抗糖尿病药物基础与临床

抗糖尿病药物基础与临床第1页/共60页2023/4/92糖尿病药物治疗的核心内容是什么？糖尿病的综合治疗措施有哪些？

牛牛文库文档分享第2页/共60页2023/4/93糖尿病概论

发病率，分型，病因，并发症糖尿病治疗

目标，内容，药物

牛牛文库文档分享第3页/共60页2023/4/94糖尿病

一种由遗传基因决定的全身慢性内分泌代谢性疾病，由于体内胰岛素的相对或绝对不足而引起糖、脂肪和蛋白质代谢的紊乱。DiabetesMellitus(DM)DiabetesInsipidus

（尿崩症）尿多甜典型症状：三多一少？

牛牛文库文档分享第4页/共60页2023/4/95诊断标准空腹血糖126mg/dl(7.0mmol/L)随机血糖200mg/dl(11.1mmol/L)OGTT2hpG200mg/dl(11.1mmol/L)

牛牛文库文档分享第5页/共60页2023/4/96参考值空腹血糖（FBG）<110mg/dl(6.16mmol/L)正常>110mg/dl~<126mg/dl(>6.16~7.0mmol/L)IFG126mg/dl(7.0mmol/L)DMOGTT(2hpG)<140mg/dl(7.8mmol/L)正常140mg/dl~<200mg/dl(7.8~<11.1mmol/L)IGT200mg/dl(11.1mmol/L)DM

牛牛文库文档分享第6页/共60页2023/4/97糖尿病发病率

牛牛文库文档分享第7页/共60页2023/4/98Diabetologia2003(9);2000-2001年，范围35-74岁（15540人），糖尿病发病率：北方7.4％南方5.4％；城市7.8％乡村5.1％诊断1.3％，未诊断4.2％，空腹血糖异常7.3％

牛牛文库文档分享第8页/共60页2023/4/99

牛牛文库文档分享第9页/共60页2023/4/910BMI(BodyMassIndex)=体重(kg)/身高(m2)体重指数与2型糖尿病发病率的关系体重指数发病率（％）18.5<BMI<252.47255.83278.48

牛牛文库文档分享第10页/共60页2023/4/911每10名糖尿病人约9人超重皓石(2011-05-08)联合早报随着人们生活方式的改变，进食高卡路里食物、办公久坐，患肥胖的概率增加。（档案照）

牛牛文库文档分享第11页/共60页2023/4/912糖尿病分型1型糖尿病（β细胞破坏，导致胰岛素绝对缺乏）

A.免疫介导性的（急进型和缓发型）B.特发性的2型糖尿病（胰岛素抵抗为主伴相对胰岛素不足或胰岛素明显缺乏伴胰岛素抵抗）特殊型糖尿病妊娠糖尿病

牛牛文库文档分享第12页/共60页2023/4/913糖尿病病因单基因隐性遗传学说显性遗传学说多基因多因素学说异质性环境因素

牛牛文库文档分享第13页/共60页2023/4/9141型糖尿病（5～10％）2型糖尿病（90～95％）遗传易感性环境因素病毒感染肥胖、营养、老化双胞胎糖尿病一致性

200例

T1DM80/147(54%)T2DM48/53(91%)

牛牛文库文档分享第14页/共60页2023/4/915糖尿病并发症

是糖尿病患者致残致死的主要威胁急性并发症

感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸中毒慢性并发症

微血管：肾病变、视网膜病变等大血管：冠心病、高血压、脑血栓、脑卒中、下肢坏疽等神经：

牛牛文库文档分享第15页/共60页2023/4/916胰岛素抵抗高胰岛素血症高血压肥胖血脂异常糖耐量异常胰岛素抵抗综合症机体对胰岛素产生低于正常生物效应的一种状态

牛牛文库文档分享第16页/共60页2023/4/9172型糖尿病男性因心脏病而死亡的危险增加了2-3倍0.00.51.01.52.02.53.03.54.0冠心病死亡的相对风险非糖尿病糖尿病赫尔辛基研究Whitehall研究巴黎研究

