症、亚急性细菌性心内膜炎等。②单一药物不能控制的严重混合感染，如慢性尿路感染、腹膜炎、严重的创伤感染等。③长期使用一种抗菌药，细菌易产生耐药者如治疗结核病常用链霉素＋异烟肼。第42页，共67页，2023年，2月20日，星期五④抗菌药物不易渗入感染病灶部位时如：青霉素＋SD治疗流行性脑脊髓膜炎青霉素＋克林霉素/喹诺酮类治疗骨髓炎。⑤单一抗菌药不能有效控制的感染如：青霉素和链霉素联合治疗肠球菌感染。第43页，共67页，2023年，2月20日，星期五⑥为了防止二重感染在使用广谱抗生素的同时常加用抗霉菌药物治疗，以减少二重感染的机会。⑦为了减少不良反应如：两性霉素B+氟胞嘧啶联合治疗深部真菌感染时，可使前者用量减少，从而减少毒性反应。第44页，共67页，2023年，2月20日，星期五(2)联合用药的注意事项①联合用药时应注意药物之间的理化性质、药效学，药动学之间的配伍禁忌与相互作用②联合用药仅适用于少数情况，且一般二药联合即可，无需三药或四药联合③联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合第45页，共67页，2023年，2月20日，星期五联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合抗菌药物大致分为4大类：

I类：繁殖期或速效杀菌剂，如β-内酰胺类。Ⅱ类：静止期或慢效杀菌剂，如氨基糖苷类Ⅲ类：速效抑菌剂，如四环素类、大环内酯类、氯霉素等Ⅳ类：慢效抑菌剂，如磺胺类。第46页，共67页，2023年，2月20日，星期五▲Ⅰ＋Ⅱ→协同作用（青＋庆）

Ⅰ类引起细胞壁缺损，有利于Ⅱ类药物进入细菌细胞内作用于靶位。▲Ⅰ＋Ⅲ→拮抗作用（青＋红或青+氯）

Ⅲ类因快速抑制细菌细胞内蛋白合成，使细菌处于静止状态，致使作用于细菌繁殖期的Ⅰ类药物杀菌作用减弱，而出现拮抗作用。第47页，共67页，2023年，2月20日，星期五▲Ⅰ＋Ⅳ→相加作用（青＋磺胺）▲Ⅱ＋Ⅲ→相加或增强作用（庆＋红）

▲Ⅱ＋Ⅳ→毒性增加（庆＋磺胺）▲Ⅲ＋Ⅳ→相加作用（氯＋SD）注：1、抗菌谱一致的同一类药物，一般不作联用，如氨基糖苷类药物之间。

2、作用机制（靶点）相似的药物不能合用，如氯霉素、大环内酯类、林可霉素类等出现竞争性拮抗（50S亚基）第48页，共67页，2023年，2月20日，星期五联合用药的优点

1.取得协同抗菌作用

2.处理混合性感染

3.减少耐药菌产生

4.严重感染的经验治疗

第49页，共67页，2023年，2月20日，星期五联合用药的缺点

1.可能的拮抗作用

2.增加毒副反应

3.增加费用

4.不恰当使用可能增加耐药菌产生

第50页，共67页，2023年，2月20日，星期五抗生素的联合FICindex:<=0.5协同

0.5-1.0相加

1.0-2.0无关

>2.0拮抗第51页，共67页，2023年，2月20日，星期五耐药性抗菌作用致病作用机体抗菌药病原体宿主、抗菌药与病原体间的相互作用抗病能力体内过程防治作用与不良反应五、强调综合治疗提高机体抵抗力综合治疗措施注意饮食和休息；维持水、电解质和酸、碱平衡；改善微循环，补充血容量；治疗原发病和局部病变等。第52页，共67页，2023年，2月20日，星期五六、强调个体化给药特殊生理状态

老年人新生儿儿童孕妇特殊病理状态

肝功能不全肾功能不全

第53页，共67页，2023年，2月20日，星期五老人的病理生理特点肾功能减退，半衰期延长，血浓度高肝解毒功能降低组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌水量减少，药物在脂肪中浓度高白蛋白减少，游离药物多第54页，共67页，2023年，2月20日，星期五老人抗菌治疗宜用杀菌剂避免肾毒性药物有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时)剂量低、分次(成人的3/4)注意全身状态，心功能、水盐平衡第55页，共67页，2023年，2月20日，星期五小儿的病理生理特点肝药酶系统不成熟，血浓度偏高肾发育不全，药物排泄减少胞外溶液量大，药物消除慢药物与血浆蛋白的结合松，游离药物多第56页，共67页，2023年，2月20日，星期五小儿抗菌治疗剂量宜低，按体表面积或体重折算避免应用毒性明显的药物： 氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、 喹诺酮避免肌注第57页，共67页，2023年，2月20日，星期五孕妇的病理生理血容积大，肾血流量大，分布容积大对药物毒性敏感药物通过胎盘，影响胎儿第58页，共67页，2023年，2月20日，星期五妊娠期抗菌药物的选用ＴＭＰ、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金刚烷胺

磺胺药、氯霉素四环素类、红霉素酯化物、氨基糖苷类、喹诺酮类、异烟肼、磺胺药＋ＴＭＰ、碘苷、阿糖腺苷氨基糖苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）万古霉素

青霉素类、头胞菌素类、其他—内酰胺类、磷霉素、林可霉素类、大环内酯类（除酯化物）

妊娠早期避免应用妊娠后期避免应用

妊娠全程避免应