抗艾滋病药物研究进展

抗艾滋病药物研究进展第1页/共26页AIDS的蔓延1981年报道首例AIDS以来，全世界累积HIV感染者7000万人，2000多万人死于AIDS。2002年WHO统计，全世界HIV携带者和患者的总人数为4200万。2003年新感染HIV的人数500万，95%来自发展中国家。死于AIDS的人数为330万。每年新感染人数呈指数上升趋势。第2页/共26页1985年中国发现首例AIDS病人。1995年每年感染HIV急剧增加，现有100多万人感染上HIV。10%的感染人群进入发病期。中国HIV感染人数排在世界第十四位，每年增加人数排世界第一位。中国AIDS的概况第3页/共26页HIV病毒的结构和复制HIV是RNA病毒，分为HIV-1，HIV-2两种。

2个单链RNA

表面为双脂膜

酶（RT，pH，Ig）

结构蛋白（p24，p17，p7）

糖蛋白gp120，gp41第4页/共26页HIV体外不能繁殖，借助人体细胞复制再生。

HIV在血液中的半衰期小于6h，但进入细胞内每天产生约1010病毒颗粒，每年大约可繁殖140代。第5页/共26页HIV复制过程大致可分为七个步骤：病毒进攻细胞（Binding）：病毒表面糖蛋白gp120、gp41与CD4受体结合融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白构象变化后与细胞膜进行融合。逆转录（Reversetranscription）：进入细胞的单链病毒RNA在HIV-RT作用下合成双链病毒DNA。第6页/共26页整合（Integration）：双链病毒DNA在整合酶作用下进入细胞核内。转录（Transcription）：病毒DNA借助细胞核转录大量病毒RNA。转译（Translation）：病毒RNA合成长链蛋白。组合并溢出(Assembly&Budding)：病毒RNA、酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒，溢出细胞，进攻其他细胞。第7页/共26页基于HIV复制过程，药物化学家采用不同策略阻断病毒复制。已有17种抗HIV的化学药(20种剂型)被FDA批准。按作用机制分为四类：

A：核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIS）

B：非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIS）

C：蛋白水解抑制剂（PIS）

D：融合抑制剂（FIS）抗AIDS药物第8页/共26页逆转录酶抑制剂NRTIsHIV进入淋巴细胞开始复制时需要一种逆转录酶，RTIs就是阻断逆转录酶的活力，从而阻断HIV早期的生命周期，降低病毒的复制。NRTIs能竞争性地掺入新合成核苷链，并终止链的继续合成，HIVRNA不能逆转录成前病毒DNA。NNRTIs与HIV逆转录酶催化活性部位的邻近区域结合而抑制酶的活性；其特点是半哀期长。第9页/共26页核甘类逆转录酶抑制剂（NRTIs）

通用名中文名Zidovudine(ZDV或AZT)齐多夫定Didanosis(DDI)去羟肌苷Zalcitabine(DDC)扎西他滨Stavudine(D4T)司他夫定Lamivudine(3TC)拉米夫定Abacavir(ABC)阿巴卡韦Combivir(AZT+3TC)双汰芝（商品名）Trizivir(AZT+3TC+ABC)三协维（商品名)第10页/共26页非核甘类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）

通用名中文名Nevirapine(NVP)奈韦拉平

Efavirdine(EFV)依非韦伦

Delavirdine(DLV)地拉韦定第11页/共26页蛋白酶抑制剂PIsHIV进入淋巴细胞的染色体内形成前病毒，经蛋白酶作用而成为完整的病毒。PIs阻断HIV复制过程中所需蛋白酶活性而抑制病毒复制。PIs可进入包括外周血在内的多种组织器官而发挥抗病毒作用，因而疗效持久而深入。第12页/共26页蛋白酶抑制剂

（Proteaseinhibitor））

通用名中文名Saquinavir(Fortovase或Invirase)沙奎那韦（软胶囊或硬胶囊）Indinavir(IDV)印地那韦

Ritonavir(RTV) 利托那韦Nelfinavir(NFV) 奈非那韦Amprenavir(APV) 安普那韦Lopinavir/ritonavir 洛匹那韦/利托那韦第13页/共26页融合抑制剂第一个治疗AIDS的融合酶抑制剂—T20

