抗微生物药物应用

抗微生物药物应用第1页/共51页

概念抗感染药物：针对细菌、病毒、真菌，衣原体、支原体、立克次体、钩端螺旋体以及寄生虫。抗微生物药物：针对细菌、病毒、真菌，衣原体、支原体、立克次体、钩端螺旋体。抗菌药物：包括抗生素和合成药物。抗生素：指微生物产生的代谢产物中具有你抗菌作用的物质。第2页/共51页耐药性抗菌作用致病作用机体抗菌药病原体宿主、抗菌药与病原体间的相互作用抗病能力体内过程防治作用与不良反应综合治疗措施注意饮食和休息；维持水、电解质和酸、碱平衡；改善微循环，补充血容量；治疗原发病和局部病变等。第3页/共51页抗微生物药物选用原则

一、宿主的免疫情况二、药效动力学，药代动力学三、微生物情况第4页/共51页

药效评估最小抑菌浓度（MIC）最小杀菌浓度（MBC）胞内浓度组织浓度药物后效应(PAE)时间依赖性，浓度依赖性中介耐药第5页/共51页MIC———————————————最小抑菌浓度

突变选择窗“降阶梯疗法”第6页/共51页

分类ß-内酰胺类喹诺酮类大环内酯类氨基糖苷类四环素类糖肽类抗生素林可霉素类其他第7页/共51页青霉素类半合成衍生物青霉素G、苄星青霉素ß-内酰胺类药物非典型ß-内酰胺类头孢菌素类图一：ß-内酰胺类抗菌药物分类耐酶：苯唑西林、氯唑西林、双氯唑西林等广谱：氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、替卡西林等ß-内酰胺类酶抑制剂：克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦氧头孢烯类：拉氧头孢等单环类：氨曲南碳青酶烯类：亚胺培南、美罗培南头霉素：头孢西丁、美唑、替坦、米诺一代：头孢唑啉、氨苄、硫脒、拉定、噻吩等二代：头孢呋辛、克洛、替定、丙烯等三代：头孢噻肟，他定、哌酮、唑肟、曲松等四代：头孢吡肟、克罗、匹罗等第8页/共51页

青霉素类一、青霉素1.主要用于链球菌的感染2.流行性脑膜炎3.梅毒4.钩端螺旋体注意：不用于金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌（耐药）；因其可透过脑脊液，用量太大可产生青霉素脑炎；婴幼儿不能肌肉给药。

第9页/共51页二、耐酶青霉素苯唑西林：主要用于金黄色葡萄球菌，如不能控制，可选用一代头孢，但其他效果不如青霉素。骨髓中血药浓度高，脑脊液中浓度低。第10页/共51页三、广谱青霉素

1.氨苄青霉素：主要用于流感嗜血杆菌；肠球菌。大肠杆菌70%对其耐药。（舒安西林（加舒巴坦）：用于多重耐药的不动杆菌，常用于婴幼儿脑膜炎，中毒性痢疾。）

2.阿莫西林：主要治疗“三慢”，慢性支气管炎、慢性胆囊炎、慢性泌尿道感染，以及幽门螺杆菌有效。（加上棒酸，可治疗中等度感染）。第11页/共51页抗假单胞菌青霉素类

1.氧哌嗪青霉素=哌拉西林+他唑巴坦：用于重度感染，仅次于泰能。2.美洛西林，阿洛西林：中等度感染。3.特美汀=替卡西林+克拉维酸：用于耐泰能的嗜麦芽窄食单胞菌。第12页/共51页头孢菌素类分代临床常用品种抗菌活性对ß-内酰胺酶的稳定性G+菌G-菌第一代头孢唑啉、氨苄、硫脒、拉定、噻吩++++耐青霉素酶第二代头孢呋辛、孟多、克洛、替安、丙烯等++++耐青霉素酶+头孢菌素酶（除过孟多、替安、哌酮）第三代头孢噻肟，他定、哌酮、咪唑、匹胺、甲肟、曲松等++++第四代头孢吡肟、克罗、克定++++++AMPc酶+ESBL表一：头孢菌素的分类机代表药特点第13页/共51页

