抗原免疫应答文科

抗原免疫应答文科第1页/共73页如何学习医学免疫学

抗感染

↗固有免疫抗肿瘤

Ag→免疫系统→超敏反应↘适应性免疫自身免疫病移植排斥（免疫学应用）↗记忆T

↗T→效应T细胞→效应作用（细胞免疫）

Ag→APC↘Th→B细胞→浆细胞→抗体（体液免疫）↘记忆B

免疫应答适应性免疫应答第2页/共73页【内容提要】一、抗原的概念二、抗原的特异性三、影响物质免疫原性的因素四、抗原的分类第一节抗原抗原（antigen，Ag）免疫应答的启动者第3页/共73页

一、抗原的概念

抗原是免疫应答的启动者

·

抗原（antigen，Ag）的定义

·Ag的两种基本性能：

免疫原性抗原性

·

几个概念：

完全抗原（completeAg）半抗原（hapten）载体（carrier）

hapten+carrier=（completeAg）耐受原变应原第4页/共73页二、抗原的特异性（一）特异性含义、表现及意义

特异性即针对性表现在免疫原性和抗原性两方面是免疫应答最重要的特点及免疫诊断与防治的理论依据！（二）抗原特异性的决定因素（分子基础）

——抗原表位(epitope)1、抗原表位的概念：抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团，也称抗原决定簇(antigenicdeterminant，AD)。

AD的大小:epitope=5－15氨基酸/5－7单糖/6－8核甘酸抗原结合价（antigenicvalence）：单价抗原；多价抗原

第5页/共73页2、抗原表位的分类T细胞表位和B细胞表位第6页/共73页相应表位受体结合示意图第7页/共73页3、影响抗原表位的因素抗原表位的性质、数目和空间构象决定着抗原的特异性！第8页/共73页第9页/共73页

4、共同抗原与交叉反应

•

共同抗原

(commonepitope)

不同抗原之间含有的相同或相似的抗原表位。

•

交叉反应(cross-reaction)

抗体或致敏淋巴细胞对具有相同或相似抗原表位的不同抗原的反应。

第10页/共73页共同抗原与交叉反应示意图第11页/共73页

三、影响抗原免疫原性（应答）的因素

（一）异物性（免疫原性的本质与核心）

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异物种类：异种物质、同种异体、某些自身成分（二）一定的理化性状

•

大分子量MW>10kDa

•

化学组成和结构

•

一定的物理性状环状Pro.>直链Pro.；聚合体>单体；颗粒性Ag>可溶性Ag

•

分子构象与易接近性特殊化学基团的三维结构第12页/共73页抗原氨基酸残基的位置和间距与免疫原性的关系第13页/共73页（三）宿主的因素

•遗传背景机体的免疫应答能力受遗传（MHC）控制。

•机体的状态（年龄、性别、健康状况）

（四）抗原进入机体方式（免疫方法）的影响

•抗原的剂量:适中

•免疫途径：皮内注射›皮下注射›腹腔注射›静脉注射›

口服

•注射间隔：适当

•佐剂的使用

•

定义非特异性免疫增强剂

•

种类：无机佐剂、有机佐剂、合成佐剂、油剂（如Al(OH)3；BCG、LPS、IL；polyI:C；IFA、CFA等）

•用途

第14页/共73页

刚地弓形虫

（Toxoplasmgondii）细胞内专性寄生寄生于多种动物和人的脏器和组织的有核细胞中垂直先天性感染传播途径复杂水平获得性感染实验例子第15页/共73页Toxoplasmagondii

终宿主中间宿主

第16页/共73页

感染弓形虫兔血清的制备

时间第一周上第一周下第二周上第二周下途径颈部皮下耳缘静脉耳缘静脉耳缘静脉剂量0.1ml0.5ml1.0ml1.0ml虫密度3×106/ml2×106/ml2×106/ml2×106/ml结果：dot-blot方法显示兔抗弓形虫血清效价约为1：106

第17页/共73页四、抗原的分类

（一）按诱导抗体时是否需Th细胞的辅助分

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胸腺依耐性抗原（thymusdependentantigen，TD-Ag)

•

胸腺非依耐性抗原(thymusindependentantigen，TI-Ag）TD-Ag与TI-Ag的比较表第18页/共73页（二）按亲缘关系分

异种抗原：病原微生物，异种动物免疫血清

同种异体抗原：ABO血型抗原和HLA分子自身抗原：隐蔽的自身抗原独特型抗原异嗜性抗原（Forssman抗原）临床意义

（三）按抗原是否在APC内合成分外源性Ag

内源性Ag

其它分类第19页/共73页第二节免疫应答【内容提要】一、免疫应答类型概述二、适应性免疫应答的基本过程三、适应性免疫应答的类型及作用第20页/共73页一、免疫应答概念及类型

