抗结核药及抗麻风病药

抗结核药及抗麻风病药第1页/共28页第一节抗结核病药结核分枝杆菌的繁殖态势：快速繁殖菌

空洞损害组织间断缓慢繁殖菌

干酪样病灶组织缓慢繁殖菌

巨噬细胞或单核细胞包裹结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，可累及全身各个器官和组织如肺、肾、脑等，其中肺结核最常见。第2页/共28页抗结核病药的分类一线抗结核病药疗效高，毒性小：异烟肼（H）、利福平（R）、乙胺丁醇（E）、链霉素（S)、吡嗪酰胺(Z)二线抗结核病药抗菌作用弱，毒性大，对一线药耐药时的替换治疗：对氨基水杨酸、卡那霉素、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺新型抗结核病药四代喹诺酮类（司帕沙星等），利福定、利福喷汀第3页/共28页抗结核作用机制抑制RNA：利福平干扰结核杆菌代谢：对乙酰水杨酸抑制细胞壁合成：乙硫异烟胺抑制蛋白合成：链霉素、阿米卡星多重机制：异烟肼、乙胺丁醇第4页/共28页异烟肼isoniazid（雷米封）首选[药动学]吸收:

口服吸收快而完全，分布:

广泛分布于各种体液及细胞内，穿透力强脑脊液中浓度与血浆中相似，容易渗入纤维化或干酪化的结核病灶中。代谢:

肝中乙酰化代谢，乙酰化异烟肼和异烟酸代谢型（黄种人）/慢代谢型（白种人）排泄:

代谢物及原形由肾排泄一、常用抗结核病药第5页/共28页[抗菌作用]抑制分枝菌酸合成酶，抑制分枝菌酸的生物合成，对活动期结核杆菌有很强的杀灭作用异烟肼是前体药，被分枝杆菌的过氧化氢-过氧化酶激活后，通过共价键与细菌的β-酮脂酰载体蛋白合成酶形成复合体，抑制细菌分枝菌酸的合成。第6页/共28页[特点及应用]特点：有高度选择性；首选药抗菌力强，对快速繁殖菌效果更好、对间断缓慢繁殖菌、缓慢繁殖菌也有杀菌作用易穿透入吞噬细胞内，是全效杀菌药

单用易耐药

应用:最好的一线药，与其它一线药联合用于各型结核病第7页/共28页[不良反应]

口服安全性高，副作用少1．神经系统毒性：1）周围神经炎：多见于剂量大、VB6缺乏者及慢乙酰化型患者表现：四肢感觉麻木，反射迟钝，共济失调，肌肉萎缩。机制：异烟肼与VB6结构相似，竞争同一酶系；或两者结合成异烟腙，从尿排泄增多，VB6缺乏。2）其他神经系统不良反应兴奋、中毒性脑病、中毒性精神病或惊厥等预防：同时给予VB6第8页/共28页2.过敏反应

发热、皮疹、狼疮样综合征等3.肝毒性老年人或快代谢型者服用异烟肼易致肝损害,可能与异烟肼的毒性乙酰化代谢产物有关。用药期间应定期检查肝功能，肝病患者慎用。4.其他

肝药酶抑制剂，可抑制苯妥英钠羟化代谢而中毒。第9页/共28页利福平rifampicin（甲哌力复霉素）为利福霉素的半合成衍生物，橘红色粉末。[药动学]吸收：po吸收好，空腹服用吸收快而完全分布：广泛，可进入巨噬细胞、结核空洞、痰液及胎儿体内；脑膜炎时，脑脊液可达治疗浓度代谢：肝代谢为脱乙酰基的利福平，仍有抗菌活性排泄：主要经胆汁排泄，可形成肝肠循环，还可从粪便和尿中排出特点：

肝药酶诱导剂，加快自身及其他药物的代谢.服药期间，粪、尿、痰、唾液等被染成桔红色第10页/共28页[抗菌作用]广谱抗生素对结核杆菌、麻风杆菌，大多数G+菌，特别是金葡菌和脑膜炎奈瑟菌均有强大抗菌作用对某些G—菌（包括杆菌、肠菌）、沙眼衣原体、沙眼病毒亦有抑菌作用。杀菌剂易透入细胞内，对快速繁殖菌、间断缓慢繁殖菌均有杀灭作用。第11页/共28页[作用机制]与敏感菌的DNA依赖性RNA多聚酶的β-亚单位结合，抑制细菌RNA合成的起始阶段，阻碍mRNA合成。对动物细胞的RNA多聚酶无影响，故毒性较小。第12页/共28页[耐药性]

