成人病诊断中的问题和鉴别诊断思路

成人病诊断中的问题和鉴别诊断思路第1页，共31页，2023年，2月20日，星期五流行病学资料

患病率：6.9/100.000(挪威,2000)10/100,000/年（日本）

发病率：2～3/100,000/年（日本）

1～2/100,000/年（法国）

女性>男性16～25岁，35～45岁(75%<35)少数患者在幼年发病第2页，共31页，2023年，2月20日，星期五病因病因不清，与周期性发热综合征类似遗传因素？感染因素？免疫介导第3页，共31页，2023年，2月20日，星期五免疫因素炎性因子↑IL-1,IL-18,TNF-α,IL-6,IL-2,IFN-γ粘附分子↑ICAM-1

ChenD.Y.,2005BrJDermatol.2009Oct;161(4):968-70.JRheumatol.2009Oct;36(10):2284-9.autoinflammatorydisease第4页，共31页，2023年，2月20日，星期五诊断和治疗方面的文献较少主要为个案报道、中小规模回顾性研究期待询证医学证据临床表现第5页，共31页，2023年，2月20日，星期五临床表现（BrayV.J.,2002）

临床表现发生率（％）关节痛98～100发热(>39°C)83～100肌痛84～98关节炎88～94咽痛50～92皮疹87～90体重下降19～76淋巴结肿大脾肿大浆膜炎腹痛肝大心包炎肺炎48～7445～5523～539～4829～4424～379～31第6页，共31页，2023年，2月20日，星期五少见表现脱发皮下结节急性肝衰竭心脏瓣膜病变弥漫性血管内凝血嗜血细胞综合征淀粉样变（炎性反应长期未能控制）第7页，共31页，2023年，2月20日，星期五临床表现

——应有尽有

系统表现消化系统急性肝炎、急性/亚急性重肝……循环系统损害心包炎（心包填塞）、心肌炎、瓣膜损害……呼吸系统损害胸腔积液、肺炎、ARDS、ARF……血液系统DIC、纯红再障、溶贫……神经系统脑梗塞样表现、无菌性脑膜炎、听神经损害……其他鼻中隔穿孔、血管神经性水肿……第8页，共31页，2023年，2月20日，星期五发热每天一次或两次，也可无规律66％患者>40ºC持续2～4小时发热间歇体温正常或低于正常，一般情况好常伴抗生素治疗无效的咽痛常见的“不明原因”发热之一第9页，共31页，2023年，2月20日，星期五皮疹粉红色斑疹或斑丘疹分布广泛时隐时现，昼伏夜出，常与发热相伴不伴瘙痒Koebner现象：可由热或搔抓诱发皮肤活检：血管周围单核细胞浸润角朊细胞坏死，中性粒细胞浸润(LeeJ.Y.etal.,2006)第10页，共31页，2023年，2月20日，星期五关节炎可能被系统表现掩盖与其他症状可不平行病初易出现可能仅短暂出现常为非致畸性，多关节炎第11页，共31页，2023年，2月20日，星期五Pouchotetal.,Cushetal.受累关节发生率（％）膝84腕74踝57肘50近端指间关节47肩43掌指关节34跖趾关节远指关节髋颈颞下颌关节趾间关节1918141183第12页，共31页，2023年，2月20日，星期五严重并发症嗜血细胞综合征DIC、呼吸窘迫、多脏器功能衰竭AOSD患者出现2系或3系血细胞减少

骨穿见嗜血细胞急性肝衰竭DIC-常见于出现严重肝损害的AOSD患者多脏器功能衰竭第13页，共31页，2023年，2月20日，星期五实验室检查实验室检查出现率（％）ESR（>50）白细胞增加12～40109/L96-10071-97贫血59-92中性粒细胞增加(≥80%)55-88低白蛋白血症44-85肝酶升高35-85血小板增多52-62第14页，共31页，2023年，2月20日，星期五实验室检查RF及ANA阴性血培养阴性血清铁蛋白明显升高(常≥1000ng/ml)C反应蛋白常高于10倍正常上限IL-18可用于诊断和监测病情活动第15页，共31页，2023年，2月20日，星期五一种由24个非共价键连接的亚单位组成的、分子量大约为450000的大球形蛋白强大的铁结合和储备能力。显示铁储备的标志SF升高机制：尚不清楚:(1)肝脏损害时由肝细胞释放(2)由细胞因子诱导产生(3)铁蛋白受体下降和CRP一样，可作为全身炎性反应中由肝脏产生的一种阳性反应蛋白

