第五章 消化系统药物

本章小结本章要求：掌握组胺H2受体拮抗剂的分类及代表药物，理化性质，作用特点，质子泵抑制剂的作用机制、应用，代表药物相关理化性质。理解合理药物设计和Metoo药物的概念及其在新药设计中的意义。现在是1页\一共有67页\编辑于星期四第二节止吐药呕吐人体的本能将食入胃内的有害物质排除，保护人体频繁、剧烈的呕吐–妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍–发生食管贲门粘膜裂伤等并发症某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗–妊娠–癌症病人的放射治疗–癌症病人的药物治疗现在是2页\一共有67页\编辑于星期四止吐药分类以拮抗的受体分–抗组胺受体止吐药–抗乙酰胆碱受体止吐药治疗运动性的恶心，呕吐–抗多巴胺受体止吐药–5-HT3受体拮抗剂影响呕吐反射弧的5-HT3，主要分布在肠道特别适用于对抗癌症病人因化学治疗或放射治疗引起的呕吐反射现在是3页\一共有67页\编辑于星期四昂丹司琼奥丹西隆、枢复宁、Ondansetron、Zofran化学名：（消旋）1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基]-4H-咔唑-4-酮（dl）-1，2，3，9-tetrahydro-9-methyl-3-[（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）methyl]-4H-carbazol-4-one光学活性：3位碳具有手性（R）体的活性较大使用外消旋体现光学活性的（R）体正在作为新药申报临床应用：对抗术后呕吐、癌症化学治疗和放射治疗引起的呕吐吸收代谢：静注或口服，吸收迅速，分布广泛，半衰期为3.5小时。90%以上在肝内代谢为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物及少量羟基化和去甲基代谢物作用特点：强效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂，无锥体外系的副作用，毒副作用极小发现现在是4页\一共有67页\编辑于星期四发现-生理研究突破昂丹司琼在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表。七十年代初，无意发现高剂量的Metoclopramine可对抗顺铂引起的动物雪貂的呕吐，但镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关，揭示了抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制各制药公司竟相研究开发，以争夺巨大的抗癌治疗中辅助使用的止吐药市场现在是5页\一共有67页\编辑于星期四确定先导物以5-HT，和Metoclopramine为先导–吲哚环结构–苯甲酰胺类现在是6页\一共有67页\编辑于星期四改造1苯甲酰胺母体结构改造改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基但在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于Metoclopramine现在是7页\一共有67页\编辑于星期四改造2吲哚环母体结构改造选择六十年代末发表的抗精神病作用的咔唑酮曼尼希碱结构为母体现在是8页\一共有67页\编辑于星期四得到Ondansetron在八十年代发现抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用咔唑酮曼尼希碱的新化合物，Ondansetron被致力于作为止吐药的开发研究–研究有较好的拮抗5-HT3受体作用1987年发表药理研究1988年即进入临床1990年率先在法国、英国上市现在是9页\一共有67页\编辑于星期四构效关系研究80年代后期出现较多的5-HT3受体拮抗剂报道，M.F.Hilbert等进行构效关系研究，用计算机模拟出5-HT3受体拮抗剂的基本药效结构。芳环、共平面的羰基、碱性中心模型支持化合物现在是10页\一共有67页\编辑于星期四概述消化性溃疡是消化系统常见和多发的疾病之一。曾有人估计在一般人群中，约有5-10%在其一生中某一时期，患过胃和十二指肠溃疡。现在是11页\一共有67页\编辑于星期四胃溃疡病因机理1、胃酸分泌过多2、胃粘膜保护作用降低3、幽门螺杆菌感染4、环境因素、遗传因素、药物因素等现在是12页\一共有67页\编辑于星期四抗胃溃疡的药物类别加强保护因子的药物