（一）IR概念：immuneresponse淋巴细胞识别抗原分子，发生活化、增生、分化或无能、凋亡，表现生物学效应

（二）IR的类型：

1、按应答特性分：特异性IR（适应性免疫）和非特异性IR(固有免疫)

2、按应答对机体的影响分：生理性IR（常义）和病理性IR

3、按主要的介导细胞分：细胞免疫应答和体液免疫应答

（三）IR最基本的生物学意义：清除非己，保护自己第21页/共73页免疫应答基本类型固有(非特异性)免疫应答适应性(特异性)免疫应答

第22页/共73页非特异性免疫（non-specificimmunity）天然免疫（naturalimmunity）种系进化中形成出生时具有起非特异防御作用，参与诱导特异性免疫应答作用迅速不经克隆扩增，不形成免疫记忆固有免疫（innateimmunity）的概念第23页/共73页巨噬细胞吞噬杀伤和消除作用第24页/共73页适应性免疫应答(adaptiveimmunity)的概念

即特异性或获得性免疫，是指机体免疫系统受抗原刺激后，淋巴细胞特异性识别抗原分子，发生活化、增生、分化或无能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过程。该过程可分为三个阶段

1、抗原识别阶段（感应阶段）

2、活化、增生、分化阶段（反应阶段）

3、效应阶段第25页/共73页二者相互关系如抗感染免疫非特异性免疫应答在早期阶段起效应：0～96h

吞噬细胞活化、吞噬作用↑

吞噬细胞产生大量CKs→炎症反应→吞噬↑

CKs激活NK细胞、TCR+T细胞→抗感染↑多糖抗原激活B1细胞IgM↑后期诱导特异性免疫应答：96h～

活化M、DC提呈Ag→特异性免疫应答第26页/共73页适应性免疫应答基本过程第27页/共73页二、适应性免疫应答基本过程

（一）抗原识别阶段基本概念抗原处理

抗原提呈

内源性抗原

外源性抗原第28页/共73页摄取抗原主要途径单核巨噬细胞、ＤＣ直接吞噬、吞饮及膜表面受体介导的内吞作用１.模式识别受体(PRR)

相应配体病原相关分子模式甘露糖受体甘露糖、岩藻糖残基

清道夫受体LPS、磷壁酸

２.FcrR、CR1

Ｂ细胞靠BCR特异性富集低浓度抗原

第29页/共73页专职APC摄取抗原主要途径第30页/共73页

外源性蛋白抗原处理和提呈的基本过程第31页/共73页

内源性蛋白抗原处理和提呈的基本过程第32页/共73页提呈途径内源性抗原以胞质溶胶途径(MHC-I类分子途径)为主以病毒感染细胞、肿瘤细胞等为抗原提呈细胞外源性抗原以溶酶体途径(MHC-II类分子途径)为主以巨噬细胞、树突状细胞、B细胞为抗原提呈细胞CD1可提呈非蛋白质抗原（糖脂或脂类，尤其是分枝杆菌的某些菌体成分），对机体抗感染很有意义。第33页/共73页1.CD4＋Th细胞的活化、增生、分化信号要求：双信号及CKS(分泌细胞因子）作用（一）第一激活信号

TCR双识别—MHC:抗原肽共受体CD4—MHCII分子Ig样区（二）第二激活信号（协同刺激信号）

T细胞

APC

CD28

B7

LFA-1

ICAM-1

CD2

LFA-3(CD58)缺乏第2信号，T细胞被诱导为不应答状态（无能，anergy）（三）ＣＫＳ促进Ｔ细胞充分活化（二）活化、增生、分化阶段第34页/共73页CD4＋T细胞与抗原提呈细胞相互作用示意图第35页/共73页第36页/共73页2.B细胞的活化、增生、分化B细胞活化的第1信号和第2信号(双信号要求)第1信号：BCR识别抗原，BCR和辅助受体交联。主要从APC表面获得天然TD抗原，也可直接结合游离抗原

第2信号(协同刺激信号)

由活化的Th细胞提供

CD40L-(T)x(B)-CD40

CD28-(T)x(B)-B7

活化的Th细胞分泌CKS,使B细胞充分活化第37页/共73页B细胞与CD4＋T细胞相互作用示意图第38页/共73页或称细胞激活

细胞接受抗原（或丝裂原、超抗原、CD3抗体）刺激后，从静止状态开始信号的跨膜传递、胞内的信号转导、转录因子的活化和移位、基因的转录和表达、细胞因子的分泌、进入细胞周期、细胞亚群的分化和免疫记忆的形成的过程。T、