AOSD患者SF水平显著高于其他炎症性疾病

SF大于1500μg/L时,有助于排除其他发热性炎性疾病铁蛋白（SF）第16页，共31页，2023年，2月20日，星期五糖化铁蛋白血清铁蛋白糖化铁蛋白比值敏感性特异性增高≤20%70.5%83.2%高于正常值上限的5倍≤20%43.2%92.9%JRheumatol,2001,28(2):322-329第17页，共31页，2023年，2月20日，星期五放射学检查多数正常病程长者可出现软骨侵蚀、关节间隙狭窄腕、颈椎、髋、膝均可受累5～33%的患者进展迅速MRI？第18页，共31页，2023年，2月20日，星期五病理

无特异性，非诊断依据－滑膜：非特异性滑膜炎－淋巴结：浆细胞、多形核白细胞浸润及反应性增生，少数坏死性淋巴结炎－皮肤：皮肤胶原纤维水肿、血管周围有炎细胞浸润－肌肉：水肿－肝脏：肝细胞变性坏死，炎细胞浸润

第19页，共31页，2023年，2月20日，星期五常用诊断标准（日本标准）主要标准关节痛>2周发热>39º,间歇≥1周典型皮疹WBC>10.000(中性粒细胞>80%)次要标准咽痛淋巴结肿大或脾肿大肝功异常ANA和RF阴性排除感染恶性肿瘤其他风湿病诊断符合5条标准(至少2条主要标准)(Yamaguchietal.,1992)第20页，共31页，2023年，2月20日，星期五

Cush标准

1、发热（≥39℃）

2、关节痛或关节炎

3、RF<1:804、ANA<1:100

a.WBC≥15,000/mm3b.Still皮疹

c.胸膜炎或心包炎

d.肝肿大或脾肿大或全身淋巴结肿大：具备1-4项及a、b、c、d中的两项ArthritisRheum,1987,30:186-195第21页，共31页，2023年，2月20日，星期五Calabro标准无其它原因的高峰热：39℃，每日1－2个高峰关节炎或关节痛或肌痛ANA和RF阴性至少具有以下两项：典型皮疹，全身淋巴结病，肝肿大，脾肿大，一种心肺表现，NE升高排除其它原因的高热、皮疹、关节炎或关节痛确诊－具有以上全部5项JRheumatol,1986,13:827-828第22页，共31页，2023年，2月20日，星期五常用诊断标准主要标准

峰形热>39º关节痛一过性红斑咽炎中性粒细胞≥80%糖化铁蛋白<20%次要标准斑丘疹白细胞≥10.000/mm3诊断：4条主要标准3条主要标准+2条次要条件

Fautreletal.,2002第23页，共31页，2023年，2月20日，星期五鉴别诊断多种多样（感染、肿瘤、CTD、血管炎）发热、WBC升高－各种感染、败血症淋巴结肿大－淋巴瘤、传单多系统损害－SLE关节炎－RA中枢系统表现－脑炎、脑膜炎肝功能异常、发热－肝炎、肝脓肿腹痛－急腹症第24页，共31页，2023年，2月20日，星期五MVK/mevalonatekinase(12q24)‏TNFRSF1A/TNFR(12p13.2)‏MEFV/pyrin(16p13.3)‏NLRP3/NALP3(1q44)‏Gene/proteinproduct(chromosome)‏常染色体隐性遗传常染色体显性遗传InheritanceRecurringepisodeslastingseveraldaysVaccination-inducedAssociatedwithelevatedIgDandlymphadenopathyAttackslast1–4weeksRespondstohigh-dosecorticosteroidsMostpatientshaveEasternMediterraneanancestryAttackslast1–3daysRespondstocolchicineNeonatalonsetinmostpatientsDailycircadiansymptomsColdprovocationofsymptomsCharacteristiGS失聪、无痒感风疹、结膜炎视乳头水肿关节痛/炎CAPS1–3FCASMWSNOMID/