特点1.大多数能耐青霉素酶；2.与青霉素过敏交叉小；3.从一代头孢到四代头孢肾毒性逐渐减低。第14页/共51页表二：一代头孢菌素的特点比较品种别名抗阳性菌抗阴性菌耐青霉素酶血药浓度蛋白结合率肾毒性其他头孢噻吩头孢Ⅰ++++中中中单用低体内代谢头孢嘧啶头孢Ⅱ++++++不耐高低明显入CSF，毒性大，已不用头孢氨苄头孢Ⅳ++++耐低低低头孢唑林头孢Ⅴ+++++耐高高轻度含钠头孢拉定头孢Ⅵ+++耐低低低无钠头孢硫脒++++耐高低用于抗肠球菌第15页/共51页一代头孢头孢氨苄：皮肤及软组织浓度高头孢唑啉：1.G+菌和两种G-菌（大肠杆菌和克雷伯菌）有效，为G+球菌感染首选；2.围手术期用药首选。3.因其含钠盐，对心、肝、肾损害略大，有时可用头孢拉定替代。头孢硫脒：用于G+球菌，肠球菌效果好。第16页/共51页

二代头孢：对铜绿假单胞菌，不动杆菌，即多重耐药菌无效。头孢呋辛：肾毒性小，对头孢菌素酶稳定，不易产生耐药，对性病（淋球菌）效果好，易透过脑脊液。头孢孟多：易引发出血，干扰血小板功能和维生素K代谢，应慎用。第17页/共51页第三代头孢菌素比较头孢他啶CAZ头孢三嗪CTRX头孢噻肟CTX头孢哌酮CPX静注1g后血药高峰浓度102150102153半衰期（h）1.7821.7蛋白结合率18.179535.4590抗肠杆菌科+++++++++++++抗铜绿假单胞菌++++++-+++抗G+菌++++++厌氧菌-+++浓度肝肝、胆体内代谢和肾肝、胆组织浓度高部位骨、腹腔、皮肤、csf皮肤、csf、肝、胆、腹水骨、csf肝、胆、子宫、副鼻窦影响菌群++++-++出血倾向+-++对β-内酰胺酶稳定性耐耐耐不耐第18页/共51页对G+菌：三嗪、噻肟作用强，他啶、哌酮弱对厌氧菌：三嗪、噻肟、哌酮有效，他啶无效对G-菌：他啶尿路浓度高：他啶、噻肟肝胆浓度高：三嗪、哌酮脑脊液浓度高：三代中除了头孢哌酮都能通过。婴幼儿：常选头孢噻肟，因其毒副作用小；成人：常选头孢三嗪。第19页/共51页三代头孢：血药浓度高

■头孢三嗪（曲松钠）：1.半衰期8小时，故可用于手术时间长的。2.其蛋白结合率高，故新生儿不用，因为它与胆红质抢夺蛋白质，游离胆红质易进入脑子里，引起核黄疸。

■头孢地嗪：类似于头孢三嗪，能促进辅助性T淋巴细胞，故有一定的促进人体免疫的作用。

■三代中对铜绿假单胞菌的作用：头孢他啶>头孢哌酮>头孢三嗪，头孢噻肟无效

■注意：头孢哌酮慎用于有出血倾向者，一般一日不宜超过4g，并加用维生素k1，可有效防止出血。第20页/共51页表三：各代头孢菌素抗菌活性比较病原菌第一代第二代第三代第四代头孢氨苄头孢唑林头孢克罗头孢呋辛头孢西丁头孢他啶头孢噻肟头孢吡肟金葡菌++++++++++++++化脓链球菌+++++++++++++++肺炎链球菌+++++++++++++粪肠球菌--------大肠埃希菌++++++++++++++++克雷伯菌属++++++++++++++++肠杆菌属-----+++++粘质沙雷氏菌----+++++++流感嗜血杆菌+++++++++++淋球菌---++++-++不动杆菌属-----+-+铜绿假单胞菌-----++-+++嗜麦芽窄食单胞菌-----+--类杆菌----++-+-第21页/共51页1.头孢菌素对粪肠球菌都无效，可选用哌拉西林、阿莫西林、氨苄西林、头孢硫脒，（万古霉素）。2.所有头孢菌素口服对铜绿假单胞菌均无效。3.四代头孢（头孢吡肟）与三代头孢比较有以下优点：1>对铜绿假单胞菌及G+、G-菌作用强；2>毒性低于三代；3>对厌氧菌无效，所以不干扰肠道正常菌群；4>可不被APC酶，尤其是可不被阴沟杆菌破坏，但不能耐超广谱酶。第22页/共51页非典型ß-内酰胺类