B细胞活化过程第39页/共73页如T细胞活化要经历第40页/共73页第41页/共73页表达产物导致抗原特异性Ｔ细胞克隆性

增殖和分化

例细胞因子受体启动的信号转导在T细胞激活中的作用

例如IL-2分子在T细胞激活后25min开始分泌，其量可增加千倍以上。IL-2和其受体（异源三聚体）结合，启动其受体IL-2Rbeta与gamma链介导的信号转导通路，使T细胞不仅能持续激活，而且将T细胞推入分裂周期，使之增殖分化。第42页/共73页IL-2R传递T细胞生长信号第43页/共73页（三）效应阶段

即抗体发挥的体液免疫效应和T细胞发挥细胞免疫效应的阶段第44页/共73页三、适应性免疫应答的类型及作用

B细胞介导的免疫应答即体液免疫应答类型T细胞介导的免疫应答即细胞免疫应答复习第45页/共73页

B细胞的抗原识别结构

——

BCR-Iga/Igb复合体

BCR识别特异性的抗原后产生的第一激活信号,经由Iga/Igb传导入胞内B细胞对TD抗原的识别B细胞活化辅助受体——CD19/CD21/CD81/CD225在第一激活信号传导上所起的作用（一）体液免疫应答

1.B细胞对TD抗原的应答第46页/共73页生发中心（次极淋巴滤泡）生发中心的结构与主要功能（慢性感染，再次感染应答）DarkZone(暗区),LightZone(亮区),MarginalZone(边缘区)Ｂ细胞在生发中心的分化成熟包括体细胞高频突变、抗原受体修正、抗原受体亲和力的成熟、Ｉg类别(同种型)转换、记忆Ｂ细胞形成第47页/共73页生发中心的生成3阶段中央母细胞阶段中央细胞阶段记忆性/效应性B细胞阶段第48页/共73页第49页/共73页Ｉg类别转换与细胞因子调控第50页/共73页2.B细胞对TI抗原的免疫应答B细胞对TI-1Ag的应答例脂多糖B细胞对TI-2Ag的应答例细菌荚膜多糖总特点无须Th预先致敏和克隆扩增，应答早,一般只产生IgM，不发生类别转换，不生成记忆B细胞.第51页/共73页3.体液免疫效应（即免疫球蛋白的生物学效应）略第52页/共73页4.抗体产生的一般规律TD-Ag诱发的初次应答和再次应答TD-Ag诱发的初次应答和再次应答示意第53页/共73页二者规律

初次应答再次应答抗原剂量大小潜伏期长短达峰慢快平台期低，短高，长下降期短暂持久Ig类别IgM为主IgG为主均一性不均一较均一亲和力弱强应用第54页/共73页（二）细胞免疫应答T细胞介导的免疫应答即细胞免疫应答,经历三阶段抗原识别细胞活化增生效应信号要求：双信号及CKS（分泌细胞因子）作用（一）第一激活信号

TCR双识别—MHC:抗原肽共受体（CD4/CD8）—MHC分子Ig样区（二）第二激活信号（协同刺激信号）

T细胞

APC

CD28

B7

LFA-1

ICAM-1

CD2

LFA-3(CD58)缺乏第2信号，T细胞被诱导为不应答状（无能，anergy）（三）ＣＫＳ促进Ｔ细胞充分活化第55页/共73页第56页/共73页1.细胞免疫效应的两种形式两类效应性Ｔ细胞CD4＋

Th1和CD8＋ＣＴＬ（Tc)细胞第57页/共73页（1）CD4＋Th1

细胞的生物学活性针对胞内寄生菌、寄生虫等感染（该类效应细胞也通常指引起迟发型超敏反应TDTH型T淋巴细胞）

CD4+Th1细胞活化巨噬细胞引起炎症

Th1效应细胞释放淋巴因子

LT、IFN-、MAF、TNF、GM-CSF

募集巨噬细胞:GM-CSF刺激骨髓巨噬细胞产生

TNF刺激内皮粘附分子表达

第58页/共73页

活化巨噬细胞:

IFN-xIFN-R;CD40LxCD40

MAF活化酶系统：吞噬溶酶体形成促进氧化代谢：超氧离子，NO

杀伤吞噬的病原体

Th1也可杀死吞噬有病原体巨噬细胞

FasL/Fas→巨噬细胞凋亡其他对T淋巴细胞、中性粒细胞的作用炎症特点：以单个核细胞浸润为主

第59页/共73页如肺结核结节形成第60页/共73页（2）CD8＋ＣＴＬ（Tc)

细胞的生物学活性靶细胞主要位受病毒感染的细胞、肿瘤细胞等第61页/共73页

杀伤过程效-靶结合阶段

ＣＴＬ极化

致死性打击溶解阶段

杀伤机制

穿孔素-颗粒酶系统

fas和fasL介导的细胞凋亡

其它：TNFa,TNF相关蛋白，等

Tc细胞杀伤靶细胞的特点