单用易产生耐药

合用既可增强疗效，又可延缓耐药性产生与其他抗结核药无交叉耐药性第13页/共28页[临床应用]各种结核病合用预防脑膜炎脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌治疗麻风病及耐药性金葡菌感染，尤适用于

胆道感染(在胆汁中浓度高)治疗沙眼局部应用第14页/共28页[不良反应]1.胃肠道反应恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道刺激症状2.肝损害

较为严重，少致病人可出现黄疸、肝肿大、转氨酶升高，停药后可恢复。原有慢性肝病者、酒精成瘾者或与肝毒性药物合用，如异烟肼，肝损害率增加。3.过敏反应

皮疹，药热等4.流感样综合征（大剂量间歇给药时）第15页/共28页药物相互作用利福平为肝药酶诱导剂加速其他药物的代谢如与抗凝血药、避孕药、地高辛、普萘洛尔、酮康唑、维拉帕米、磺酰脲、皮质激素等合用，可使其半衰期缩短，药效明显减弱加速自身代谢第16页/共28页对人型、牛型等各型结核分枝杆菌具高度抑菌作用；对大多数耐异烟肼、链霉素的结核分枝杆菌仍有效；耐药性产生缓慢，与其它药物间无交叉耐药性。乙胺丁醇ethambutol抗菌作用抑制分枝杆菌菌体内的阿拉伯糖基转移酶，抑制了

细菌细胞壁的合成；破坏了细菌细胞壁的屏障功能，增强亲脂性药物如

利福平的作用。机制第17页/共28页不良反应视神经炎

视力下降，视野缩小，红绿色盲，具有剂量依赖性及可逆性改变的特点，及时停药后可恢复。胃肠道反应高尿酸血症临床应用与异烟肼或利福平合用治疗各型结核病第18页/共28页第一个用于临床的抗结核药；极性高，穿透力差，作用弱；单用易耐药，耳毒性发生率高，常与其它药合用治疗重症结核病，如播散性

结核或结核性脑膜炎。链霉素streptomycin第19页/共28页酸性环境中对缓慢繁殖菌具抑菌作用

被巨噬细胞或单核细胞摄取后，在细胞内的酸性环境中被吡嗪酰胺酶代谢为活性形式吡嗪酸单用细菌易耐药，但与其他抗结核药无交叉耐药性为结核病多种药物短期联合治疗的重要药物可引起肝损害和痛风吡嗪酰胺pyrazinamide第20页/共28页二、其他抗结核药对氨基水杨酸（PAS）叶酸合成抑制剂抗结核作用弱，单用无意义，但细菌不易耐药，

合用时延缓细菌对其它药物的耐药性在肝内乙酰化，代谢物由肾排泄常与异烟肼、链霉素等合用治疗各种结核病，

增强疗效，延缓耐药性常见消化道反应，大剂量抑制凝血酶原生成第21页/共28页三、抗结核病药的应用原则1.早期用药

早期病灶部位血液循环无明显障碍，有利于药物渗入病灶内，达到高浓度；且细菌处于繁殖期，对药物敏感。2.联合用药

提高治愈率、降低复发率、降低毒性、防止耐药性发生。3.足量、规律和全程用药

需长期治疗，据情况选用适当联合用药和用药时间标准6个月方案（适于单纯性肺结核的初治）：强化期2个月使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺治疗继续期4个月使用异烟肼、利福平治疗第22页/共28页第二节抗麻风病药麻风病是由麻风分枝杆菌印起的慢性传染性疾病，其病变主要损害皮肤、黏膜和周围神经。中晚期病变可累及眼、耳、咽喉及肝、脾等。第23页/共28页抗麻风病药氨苯砜、利福平和氯法齐明等。多采用多种药物合并治疗，以减少耐药

性的发展和缩短疗程。第24页/共28页氨苯砜（DDS）口服吸收完全，病变部位高浓度作用强，疗效可靠，是治疗麻风病的首选药。抗菌机制与磺胺药相似，抑制二氢叶酸合成酶，

阻止敏感菌利用对氨苯甲酸合成叶酸。对麻风杆菌有较强的直接抑制作用，用于各型

麻风病的治疗。丙磺舒减少本药从肾小管分泌，利福平则促进

其代谢。第25页/共28页不良反应氨苯砜综合症麻疹样或猩红热样皮疹，严重者出现高热，剥脱性皮炎、肝坏死性黄疸、淋巴结肿大、蛋白尿等，应立即停药溶血、紫绀和高铁血红蛋白症G-6-PD缺乏者尤易发生其它胃肠症状、头痛、失眠、中毒性精神病及过敏反应第26页/共28