一、头霉菌素类：头孢美唑、头孢西丁、头孢替坦（相当于头孢二代+厌氧菌），头孢米诺（相当于头孢三代）。

特点：1.对厌氧菌有效；2.对超广谱酶稳定。第23页/共51页二、ß-内酰胺类酶抑制剂：克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦酶抑制剂头孢或青头孢或青可能被-内酰胺酶降解酶抑制剂灭活-内酰胺酶头孢或青到达青霉素结合蛋白第24页/共51页b

－内酰胺酶抑制剂

舒巴坦他唑巴坦克拉维酸抑酶作用＋＋＋＋＋＋＋～＋＋＋入CSF√√×诱导细菌产酶的作用1.均可抑制：青霉素酶、头孢菌素酶、超广谱酶，不可抑制APC酶；

2.克拉维酸不易进入脑脊液，其他两者均可。+++++++第25页/共51页酶抑制剂复合剂适应证1.革兰阴性杆菌产酶株、耐药株包括部分产ESBLS菌株、非发酵菌所致各种感染，主要为严重感染、院内感染、免疫缺陷者感染。2.混合感染：G+与G－，需氧菌与厌氧菌混合感染、包括腹腔、盆腔、口腔感染3.不宜选用氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等药的人群发生的革兰阴性杆菌为主的耐药感染，严重感染第26页/共51页非典型ß-内酰胺类三、单环ß-内酰胺类：

氨曲南：抗菌谱窄，对革兰氏阴性菌（绿脓杆菌、沙雷氏菌、不动杆菌等多重耐药菌）有很强抗菌活性，毒性小，易透过脑脊液。用于多重耐药的淋球菌效果好，也常用于小儿中毒性痢疾。与头孢西丁在体内、外有拮抗。皮试液的配制：将拟用药物以生理盐水配制成0.25g/ml溶液（如1.0g注入4ml生理盐水）或0.5g/ml溶液（如1.0g注入2ml生理盐水）；取0.25g/ml溶液0.2ml或0.5g/ml溶液0.1ml，加生理盐水至1ml，成为0.05g/ml溶液；取0.05g/ml溶液0.1ml，加生理盐水至1ml，成为0.005g/ml溶液；取0.005g/ml溶液0.1ml，加生理盐水至1ml，即成含500ug/ml的拟用药物的皮试溶液。（仅供参考）氨曲南+林可霉素：可治疗厌氧菌和G+。第27页/共51页表五：常用药物诱酶能力大小对酶诱导力青霉素类头孢菌素类碳青酶烯类ß-内酰胺酶抑制剂替卡西林哌拉西林阿洛西林头孢唑啉头孢西丁头孢三嗪头孢他定头孢哌酮亚胺培南▲克拉维酸舒巴坦他唑巴坦●●■★★■■●★■●●●轻■中★重▲具有高度诱导性第28页/共51页表四：几种强有力广谱抗菌药物的比较