粘膜保护药抑制攻击因子的药物

抗酸药

抑制胃酸分泌药

抗微生物药物保护因子粘膜,粘液局部粘膜的血流十二指肠的反馈抑制攻击因子盐酸，胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性的分泌粘膜的损伤现在是13页\一共有67页\编辑于星期四最合适治疗胃溃疡药物的要求1、迅速缓解症状（疼痛.恶心.呕吐.嗳气.胃灼热）2、治愈率高（现已达90%）3、防止复发和并发症.4、免除药物的副反应5、价廉易得现在是14页\一共有67页\编辑于星期四抗酸药常用抗酸药：碳酸氢钠片复方氢氧化铝片抗酸剂用来中和胃酸，这些抗酸剂主要是三硅酸镁.氢氧化铝.碳酸氢钠和碳酸钠。抗酸药存在的问题：1：要达到真正中和胃酸的目的，需要的剂量非常大。例如，对于胃溃疡病人要使其胃液pH值保持在4.0左右,按计算每天约需要60克的碳酸氢钠才能中和胃内不断分泌的盐酸以保持所需的pH值。2：副作用多。碳酸氢钠：增加钠.碱负担，胃胀，嗳气碳酸钙：便秘，高钙血症，乳酸中和症氧化镁：腹泻氢氧化铝：便秘，防碍磷的吸收，铝的大量摄入易引起老年痴呆现在是15页\一共有67页\编辑于星期四抑制胃酸分泌药1抗胆碱能药物2H2受体拮抗剂（重点）3抗胃泌素药4质子泵抑制药（重点）现在是16页\一共有67页\编辑于星期四抗胆碱能药物的特点抗胆碱能药物（阻碍乙酰胆碱的传递

）能减少胃酸的产生。也阻碍了乙酰胆碱对其他受体上的作用，引起类似于口干，泌尿系统停止和视觉模糊等副作用；其次，抗胆碱能药物大多为季按盐类结构，口服很难吸收，以至病人不能吸收到有效的剂量。现在是17页\一共有67页\编辑于星期四粘膜保护药粘膜保护剂枸橼酸铋钾（得乐冲剂）硫糖铝现在是18页\一共有67页\编辑于星期四抗微生物药物常用药物：阿莫西林长期以来，医学界认为，胃内几乎是无菌的。自1982年发现幽门寄生的螺杆菌后，找到了一个直接或间接的成为大多数慢性十二指溃疡及胃溃疡的病因。目前临床治疗胃溃疡常联合用药：

铋盐+抗微生物药物+H2受体拮抗剂

扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌现在是19页\一共有67页\编辑于星期四西米替丁的开发历程

研究背景早在1920年以前，人们发现在狗身上注射组胺能刺激胃酸的分泌，后来发现组胺是胃内壁的主要成分，从而表明组胺参与胃酸分泌的生理过程。早期对组胺的研究发现组胺作用有些和炎症过程中出现的症状相类似，和创伤及过敏引起的休克症状相类似。当时普遍认为组胺是炎症和休克的主要介质。这一研究促进了四十年代对组胺药物的研究，但这些药物只能用来治疗过敏性疾病，不能抑制动物的胃酸分泌。组胺(Histamine)现在是20页\一共有67页\编辑于星期四研究背景1948年Folkow和Haeger等在研究抗组胺药物对动物不同器官的组胺受体作用后，提出体内也许有两种对组胺敏感的受体，其中一种能被苯海拉明及有关的抗组胺药所阻断，称为H1受体；另一种则不能专一性的被这些抗组胺药所阻断，则称为非H1受体，也就是现在的H2受体。苯海拉明是20世纪40年代初现的抗组胺药物，可有效的减弱组胺的许多反应，用于抗过敏疾病，但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用。苯海拉明现在是21页\一共有67页\编辑于星期四1964年，Black和Parsons博士运用类比分析方法建立了检测其它组胺拮抗剂的实验方法。这项工作的意义在于：有希望研制一种能在临床上使用的新型生物活性化合物，至少为研究组胺生理上的作用提供了更有价值的科学工具。研究刚开始就惊喜地发现组胺的抑制是一种选择性生理控制胃酸分泌地合理方法，能有效地治疗胃溃疡。现在是22页\一共有67页\编辑于星期四组胺的结构改造由于要寻找的拮抗剂是与组胺竞争同一受体，且于组胺受体的结合力应大于组胺，但又不能激活受体使其产生生理作用。因此这类拮抗剂必须具有组胺的某些特征，即应保留组胺分子中一些可能对组胺受体有拮抗作用的化学结构，有利于为组胺受体所识别，包括可能有助于键合的化学基团，但在结构上不完全与组胺相似。现在是23页\一共有67页\编辑于星期四假想的H2受体拮抗剂额外功能基激活受体拮抗受体受体结合点现在是24页\一共有67页\编辑于星期四发现先导物以组胺的结构为基础，采用多种途径改变其结构，例如，酶底物的抑制剂，抗代谢物以及模拟受体激动剂和拮抗剂等方法。但从化学角度出发，当对组胺的结构进行修饰时，哪怕是细微的改变，也会引起其化学性质的变化。在最初的四年里，研究得到的200多个组胺衍生物中，发现了有抗H2受体作用的N胍基组胺，证实了原设想。现在是25页\一共有67页\编辑于星期四进一步改造胍基的碱性与氨基相差较大，换用碱性较弱的基团，并适当延长碳链。异硫脲类N-取代异硫脲类脒类胍类n=2~5R=烷基现在是26页\一共有67页\编辑于星期四这些化合物都产生激动和拮抗两种活性，是部分激动剂。因此关键的问题是要将激动剂和拮抗剂分开。由于胍基是一个碱性较强的集团，在体内容易质子化形成电荷。这时的考虑是用也具有极性但不带电荷的非碱性基团取代强碱性胍基，这些无碱性基团虽然是极性的，但并不是电性的。得到第一个没有部分激动作用，但有微弱拮抗作用的硫脲化合物（SK&F91851）。因为硫羰基具有吸电子性，所以硫脲在水中基本上成中性。共轭作用迫使氮原子形成平面形式，并且限制氮原子的孤电子对氢质子的作用。SK&F91851现在是27页\一共有67页\编辑于星期四以SK&F91851结构为基础，延长烷基侧链，进一步合成了一些同系物，试验表明延长烷基侧链，可显著增加拮抗活性。得到四个碳原子的侧链的化合物SK&F91863，是一个没有激动作用的纯竞争性拮抗剂。不久又合成N-甲基类似物，即第一个具有特色的H2受体拮抗剂布立马胺（Burimamide).SKF91851n=3R=HSKF91863n=4R=H布立马胺n=4R=Me现在是28页\一共有67页\编辑于星期四对布立马胺的评价：

