抗癌药物紫杉醇的研究进展

抗癌药物紫杉醇的研究进展第1页/共23页内容紫杉醇简介药用紫杉醇的药源问题药用紫杉醇的药效(水溶性)问题未来发展方向第2页/共23页紫杉醇简介紫杉醇：二萜类化合物最早由太平洋红豆杉Taxus

brevifolia的树皮中分离广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症目前主要来源于红豆杉属植物第3页/共23页理化性质英文名：Paclitaxel,Taxol®orTM分子式：C47H51NO4水溶性：0.7mg／ml稳定性：pH4～8稳定；pH<4较稳定；pH>8易分解；在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难还原；紫杉醇简介第4页/共23页紫杉醇研发过程年代进展1958

NCI开始大规模植物药研发筛选1967发现紫杉醇抗癌活性1968从红豆杉中分离出紫杉醇1971完成结构鉴定1979发表作用机制1983临床Ⅰ试验1985临床II期1991临床III期1992

FDA批准上市紫杉醇简介NCI称其为过去15年中开发的最好的抗癌药物20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一汤姆森科技桂冠奖RameshPanchagnula,InternationalJournalofPharmaceutics.1998(172)1-15.第5页/共23页独特的药理作用机制3’位与β-tubulinN末端的1-31氨基酸残基结合2位与β-tubulin217-233氨基酸结合7位与β-tubulinArg282结合HeLF,OrrGA,HorwitzSBdrugDiscoveryToday2001:1153紫杉醇简介第6页/共23页市场需求抗癌一线用药

销售额年增长率5亿美元

理论需求量

2g/人,500万人/年1000kg/年实际销量

350kg/年紫杉醇简介紫杉醇供需相差十分悬殊

图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）第7页/共23页紫杉醇开发的关键问题上游产业——药源问题

下游制剂产业药效（活性、水溶性）安全性生物相容性第8页/共23页药源问题红豆杉

主要原料植物国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种之一生长缓慢分布有限Taxol含量低

树皮中Taxol含量:0.00001-0.069%3000棵树=10吨树皮=1kgTaxol=500病人第9页/共23页药源问题解决办法（一）人工栽培采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗寻找红豆衫的替代物

从红豆杉非树皮部位提取产紫杉醇的非红豆杉植物优点：生长周期缩短简便、直接缺点：1、紫杉醇含量低生长缓慢2、提取工艺复杂第10页/共23页药源问题解决办法（二）化学合成全合成1994年获得成功现有六种途径半合成以10-DABⅢ和BaccatinⅢ作为半合成原料获得紫杉醇新方法用10-DAT

缺点：合成过程相对复杂

（11步化学转化和7步分离）缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步

2、费用高，化学试剂昂贵3、总收率太低（2%）优点：1、原料枝叶含量丰富、提取相对容易，充分利用再生资源2、产率高

3、最具实用价值可以工业化生产

4、获取紫杉醇构效关系信息，进行结构改造第11页/共23页药源问题解决办法（三）生物方法组织和细胞培养微生物发酵生物合成研究阶段红豆杉生物合成途径基本明确10种相关酶基因被克隆表达利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量

优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定生长

2、适应市场、方便调节

3、成分简单，有利于分离纯化4、成本低、生长周期短

5、为半合成提供原料6、有望工业化生产缺点：1、产量低、不稳定

2、工业化放大研究第12页/共23页药效问题紫杉醇水溶性很差0.77mM/L使用增溶剂：

聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇

存在问题稳定性和水溶性较差（7mm/L）过敏反应产生沉淀第13页/共23页药效问题解决办法（一）——紫杉醇结构修饰和改造红色：活性必需基团蓝色：最易修饰基团KingstonDGI.TIBTECH1994,222-227第14页/共23页前药开发的要求水溶液中稳定性前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转化为活性原药药效问题解决办法（一）——修饰紫杉醇开发水溶性前药第15页/共23页有价值的紫杉醇前药小分子修饰的紫杉醇前药丁二酸、戊二酸衍生物氨基酸衍生物N-甲基吡啶盐衍生物水溶性高分子支载的紫杉醇前药乙二醇（PEG）衍生物聚甲基丙烯酸的共聚物聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物R1R21COCH2N(CH3)2.CH3SO3HH2COCH2NSCH2COOHH3HCOCH2N(CH3)2.CH3SO3H4HCOCH(NH2).CH2Ph5DHAH第16页/共23页脂质体药物包封于磷脂、胆固醇等类脂质中靶向给药新剂型药质体：药物通过共价键与脂质结合提高靶向性，增加稳定性环糊精包合提高药物的稳定性、生物相容性大分子结合物给药系统利用单抗、白蛋白、球蛋白等能在肿瘤部位聚集的大分子与紫杉醇结合(7-succinylpaclitaxel-HAS结合物)提高靶向性、水溶性聚合物（微囊、微球等）用生物可降解聚合物包载紫杉醇生物适应性好可生物降解——紫杉醇药物输送体系药效问题解决办法（二）第17页/共23页未来发展方向紫杉醇生产植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜力的生产方法Bristol-MyersSquibb公司获得2004总统绿色化学挑战奖-植物细胞发酵萃取制造抗癌药物Taxol如何控制植物细胞生产紫杉醇的不稳定性是难点之一第18页/共23页未来发展方向药物安全性、生物相容性、耐药性毒性和药代动力学耐药化合物研究靶向药物的开发第19页/共23页参考文献KingstonDGI.Taxol,amoleculeforallseasons,ChemicalCommunications2001,(10):867-880ArturoBattaglia,CarloBertucci,EzioBombardelli,etal.SynthesisandHASbindingcharacterisationofthewatersoluble7-succinylapaclitaxel,EurpeanJournalofMedicinalChemistry,2003(38):383-389.MathewAE,MejillanoMR,NathJP,etal.

SynthesisandEvaluationofSomeWater-solubleProdrugsandDerivativesofTaxolwithantitumor-activity.JournalofMedicinalChemistry,1992,35(1):145-151第20页/共23页RameshPanchagnula,PharmaceuticalAspectsofPaclitaxel,InternationalJournalofPharmaceutics.1998(172)1-15.OberliesNH,KrollDJ

CamptothecinandTaxol:Historicachievemetnsinnaturalproductsresearch,JournalofNaturalProducts,200467(2):129-135FEBHeLF,OrrGA,HorwitzSB

NovelmoleculesthatinteractwithmicrotubulesandhavefunctionalactivitysimilartoTaxol(TM)

DrugDiscoveryToday20016(22):1153-1164元英进等《抗癌新药紫杉醇和多烯紫杉醇》化学工业出版社，2002DanielGuenard,

FrancoiseGu