类型特点碳青酶烯类四代三代泰能美平克倍宁（帕尼培南倍他米隆）头孢吡肟舒普深特治星抗菌活性123G++++<泰能>泰能++++G-++++>泰能<泰能+++++不动杆菌++++++，+++厌氧+++++++++-++++超广谱酶ESBL、AmpCAmpCESBL分布特点血血肝脏肝脏毒副特点神经、肾脏轻肾脏>美平轻出血肝损引起真菌感染+++++++++++++++常用剂量（g）232-34-64-69-13.5第29页/共51页氨基糖苷类代表药有：庆大霉素、阿米卡星，依替米星。1.6岁以下儿童禁用；2.常与β-内酰胺类药物联合使用；3.放在二线使用，不做首选；4.其他都耐药，就对它敏感。第30页/共51页喹诺酮类代表药：诺氟沙星，左氧氟沙星（毒性最小、血浓度高）、氧氟沙星、环丙沙星（炭疽杆菌、组织浓度高），加替沙星、司帕沙星（泌尿、生殖）、莫西沙星。三代：保持了二代的抗菌谱广、活性强、组织渗透性好的优点外，还进一步扩大抗菌谱和抗菌活性，包括抗细胞内繁殖的病原体（结核分歧杆菌、衣原体、支原体等），并且对革兰阳性菌和厌氧菌的作用比环丙沙星等强得多。特点：1.抗菌谱广G+G-均有效，尤其是G-作用好；2.司帕沙星：泌尿、生殖系统浓度高。环丙沙星：组织浓度高，能透过脑脊液，对炭疽杆菌有效；3.能引起精神、神经系统紊乱，有癫痫病史的患者禁用；4.加替沙星可引起血糖升高。5.光毒性；6.跟腱断裂，不能长期使用；7.不用于孕妇、哺乳期妇女，及16岁以下人群。第31页/共51页喹诺酮类与第二、三代头孢菌素比较喹诺酮头孢类适应症轻、中、重感染中、重度感染耐药性较易，尤以铜绿不易（铜绿除外）血药浓度<10mg/L数10-100mg/L以上抗生素后效应有对G-无细胞内杀菌易进入不易前列腺易进不易炎性CSF进入少达有效水平禁忌儿、孕、神经系统疾病无给药方式浓度依赖时间依赖第32页/共51页大环内酯类代表药：红霉素、乙酰螺旋霉素、阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素。新品种优点：1.口服吸收完全、不受胃酸影响；2.血药及组织浓度增高；3.半衰期长；4.主要抗G+菌，也对支原体、衣原体、非结核分期杆菌和弓形体等作用增强；5.副作用小。阿奇霉素：抗菌谱广，G+G-，半衰期长（68h）。治疗胞内感染作用好。（支原体、衣原体，军团菌）。抗性病的广谱药。克拉霉素：较阿奇霉素对G+菌作用更强，作用也更快，对肺部感染治疗效果好，尤其是弓形体的感染，对非典型的细菌感染常用。罗红霉素：血浓度，肺浓度都较高。主要用于老慢支、慢阻肺的过冬治疗，可以久服，0.15g，bid。地红霉素：身体里经代谢后成为红霉素。第33页/共51页林可霉素类代表药：克林霉素、林可霉素。抗菌谱：G+需氧菌和G-厌氧菌。常用于：1.骨科，其骨中浓度>苯唑及氯唑；2.妇产科的盆腔、阴道感染。不良反应：1.胃肠道反应，重者可表现为假膜性肠炎，系有艰难梭菌外毒素引起的严重腹泻。2.林可霉素通过胎盘后可在肝中浓缩，现卫生部不主张妊娠期使用。第34页/共51页糖肽类抗生素代表药：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、多粘菌素。对所有的G+菌有效，对甲氧西林及苯唑西林耐药的就只能选择万古霉素。耐万古霉素的有：1.金葡菌：全世界散发的3-4例。VRSA(耐万古霉素金葡菌)，MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌），MRSE（耐甲氧西林表皮葡萄球菌）。2.肠球菌：我国2-4%；3.表皮葡萄球菌：4%。不良反应：1.耳、肾毒性；2.变态反应（红人综合症，0.5g，滴1h）；3.其他：血栓性静脉炎，口腔异味、粒细胞减少等。第35页/共51页四环素目前常用品种有：四环素、多西环素、米诺环素、甘氨四环素。由于四环素的耐药普遍和不良反应多，目前只用于霍乱、布鲁菌病、衣原体感染、立克次体病的首选药。其次用于支原体肺炎。多西环素：国外门诊常用，对肝肾功无影响，组织浓度高，治疗尿路感染、前列腺效果好。米诺环素：毒性不大，多重耐药情况下可联合用药，性病科使用效果好。替甲环素：用于泛耐药菌，G+G-菌多重耐药的均可。第36页/共51页磷霉素本药属快速杀菌剂，抗菌谱广，G+G-菌，通过关键性转移酶减少肽糖合成，抑制细菌细胞壁的早期合成。对金葡菌、大肠杆菌、沙门氏菌、铜绿假单胞菌所致的各种感染均有一定疗效，药品与其他抗菌药物之间无交叉过敏和耐药性，毒性极低。其分子量小，易吸收，可通过主动转运，在菌体内形成高浓度，血清蛋白结合率低，并能与多重耐药性细菌作用，使其外膜出现破迹，有利其他药物进入，故常联合使用。近年报道多种同时并用疗法和时间差攻击疗法。如用磷霉素加诺氟沙星（或头孢他啶等）治疗MRSA或铜绿假单胞菌感染。第37页/共51页氯霉素属快效抑菌药，由于其对造血系统有肯定抑制作用，目前仅作为沙门氏菌感染、化脓性脑膜炎、厌氧菌感染的第二线药物。前房浓度较高，常用于眼科局部用药。第38页/共51页肝功能减退者抗菌药应用药物特点肝减者给药青、唑啉、他啶氨基苷、万古、去甲万古、多粘氟喹诺酮（氧氟、左氧、环丙、诺氟） 主要经肾泄 原剂量应用广谱青、头孢噻吩、噻肟、曲松、哌酮、红、克林、甲硝唑氟罗沙星、5FC、伊曲康唑 肝、肾双途径排泄 严重肝病者慎用林可、培氟沙星、异烟肼 主要经肝泄 减量慎用红霉素酯化物、四、氯、利福平磺胺酮康唑、咪康唑、特比萘芬 主要或相当量经肝泄或代谢 避免应用第39页/共51页肾功能减退者抗菌药物应用

