药物化学抗寄生虫药

概述★寄生虫病是动物性寄生物侵入宿主体内引起的常见病★抗寄生虫药可杀灭或驱除寄生虫,在防治疾病的综合治理措置中必不可少★常见寄生虫:肠虫、血吸虫、疟原虫、阿米巴、滴虫等,其中血吸虫病、疟疾、钩虫病最常见★理想的药物是既能选择性地抑制或杀灭病原体或寄生虫,又对宿主体作用小,安全

第一页，共32页。抗血吸药驱肠虫药抗疟原虫药分类第二页，共32页。★常见肠道寄生虫：蛔虫、钩虫、蛲虫、涤虫及鞭虫★作用机理：麻痹肠道寄生虫的神经肌肉,使虫体失去附着于宿主肠壁的能力而排出体外★理想的驱肠虫药：选择性作用于肠壁、人体吸收少、毒性小、对肠道黏膜刺激小一、驱肠虫药第三页，共32页。

咪唑类——左旋咪唑、阿苯达唑哌嗪类——枸橼酸哌嗪萜类——川柬素嘧啶类——噻嘧啶按结构分类第四页，共32页。单环编号(含2个杂原子):O-S-NH-N顺序稠杂环:

母环确定:杂环/芳环----杂环杂环/杂环----N-O-S顺序含多杂原子---杂原子种类多稠边编号:母环各边以a、b、c标记取代环各边以1、2、3、4标记命名：取代环名称并[数字-字母]母环名称杂环命名规则第五页，共32页。取代环稠边的表示：顺序相同，数字由小到大顺序相返，数字由大到小举例第六页，共32页。盐酸左旋咪唑命名：S（-）-2、3、5、6-四氢-6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐结构第七页，共32页。阿苯达唑名称N-［5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基］氨基甲酸甲酯[5-(Propylthio)-1H-benzimidazol-2-yl]carbamicacidmethylester结构第八页，共32页。二、抗血吸虫病药物(一)概述其在世界流行，影响人类健康的重要疾病血吸虫分为曼氏、埃及、日本血吸虫，中国多见后者。第九页，共32页。血吸虫的成虫寄生在人体门静脉系统产卵后随粪便排出，遇水孵出毛蚴毛蚴钻入中间宿主体钉螺体内并继续发育成尾蚴进入水中人下水时，尾蚴从皮肤或黏膜钻入人体内，发育成虫疾病防治：灭钉螺切断转播途径第十页，共32页。锑剂：酒石酸锑钾，1918年发现，疗效确切；后开发三价葡萄糖酸锑钾、没石子酸锑钾等均因毒性大，被淘汰非锑剂：1962年我国合成的呋喃丙胺用于治疗日本血吸虫病德国研发的吡喹酮为广谱的驱虫药，对日本血吸虫作用最强（二）分类：第十一页，共32页。呋喃丙胺（三）吡喹酮1.结构第十二页，共32页。4H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉2H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉哌嗪吡嗪异喹啉2.杂环命名第十三页，共32页。3.名称2-环己烷甲酰基六氢-4H-吡嗪并[2.1-a]异喹啉-4-酮第十四页，共32页。4.合成1、Reissert反应反应历程

亲电1,2加成第十五页，共32页。还原、重排反应一步三反应：一个双键还原成单键使-C≡N还原成-CH2-NH2第十六页，共32页。发生分子内重排反应,R-C+=O转入C1位1,4重排第三步:异喹啉环上的N成酰胺,ClCH2COClP339第四步:环合.脱HCl第五步:H+侧链酰胺水解第十七页，共32页。为什么Reissert反应用苯甲酰氯,而不用环己烷甲酰氯,因是亲电反应,后者的亲电性差第六步:酰化反应第十八页，共32页。三、抗疟药疟疾的传播是由蚊子带着疟原虫传播开的最早的抗疟药是从植物金鸡纳树皮中提取的奎宁,其产于美洲,其的发现开辟了抗疟药的化学研究.第十九页，共32页。喹啉类：奎宁(Quinine)