牛牛文库文档分享第17页/共60页2023/4/918Β细胞补偿，糖耐量正常，但应治疗血脂异常胰岛素分泌不足，糖耐量降低，应控制饮食、增加运动，辅以治疗

牛牛文库文档分享第18页/共60页2023/4/919糖尿病的治疗

牛牛文库文档分享第19页/共60页2023/4/920治疗目标缓解症状防治急慢性并发症维持良好健康状况、提高生活质量治疗策略全方位，综合性；个体化

牛牛文库文档分享第20页/共60页2023/4/921治疗内容饮食治疗运动治疗糖尿病教育自我检测药物治疗

牛牛文库文档分享第21页/共60页2023/4/922抗糖尿病药物胰岛素补充胰岛素磺酰脲类促胰岛素分泌非磺酰脲类促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌双胍类促进糖利用，增敏α葡萄糖苷酶抑制剂减少糖吸收

噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂胰岛素增敏其它

牛牛文库文档分享第22页/共60页2023/4/923一、胰岛素（insulin）化学结构最早得到阐明（1955）的蛋白质放免测定始于胰岛素测定（Berson、Yalow）基因工程领域重大突破胰岛细胞内质网核蛋白体合成，由51个氨基酸组成，分A、B两条肽链，两条肽链借两个二硫键(7、20）连接在一起。分子量5800

牛牛文库文档分享第23页/共60页2023/4/924胰岛素的改进结晶胰岛素（猪、牛胰腺）单组分胰岛素（层析技术）人胰岛素（切割置换基因重组）单体胰岛素（蛋白质工程技术）胰岛素类似物…….LisproAspart(Asp(B28)-humaninsulin)Pro(B28)Lispro(Lys(B28)pro(29)-Humaninsulin)

牛牛文库文档分享第24页/共60页2023/4/925○Regularinsulin●B28Asp-insulin提高浓度，增强作用

牛牛文库文档分享第25页/共60页2023/4/926胰岛素制剂改进鼻腔给药眼粘膜给药口服Insulin泵直肠给药透皮吸收肺吸入

牛牛文库文档分享第26页/共60页2023/4/927二、促胰岛素分泌的药物磺酰脲类非磺酰脲类

牛牛文库文档分享第27页/共60页2023/4/928磺酰脲类两个N间距离“d”与活性增加有关细胞上有两个结合点

bindingA-SO2NHbindingB-CONH

牛牛文库文档分享第28页/共60页2023/4/929第一代D860R1第二代格列苯脲(优降糖)R1&R2第三代格列美脲R1&R2SU具有共同的降血糖作用，但其代谢过程、吸收分布排泄等均不同。

牛牛文库文档分享第29页/共60页2023/4/930主要效应胰1.增加胰岛素B细胞对葡萄糖的敏感性

2.血浆胰岛素升高胰外肝1.减少肝糖输出

2.减少肝对胰岛素的摄取肌肉脂肪增加胰岛素促进的葡萄糖摄取

牛牛文库文档分享第30页/共60页2023/4/931一、二代磺酰脲类的主要不良反应低血糖反应难以满意控制血糖水平其它肝脏损害，消化道不适神经系统血液系统药物相互作用

牛牛文库文档分享第31页/共60页2023/4/932格列美脲(Glimepiride)

牛牛文库文档分享第32页/共60页2023/4/933Advantagesofglimepiride起效更快，维持时间更长致动脉粥样硬化作用弱于其它磺酰脲类增加肌肉和脂肪细胞的GLUT4表达增加肌肉和脂肪细胞的胰岛素敏感性无心脏副作用