药物特点肾功能不全给药大环内酯类、利福平、克林、多西环素、氨基青霉素、哌拉、美洛西林、苯唑、哌酮、曲松、噻肟、酶抑制剂复合剂、甲硝唑氯、异烟肼、两性B、伊曲康唑口服液主要经肝胆排泄、肝内代谢、肾与肝胆双途径排泄原剂量、或稍减避免应用，确有指征必须用时，严格减量，或TDM肾毒性药物氨基糖苷类、万古、去甲万古、替考拉宁、5FC、伊曲康唑剂量适当调整主要经肾泄、无肾毒或轻肾毒青、羧苄青、阿洛西林、头孢（除哌酮、曲松），氨曲南、碳青霉烯、氧氟沙星、环丙、左氧、加替、SMZ、TMP、氟康唑、吡嗪酰胺不宜应用四、土、呋喃妥因、萘啶酸、特比萘芬第40页/共51页联合用药的指征①病因不明的严重感染，用单一药物难于控制病情者。如败血症、亚急性细菌性心内膜炎等。②单一药物不能控制的严重混合感染。如慢性尿路感染、腹膜炎、严重的创伤感染等。③长期使用一种抗菌药，细菌易产生耐药者。如治疗结核病常用链霉素＋异烟肼。第41页/共51页④抗菌药物不易渗入感染病灶部位时

如：青霉素＋SD治疗流行性脑脊髓膜炎青霉素＋克林霉素/喹诺酮类治疗骨髓炎。⑤单一抗菌药不能有效控制的感染

如：青霉素和链霉素联合治疗肠球菌感染。第42页/共51页⑥为了防止二重感染

如：在使用广谱抗生素的同时常加用抗霉菌药物治疗，以减少二重感染的机会。⑦为了减少不良反应

如：两性霉素B+氟胞嘧啶联合治疗深部真菌感染时，可使前者用量减少，从而减少毒性反应。第43页/共51页联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合抗菌药物大致分为4大类：

I类：繁殖期或速效杀菌剂，如青霉素类、β-内酰胺类。Ⅱ类：静止期或慢效杀菌剂，如氨基糖苷类、多粘菌素。Ⅲ类：速效抑菌剂，如四环素类、大环内酯类、氯霉素等。Ⅳ类：慢效抑菌剂，如磺胺类。第44页/共51页抗菌药物的作用机理影响细胞膜的通透性：多粘菌素B及E，两性霉素B，制霉菌素阻碍细胞壁的合成：青霉素类、头孢菌素类、磷霉素阻碍蛋白质的合成：氨基糖苷类、四环素类、氯霉素、红霉素影响叶酸的合成：磺胺类抑制DNA的合成：喹诺酮类抑制RNA的合成：利福平第45页/共51页▲Ⅰ＋Ⅱ→协同作用（青＋庆）

Ⅰ类引起细胞壁缺损，有利于Ⅱ类药物进入细菌细胞内作用于靶位。▲Ⅰ＋Ⅲ→拮抗作用（青＋红或青+氯）

Ⅲ类因快速抑制细菌细胞内蛋白合成，使细菌处于静止状态，致使作用于细菌繁殖期的Ⅰ类药物杀菌作用减弱，而出现拮抗作用。第46页/共51页▲Ⅰ＋Ⅳ→相加作用（青＋磺胺）▲Ⅱ＋Ⅲ→相加或增强作用（庆＋红）▲Ⅱ＋Ⅳ→毒性增加（庆＋磺胺）▲Ⅲ＋Ⅳ→相加作用（氯＋SD）注：1、抗菌谱一致的同一类药物，一般不作