氯喹（Chloroquine）青蒿素类：蒿甲醚（Artemether）嘧啶类：乙胺嘧啶(Pyrimethamine)（一）按结构分类按结构分类第二十页，共32页。（二）喹啉类抗疟药物4-喹啉甲醇类：奎宁(Quinine)4-氨基喹啉类：氯喹（Chloroquine）8-氨基喹啉类：伯氨喹(Primaquine)喹啉类抗疟药物历史悠久,种类较多在抗疟药物中举足轻重按结构进一步分为第二十一页，共32页。新药研究合成4位或8位含碱性脂肪链的喹啉衍生物,得到

4-氨基喹啉衍生物氯喹8-氨基喹啉衍生物伯胺喹(三)奎宁结构改造奎宁第二十二页，共32页。

★以氯喹为先导物,保留7-氯喹啉部分,改造发现咯萘啶和哌喹,临床用H3PO4盐,P343

具有高效、速效、低毒特点，是我国自创药★因疟原虫生长所需叶酸靠自身合成据2,4-二氨基嘧啶可抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶设计合成的一类阻断疟原虫合成叶酸的嘧啶衍生物其中乙胺嘧啶作用强第二十三页，共32页。以芴环取代喹啉环,研制出苯芴醇(Benflumetol)为我国自创药P3421971年我国从植物黄花蒿中得到青蒿素。1983年全合成，开辟了不含氮的新型抗疟药结构研究奎宁体内代谢,喹啉环2位易被氧化，活性降低引入性质稳定的-CF3,并简化C-4位喹核碱环开发了甲氟喹(Mefloquine),WTO认为是安全,低毒,活性高的新抗疟药P342第二十四页，共32页。(四)奎宁2.性质：1)遇光变色

2)含*C，3、4、8、9；有光学活性，左旋体活性强

3)碱性：二元碱,喹核碱的碱性＞喹啉的临床用硫酸盐SP3杂化SP2杂化喹啉环喹核碱1.结构第二十五页，共32页。3.C9-OH与氯甲酸乙酯（ClCOOC2H5）成奎宁碳酸乙酯消除奎宁苦味,是前药,称无味奎宁,适合儿童4.奎宁与四环素成复合制剂,治疗疟疾，效果好5.从金鸡纳树皮得到四种光学异构体:P341

奎宁奎尼丁辛可尼丁辛可宁(3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S）（3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S)第二十六页，共32页。

奎宁奎尼丁辛可尼丁辛可宁(3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S）（3R:4S:8S:9R)（3R:4S:8R:9S)第二十七页，共32页。结构三个碱性中心，a、b、c。碱性：a＞c＞b临床用H3PO4对三日疟原虫效果好(五)磷酸氯喹

化学名:N4-(7-氯-4-喹啉基)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺二磷酸盐第二十八页，共32页。开发：青蒿素(Artemisinin)是我国科学家1971年发现来源：从菊科植物黄花蒿中分离提取得到结构：具有过氧键的倍半萜内酯新型结构的抗疟药作用：对疟原虫有高度的杀灭作用对抗氯喹株恶性疟原虫引起的感染同具高效是目前治疗各种抗疟药中起效最快的一种缺点：口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短（六）青蒿素类抗疟药物1.青蒿素结构O第二十九页，共32页。青蒿素结构改造ArtemisininDihydroartemisininArtemetherC10=O还原成-OH:二氢青蒿素，活性增加C10-OH成醚:-OCH3,蒿甲醚

-OC2H5,蒿乙醚.活性增加C10-OH成酯:和丁二酸成青蒿琥珀酯,钠盐粉针,为前药第三十页，共32页。双氢青蒿素经醚化后可得蒿甲醚(Artemether)、蒿乙醚(Arteether)，其构型均为β-构型。Artemether与Artemisinin的抗疟作用方式相似，与氯喹几乎无交叉耐药性。蒿乙醚对耐氯喹原虫株的作用比Artemisinin高。为解决Artemisinin水溶性低的缺点，将Dihydroartemisinin进行酯化后得Artemisinin的琥珀酸酯称为青蒿琥酯(Artesunat)，为β-构型，作用强度与Chloroquine相当，但起效快，其钠盐水溶液不稳定，可制成粉针临用时配制成水溶液用于静脉注射。作用强度与Chloroquine相当，但起效快，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。双氢