在鼠，猫，狗体内，布立马胺对刺激胃酸分泌的组胺具有拮抗作用，人体静脉注射给药，由抗组胺引起的胃酸分泌作用，因此认为布立马胺在动物和人体中具有同样的作用。布立马胺最大的缺点是口服难以吸收。尽管它对H2受体有足够高的选择性，但它仍然缺乏作为一个药物所应有的拮抗强度现在是29页\一共有67页\编辑于星期四对布立马胺的结构改造分析布立马胺拮抗活性低原因－可能于药效构象有关。在生理pH条件下，布立马胺的咪唑环有三种互换形式，硫脲有三种主要平面构象，侧链有多种旋转构象，其中咪唑环的互变异构形式的影响极其重要。阳离子形式、[1,4]异构体、[1,5]异构体直接影响与受体的结合组胺的主要存在形式：[1,4]异构体80％布立马胺的主要存在形式：阳离子形式40％改造方向：降低药物咪唑环的阳离子形式和[1,5]异构体，现在是30页\一共有67页\编辑于星期四进一步的研究研究认为，如果拮抗剂的活性形式主要是与组胺相同的[1，4]互变异构体，则拮抗作用可能增强。明确了进一步的研究方向是通过R基和环上取代基的变化，增加[1，4]互变异构体的量。提高R基侧链的供电子能力，可使咪唑环的电子密度增加，从而降低其阳离子形式。同时为了使与生物活性有关的性质如立体化学，脂水分配系数变动最小，选用次甲基的电子等排体硫（-S-)代替原侧链中的一个次甲基。于是，合成了硫代布立马胺（Thiaburimamide)。环上5位供电基可进一步增加环上电子云密度，而且其对1位N的供电效应大于3位N，故可使[1,4]异构体稳定性增大硫代布立马胺布立马胺组胺Pka值6.257.206.52现在是31页\一共有67页\编辑于星期四得到甲硫咪脲在咪唑环的5位接上供电子的甲基，得到甲硫咪脲（Metiamide)。生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势体外试验，拮抗活性比Burimamide强8-9倍；体内试验，对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用比布立马胺强5倍。活性强度和安全性都达到临床使用的要求。现在是32页\一共有67页\编辑于星期四甲硫咪脲未能通过临床实验