牛牛文库文档分享第33页/共60页2023/4/934第一个2型糖尿病餐时血糖调节剂—瑞格列奈非磺酰脲类

牛牛文库文档分享第34页/共60页2023/4/935空腹餐后

牛牛文库文档分享第35页/共60页2023/4/936HbA1c

牛牛文库文档分享第36页/共60页2023/4/937苯丙胺衍生物-那格列奈

牛牛文库文档分享第37页/共60页2023/4/938ComparativePharmacodynamics-RatsRapidonsetPeakplasmainsulinlevelsin4minpostdosingMaximumglucoseloweringin30minShortactingPlasmainsulinlevelsnormalizedin60minPlasmaglucoselevelsreturnedtobaselinewithin90min.Glipizide:格列吡嗪Nateglinide:Starlix

牛牛文库文档分享第38页/共60页2023/4/939作用特点起效快作用时间短（半衰期短）不易引起继发性失效对KATP通道具有更强的选择性

牛牛文库文档分享第39页/共60页2023/4/940三、双胍类（二甲双胍）1970年美国大学糖尿病协作计划组报告口服降血糖药促使糖尿病人并发冠心病而死亡率明显提高，迫使美国FDA下令禁用双胍类。经过十几年的基础研究，否定了上述观点，从80年代末起，人们对二甲双胍重新认识，临床上得到广泛应用（美国1995年）。

牛牛文库文档分享第40页/共60页2023/4/941二甲双胍(Metformin)药理作用胰岛素分泌不刺激肝糖生成抑制组织对糖的利用促进肌肉、脂肪等肠道对葡萄糖的吸收延缓胰岛素敏感性提高用于肥胖2型糖尿病不引起低血糖可能会使肝肾功能受损者出现乳酸性酸中毒

牛牛文库文档分享第41页/共60页2023/4/942UKPDS:二甲双胍治疗超重病人研究

牛牛文库文档分享第42页/共60页2023/4/943四、葡萄糖苷酶抑制剂

牛牛文库文档分享第43页/共60页2023/4/944药理作用

1.使餐后血糖升高的幅度降低，血糖曲线下面积减少；

2.减少餐后胰岛素的分泌，改善高胰岛素血症，逐步改善胰岛素敏感性；

3.改善血脂水平（TG）副作用

胃肠胀气

牛牛文库文档分享第44页/共60页2023/4/945五、胰岛素增敏剂主要作用靶点：PPAR

peroxisomeproliferator-activatedreceptorsaremembersofthenuclearreceptorsuperfamily

牛牛文库文档分享第45页/共60页2023/4/946（艾可拓/艾汀/安可妥/绛爽/凯宝维元/可成/列洛/瑞彤/卡司平)文迪雅

牛牛文库文档分享第46页/共60页2023/4/947Glitazones药理作用增加胰岛素敏感性,改善糖耐量，降低血糖、血胰岛素减少肝糖生成及转化，抑制糖异生降低血甘油三酯及游离脂肪酸促进脂肪细胞分化调节脂肪细胞的信号传导诱导棕色脂肪组织分化

牛牛文库文档分享第47页/共60页2023/4/948副作用肝功受损体重中度增加浮肿中度贫血新的PPAR受体激动剂：PPARα,双激动剂

牛牛文库文档分享第48页/共60页2023/4/949PPARsandItsSubtypes1.PPARsPeroxisomeproliferatoractivatedreceptors2.IsoformsofPPARsPPARα(NR1C1)PPARδ(PPARβ,NR1C2)PPARγ(NR1C3)

牛牛文库文档分享第49页/共60页2023/4/950BiologicalImplicationsofPPARsPPARα

regulatesgenesinvolvedinfattyaciduptakeandoxidation,inflammation,andvascularfunctionPPARγ

regulatesgenesinvolvedinfattyaciduptakeandstorage,inflammation,andglucosehomeostasis.PPARδregulatesgenesinvolvedinfattyacidmetabolism,inflammation,andmacrophagelipidhomeostasis

牛牛文库文档分享第50页/共60页2023/4/951DualagonistsPossibilities:complementaryeffectsandstructuralhomologyinenergyhomeostasisCurrentdevelopmentRagaglitazar,MK-0767×Necessity:sideeffectsofeachclassofagonistsPPARα/γdualagonistsTesaglitazar,muraglitazar√