CINCAMaculo-papularrashConjunctivitisArthralgiaOftensevereabdominalpainwithvomitingMigratorymyalgia/rashConjunctivitisPeriorbitaloedemaSeveremyalgia,occasionalmonoarthritisOftensevereabdominalpainInguinalherniaErysipeloiderythemaRaremonoarthritis,usuallylowerlimb无菌性腹膜炎>85%Hyperimmuno-globulinaemiaDsyndrome

(HIDS)1–3

TNF-receptor-associatedperiodicsyndrome

(TRAPS)1–3

FamilialMediterraneanfever(FMF)1–3

SymptomsDisease*InheritancecanbesporadicforNOMID/CINCA.

FCAS,familialcoldautoinflammatorysyndrome;Ig,immunoglobulin;MWS,Muckle–Wellssyndrome;NOMID,neonatal-onsetmultisysteminflammatorydisease;CINCA,chronicinfantileneurologicalcutaneousandarticularsyndrome;TNF,tumournecrosisfactor.1FarasatSetal.2008;

2GlaserRL,Goldbach-ManskyR.2008;

3TouitouI,Kone-PautI.2008常染色体隐性遗传常染色体显性遗传或散发发自身免疫性炎性疾病25第25页，共31页，2023年，2月20日，星期五治疗经验用药有争议，缺乏循证医学证据包括NSAIDs:首选激素：泼尼松0.5～1mg/kg/d，约88%患者需要DMARDs：HCQ免疫抑制剂:MTX/CTX/AZA/CsA,ect.IVIG生物制剂(anti-IL1,anti-TNFα，anti-IL6)第26页，共31页，2023年，2月20日，星期五药物研究者国家患者数结论阿司匹林Woutersetal荷兰21在29%的患者中可退热NSAIDsUnspecifiedMassonetal法国65单药治疗，12%的患者退热吲哚美辛Woutersetal荷兰1970%的患者退热萘普生Woutersetal荷兰686%的患者退热UnspecifiedPouchotetal法国6224%的患者对NSAIDs/阿司匹林单药治疗有效激素GSWoutersetal荷兰2176%的患者可控制系统和关节症状GS+NSAIDMassonetal法国6546%的患者有效NSAIDs和激素SeminArthritisRheum.2006Dec;36(3):144-52.第27页，共31页，2023年，2月20日，星期五方案研究者国家患者数结论AZA/gold/HCQ/青霉胺Woutersetal荷兰1344%临床缓解MTX+GS+NSAIDsAydintugetal英国63/6完全缓解,1/6在14±9月后部分缓解MTX+GSMassonetal法国1385%有效MTX+GSFautreletal法国2688%患者对低剂量MTX反应良好，69%的患者停用GSAZA+LEFCefle土耳其112个月缓解CsA+GS+萘普生Shojaniaetal加拿大115个月缓解IVIGMahmudetal英国1513/15(87%)患者持续2-53个月缓解Permaletal

法国IVIGVignesetal

法国7无复发，57%治愈IVIG+MMFBennettetal

英国1对肾炎有效Table1.AOSDTreatment

DMARDsSeminArthritisRheum.2006Dec;36(3):144-52.第28页，共31页，2023年，2月20日，星期五方案研究者国家患者数结论ETN+MTX+GSAshersonetal

南非1非常难治病例的完全缓解Husnietal

美国127/12(67%)达到ACR20标准INF+MTX+GSCavagnaetal

意大利32/3患的者缓解Kokkinosetal

希腊4首次注射后全部缓解Huffstutteretal

美国2infliximab5mg/kg维持缓解Olivierietal意大利1MTX无效患者临床缓解BonillaHernanetal

西班牙2疗效满意Caramaschietal

意大利1完全缓解Dilhuydyetal

法国1缓解期延长Dechantetal

德国888%患者迅速缓解INForETN+MTX+GSFautreletal法