甲硫米特（商品名）是在布立马胺结构的基础上改进后得到的，其体外抑制胃酸分泌的作用比布立马安大10倍。是一个有效的抑制剂，曾是用于治疗胃溃疡。然而，在700个病例中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症（引起在血液里运行的粒细胞数量减少和病人感染），尽管停药后可以恢复，试验被迫停止。现在是33页\一共有67页\编辑于星期四对甲硫咪特的结构研究然而，所幸的是甲硫咪特所成生的粒细胞减少的原因最终归结于分子结构中硫脲基团，于是转向于非硫脲结构的H2受体拮抗剂的研究。所采用的方法就是将甲硫咪特分子中硫脲（C=S）用电子等排体脲（C=O）来代替，但结果表明脲的衍生物活性太低。由于这类药物最初的研究是源自于胍类化合物，因此考虑用亚胺（C=NH）基团来代替，得到胍类化合物。有意思的是这些胍类化合物体外的的活性比甲硫米特低约20倍，但是无部分激动活性，而是纯拮抗作用。现在是34页\一共有67页\编辑于星期四西米替丁（Cimetidine)的发现引起这一结果的主要原因是来自于胍基比较强的碱性，对取代胍记基的进一步研究显示如果在胍基的亚胺基上引入吸电子基团，则可降低其碱性。氰基和硝基为强吸电子基，用他们取代胍可是胍得pKa值降低个14单位以上,其产物氰基胍(pKa-0.4)和硝基胍（pKa-0.9)的电离常数与硫脲（pKa-1.2)的接近。根据这些事实，合成了甲硫米特的硝基胍和氰基胍的衍生物，发现它们均具有很强拮抗活性，其中，氰基胍活性比甲硫米特强，人们把它命名为西米替丁。现在是35页\一共有67页\编辑于星期四西咪替丁的成功研究获得成功，西米替丁成为第一个高活性的H2受体拮抗剂药物。1976年在英国率先上市。西米替丁改变了传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法，人称胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命。刚上市时20美元100粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物JameW.Black；GertrudeB.Elion;GeorgeH.Hitchings因此于1988年获得诺贝尔生理医学奖。现在是36页\一共有67页\编辑于星期四1988年诺贝尔生理医学奖摘录However,theresearchworkcarriedoutbyBlack,ElionandHitchingshashadamorefundmentalsignificance.Whiledrugdevelopmenthadearliermainlybeenbuiltonchemicalmodificationofnatureproductstheyintroducedamorerationalapproachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysiologicalprocess.现在是37页\一共有67页\编辑于星期四西咪替丁可能的原子组合达三百亿种！如全部合成，需一千八百万化学家工作四年传统筛选方法合理药物设计现在是38页\一共有67页\编辑于星期四合理药物设计P417