T20是一个合成的36个AA的多肽，其来源于gp41中的一段多肽结构（AA643-678）。作用机理：T20对gp41有很强的亲和力，二者结合干扰了gp41六聚体的生成，阻止了病毒膜与细胞膜之间的融合。不足：口服生物利用度差，只能皮下或静脉注射，2次/天。第14页/共26页正在研发的融合抑制剂—T1249

T1249是含39个AA的多肽，体外活性比T20高10倍，正在Ⅰ期临床试验，是gp41抑制剂。第15页/共26页gp41抑制剂—RPR103611，YK-FH312RPR103611和YKFH312都是三萜类化合物，它们有效地抑制HIV-1对T细胞的感染，有效浓度在10nM左右，确切的机理尚在研究中。第16页/共26页gp120抑制剂当HIV表面的gp120与细胞接触时，要有CD4和协同受体的结合。因此三个靶点的任何一个抑制剂都可阻断这一过程。gp120抑制剂—CosalaneCosalane第17页/共26页分子中有多个负电荷，作用于gp120的V3弯曲部分的一些精氨酸和赖氨酸(带有正电荷区域)，Cosalane通过屏蔽gp120表面正电荷阻止病毒与T细胞表面接触。另外从海藻中提取的硫酸化多糖，也含有负电荷，也是gp120抑制剂。第18页/共26页协同受体抑制剂淋巴细胞(T细胞)表面存在着CXCR4协同受体，巨噬细胞的表面有CCR5协同受体。两种协同受体均属G蛋白家族，含有7个横跨细胞的区域。CXCR4抑制剂有：ALX40-4C、T22和AMD3100

ALX40-4C

是一个含有9个精氨酸的多肽。

T22是含有18个AA的合成肽。

AMD3100

是个双环胺类化合物。第19页/共26页CD4抑制剂CD4受体的抑制剂是PRO542，它是CD4免疫血球蛋白，能有效地消除游离于细胞的HIV-1，现已进入临床Ⅰ/Ⅱ期。PRO542与T20在较宽的浓度范围内有协同作用，它们的合用可使病毒一细胞的融合作用有明显的抑制，并可使每个药物的有效浓度至少降低1个数量级。第20页/共26页ALX40-4C和T22作用机理：它们分子中都含有多个正电荷，它们与受体CXCR4在细胞膜外含负电荷的部位相互作用，阻止负电荷区域与gp120正电荷部位相互作用。AMD3100

在体外有强的抗HIV活性，且毒性较小(CC50＞500M)，治疗指数（T1）大于100000，但Ⅱ期临床发现该药在体内没有作用于它的生物靶点，病毒在体内数量没有明显降低，因此2001年终止了研究。第21页/共26页CCR5抑制剂有利于抑制病毒对巨噬细胞的感染，而该细胞是病毒在体内的贮藏池。CCR5的抑制剂—TAK779和SCH-C

TAK779是个季胺盐，也是第一个被报道的非肽类CCR5受体抑制剂，它选择性地抑制CCR5，有效浓度为10nM。

SCH-C是最新报道的CCR5抑制剂，它在体内外试验中都有很好的抑制活性，且口服生物利用度好。第22页/共26页抗HIV的天然产物及其衍生物以天然产物作为先导化合物进行结构修饰和优化是开发新药的一个重要和有效的途径。从天然产物中得到了一些具有明显抗HIV活性的化合物，它们可能抑制HIV复制过程中的某一或多个环节。如黄连、紫草、丹参、五味子、黄芩、天花粉、甘草和姜黄等有抑制HIV逆转录酶活性的作用；乌梅、石榴皮、鸦胆子、黄芩、槐花、蒲公英、射干、知母、黄连、淫羊藿、白花蛇舌草、黄柏、桔梗和牡丹皮等可抑制HIV蛋白酶活性；还有一些中药能够提高机体免疫。第23页/共26页抗HIV新药研究的前景借助于许多与生命相关的学科，如基因学、蛋白质化