Rationaldrugdesign合理药物设计:指利用疾病机制或其抑制剂结构的指示，设计效果更显著、安全性更好的特异性药物。基于机制的药物设计

mechanism-baseddrugdesign合理药物设计基于结构的药物设计structure-baseddrugdesign现在是39页\一共有67页\编辑于星期四雷尼替丁的发现在史克公司研究咪唑类抗溃疡药物的同时，Glaxo公司的研究人员也开始研究布立马胺。考虑到布立马胺口服无活性的缺点，结合该研究小组研究四氮唑衍生物的经验，Glaxo公司的研究人员用5-氨基四唑取代布立马胺结构中的咪唑环，得到化合物AH15475。但效果不太好。AH15475现在是40页\一共有67页\编辑于星期四雷尼替丁的发现到1976年左右，史克公司研究人员报道甲硫米特和西米替丁。Glaxo公司的研究人员再次分析了AH15475的结构，结构中用来取代布立马胺咪唑环的氨基四唑环pka约为1，而咪唑环的pka约为6.8左右，两者相差较远，这也许是造成差异的主要原因。这时开始考虑用非碱性的杂环代替咪唑，最初所用的杂环为2-呋喃环，采用甲硫米特中的-CH2SCH2CH2-代替侧链中的丁基结构得到化合物AH18166.现在是41页\一共有67页\编辑于星期四雷尼替丁的发现AH18166具有一定的活性，但水溶性很差。为了改变其水溶性，利用Mannich反应在呋喃环上引入(CH3)2NCH2-基团，得到化合物AH181665。该化合物的活性和甲硫米特几乎相当，如此同时研究人员同时也合成了氰胍化合物AH18801，其活性和西米替丁相同，但是熔点较低，很难得到结晶。接着合成了硝基烯烃化合物，希望能使结晶状况得到改善。可是这个化合物仍是一个油状物，但所幸的是其在大鼠体内的活性是氰胍化合物AH18801的10倍，这个化合物即后来的雷尼替丁。现在是42页\一共有67页\编辑于星期四R1R2AH18166HSAH18665S雷尼替丁现在是43页\一共有67页\编辑于星期四雷尼替丁雷尼替丁于1981年上市，到1987年全球销售量已超过西米替丁成为世界上销售好的处方药用于治疗十二指溃疡，良性胃溃疡。术后溃疡，返流性食管炎等。叫西米替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，尤速效和长效的特点。其副作用较西米替丁小，无抗雄性激素的副作用，与其他的药物的相互作用也较小现在是44页\一共有67页\编辑于星期四Me-too药物P417原型药物（PrototypeDrug):随着生理生化机制的了解，得到一些疾病治疗的突破性药物，这些药物不仅在疗效好，在市场上也取得了较大的成功，这些药物通常被称为原型药物。Me-too药物：根据前人的研究经验，又不落入知识产权保护范围，进行结构改造，得到活性好的化合物。现在是45页\一共有67页\编辑于星期四Metoo-2法莫替丁在SK&F公司报道甲硫咪特以后，ICI公司的研究人员也开始了以组胺为作用靶的抗溃疡药物研究。先对已有的化合物进行普筛，从中发现2-胍基-4-甲基噻唑显示比较好地H2受体拮抗作用。以此作为先导化合物合成了一系列化合物，其中得到硫替丁，其对H2受体拮抗作用的活性是西米替丁的40倍，体内活性是西米替丁的8倍。但起效慢，作用时间比较短，在大鼠体内高剂量硫替丁对胃壁细胞有毒性作用，从而使临床研究终止下来。现在是46页\一共有67页\编辑于星期四进一步研究但从硫替丁的作用可以看出胍基噻唑似乎和H2受体有较高的亲和力。日本的Yamanouchi公司在此基础上研究得到硫酰胺乙脒衍生物即法莫替丁（Famotidine).法莫替丁活性比西米替丁强30倍，是目前作用最强选择性最高的H2受体拮抗剂药物。现在是47页\一共有67页\编辑于星期四质子泵抑制剂作用特点1.作用面广2.作用最强的抑制剂3.作用专一，选择性高，副作用较小。现在是48页\一共有67页\编辑于星期四质子泵抑制剂的研发背景本世纪70年代初期，人们发现一些局部麻醉药如利多卡因（Lidoaine)可使胃酸分泌减少，瑞典Hassel研究所的科学家合成了若干利多卡因类似物，从中找到H81/75，能抑制大鼠的胃酸分泌，但人口服无效。1972年，他们将酰胺改变为硫代酰胺发现抗病毒药CMN131能抑制狗的胃酸分泌，但有很强的肝脏毒性。他们推想肝脏毒性是由于C=S基团所引起，便将这个基团用硫醚代替，合成了一系列化合物，如H77/67.这类化合物在体内代谢氧化，转变为亚砜化合物，抗胃酸分泌作用更加增强。H77/67现在是49页\一共有67页\编辑于星期四质子泵抑制剂的研发背景1974年，Hassel研究所的研究人员成功的合成了替莫拉唑，对大鼠、狗和人显示强而持久的抗胃酸分泌作用，然而毒理研究发现替莫拉唑有抑制甲状腺摄取碘的副作用。于是研究工作集中在试图使抑制胃酸分泌与抑制碘摄取两种作用分开，再度合成若干类似化合物。1976年，终于找到吡考拉唑，没有阻碍碘摄取的副作用，为毒性较低的抑制胃酸分泌药物。替莫拉唑吡考拉唑现在是50页\一共有67页\编辑于星期四质子泵抑制剂苯并咪唑化合物具有弱碱性，容易透过细胞膜，到达胃内壁细胞的酸性环境后，与其中的氢离子作用而离子化，该离子化后的活性对H+/K+-ATP泵起抑制作用。从而确立了苯并咪唑类的化合物作为胃质子泵抑制剂的地位。在吡考拉唑的结构中含有芳酸脂结构，化学稳定性较差。需要进一步进行结构优化工作。在其吡啶环上引入3，5-二甲基,用甲氧基置换芳酸脂后，于1979年得到奥美拉唑（Omeprazole)。奥美拉唑抗胃酸分泌活性比吡考拉唑强5-10倍，化学稳定性好，为第一个上市质子泵抑制剂。现在是51页\一共有67页\编辑于星期四奥美拉唑的结构化学名：(R,S)-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑商品名：洛赛克，奥克化学结构特点：苯并咪环唑，吡啶环和联结的亚磺酰基构成。现在是52页\一共有67页\编辑于星期四奥美拉唑的光学活性硫上两个取代基不同时，硫就有手性，因此亚砜具光学活性。奥美拉唑左旋体有活性，药用外消旋体。现在是53页\一共有67页\编辑于星期四奥美拉唑的理化性质现在是54页\一共有67页\编辑于星期四奥美拉唑同酶的结合奥美拉唑是非竞争性酶抑制剂，它与H+/K+-ATP酶发生不可逆的共价结合。奥美拉唑对酸不稳定。体内胃壁细胞是仅有的具有低pH值酸性环境的特殊细胞。奥美拉唑进入胃壁细胞后，受质子催化影响，发生斯迈尔重排（SmilesRearregement)，转化为螺环中间体,进一步形成次磺酸或次磺酰胺。然后与H+/K+-ATP酶的巯基形成以二硫键连接的“药物-酶复合物”。以这种共价结合方式抑制酶的作用，抑制胃酸分泌。现在是55页\一共有67页\编辑于星期四代谢循环奥美拉唑与酶形成的复合物在pH<6时稳定的状态，可被谷胱甘肽和半胱氨酸等具有巯基的内源性活性物质还原而成为巯基化合物和硫醚化合物，硫醚化合物在肝脏经氧化在转化为奥美拉唑。奥美拉唑的体内作用过程被称为奥美拉唑循环（Omeprazolecycle)，其中奥美拉唑经过结构转化再与酶结合，起到前药的作用，故又被称为“前药循环”（Prodrugcycle)。这种体内的循环过程是一个有趣的特殊现象，具有很重要的理论意义。现在是56页\一共有67页\编辑于星期四奥美拉唑的临床作用用于治疗胃溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性溃疡等。较西米替丁强5-10倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，具有速效和长效的特点。对卓、艾尔氏综合症患者有疗效。现在是57页\一共有67页\编辑于星期四其他质子泵抑制剂在对质子泵抑制剂的研究中，人们发现对H+/K+-ATP泵有抑制作用的化合物，分子中要同时具有吡啶环、亚硫酰基、苯并咪唑环三个基团。在此结构上进行结构改造时，引入含氟的烷氧基，得到的具有活性的化合物兰索拉唑（AG-1749,Lansoprazole)和泮托拉唑。兰索拉唑泮托拉唑现在是58页\一共有67页\编辑于星期四不可逆性质子泵抑制剂由于奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑对质子泵产生不可逆抑制，因而把他们称为不可逆质子泵抑制剂。这些药物能长期抑制胃酸分泌，会诱导胃窦反馈机制导致高胃泌素血症，若长期以往有可能在胃体中引起内分泌细胞增生，形成胃癌。故在临床上不易连续使用。可逆性质子泵抑制剂是通过和这些钾离子高亲和性部位的作用，而达到抑制胃酸分泌的作用，和奥美拉唑与酶的共价结合完全不同。SCH-28080SCH32651SK&F96067现在是59页\一共有67页\编辑于星期四奥美拉唑（质子泵抑制剂）5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基-甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑商品名：洛赛克，奥克结构特点：苯并咪唑环、含有亚磺酰基、3,5-二甲基吡啶基[活性]：亚砜上的硫具光学活性，药用其外消旋体。在体外无活性在酸催化下经重排而显示生物活性[理化性质]：1、水溶液不稳定，对强酸也不稳定，故应低温避光保存，一般做成肠溶胶囊。2、作用持久（选择地浓缩在胃壁细胞，可存24小时）[代谢]：咪唑环6位羟基化；脱甲基；吡啶环甲基羟基化临床作用：抑制胃酸，治疗胃溃疡比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位。缺点：为不可逆的质子抑制剂，长期抑制胃酸，诱发胃窦反馈机制，导致高胃泌素血症。也可能在胃体引起内分泌细胞增生，形成类癌。开发习题现在是60页\一共有67页\编辑于星期四奥美拉唑（质子泵抑制剂）习题20.下列叙述中对奥美拉唑不符的是(E)A.本身无活性属前体药物B.在体内经H+催化重排形成活性形式的化合物C.水溶液不稳定D.为质子泵抑制剂 E.属抗组胺药物21.奥美拉唑与下列叙述中哪项不符(E)A.结构中含有苯并咪唑环B.结构中含有亚磺酰基C.结构中含有3,5-二甲基吡啶基D.在酸催化下经重排而显示生物活性E.本身为碱性化合