药物分析第六章芳酸类非甾体抗炎药物分析

结构性质鉴别杂质检查含量测定体内药物分析1第一页，共56页。芳酸类非甾体药物药理作用：抗炎、抗风湿、止痛、退热、抗凝血应用：关节炎、发热、各种慢性疼痛2第二页，共56页。分类水杨酸邻氨基苯甲酸邻氨基苯乙酸芳基丙酸吲哚乙酸苯并噻嗪甲酸3第三页，共56页。第一节典型药物的结构与性质一、典型药物与结构特点

苯环——各种取代基

羧基——游离、盐、酯

氨基——酰胺4第四页，共56页。水杨酸类5第五页，共56页。典型药物：6第六页，共56页。邻氨基苯甲酸类典型药物：7第七页，共56页。邻氨基苯乙酸类典型药物：双氯芬酸钠8第八页，共56页。芳基丙酸类典型药物：布洛芬、酮洛芬、萘普生9第九页，共56页。吲哚乙酸类典型药物：吲哚美辛10第十页，共56页。苯并噻嗪甲酸类典型药物：吡罗昔康、美洛昔康11第十一页，共56页。其他非甾体抗炎药12第十二页，共56页。二、主要理化性质（一）酸性游离羧基酸性较强芳酸>芳取代脂肪酸可用酸碱滴定法测定含量13第十三页，共56页。（二）水解性酯键、酰胺键能水解水解产物可用于鉴别水解反应可用于定量测定14第十四页，共56页。（三）光谱特征红外：鉴别紫外：鉴别、含量测定、均匀度、溶出度（四）基团或元素特性酚羟基、二苯甲酮、芳伯胺基、硫元素15第十五页，共56页。第二节鉴别试验一、与三氯化铁反应1.水杨酸反应与三氯化铁反应生成紫堇色配合物16第十六页，共56页。注意：1.反应条件：pH4～6，强酸性环境产物分解2.反应灵敏，在稀溶液中进行3.不同药物产物颜色略有差异4.阿司匹林——紫堇色17第十七页，共56页。2.酚羟基反应对乙酰氨基酚加三氯化铁显蓝紫色18第十八页，共56页。二、缩合反应1.酮或醛结构与肼基缩合19第十九页，共56页。三、重氮化—偶合反应芳香第一胺类鉴别反应具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物20第二十页，共56页。直接：对氨基水杨酸钠、盐酸普鲁卡因、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺间接：对乙酰氨基酚（扑热息痛）、醋氨苯砜、贝诺酯21第二十一页，共56页。四、氧化反应甲芬那酸+硫酸+重铬酸钾→深蓝色→棕绿色吲哚美辛+硫酸+重铬酸钾→紫色吲哚美辛+盐酸+亚硝酸钠→绿色→黄色22第二十二页，共56页。五、水解反应23第二十三页，共56页。六、特征元素的反应1.氯元素的鉴别两种鉴别方法2.硫元素的鉴别24第二十四页，共56页。七、光谱法（一）紫外-可见分光光度法1.最大吸收波长发2.最大与最小吸收波长法3.吸光度法4.吸光度比值法（二）红外分光光度法25第二十五页，共56页。八、色谱法（一）TLC对照品与供试品斑点位置一致（二）HPLC对照品与供试品保留时间一致26第二十六页，共56页。第三节特殊杂质及其检查法一、阿司匹林和双水杨酸酯杂质来源：原料残存（生产过程中乙酰化不完全）水解产生（贮存过程中水解产生）27第二十七页，共56页。（一）合成路线：28第二十八页，共56页。（二）阿司匹林中游离水杨酸及有关物质1.水杨酸来源：原料、水解产物酚羟基→有色醌类杂质检查方法——HPLC法

固定相：ODS流动相：乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水按照外标法以峰面积计算29第二十九页，共56页。2.有关物质的检查醋酸苯酯水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯30第三十页，共56页。检查方法——HPLC法

固定相：ODS流动相：A乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水B乙腈对照液：0.5%供试品溶液要求：供试品溶液杂质峰面积和不得大于对照液峰面积31第三十一页，共56页。（三）双水杨酸酯中游离水杨酸的检查水杨酸+Fe3+→显色→测定530nm吸光度要求：供试品溶液吸光度小于对照液原料药：0.5%制剂：1.5%32第三十二页，共56页。二、甲芬那酸中2,3-二甲基苯胺（一）合成工艺33第三十三页，共56页。（二）检查方法GC—程序升温法检查2,3-二甲基苯胺限度：0.01%供试品溶液、对照品溶液34第三十四页，共56页。三、二氟尼柳中有关物质的检查35第三十五页，共56页。1.有关物质A高低浓度对比法方法：36第三十六页，共56页。供试品对照品37第三十七页，共56页。判断：①控制杂质斑点个数，控制杂质种类②供试品溶液所显杂质斑点不得深于对照溶液的主斑点（或荧光强度）38第三十八页，共56页。优点：以供试品的稀溶液作为对照液，不需要杂质对照品，简单、价廉，还可配成几种限量的对照溶液；缺点：不同物质，不同Rf值比较，准确度差、直观性差。39第三十九页，共56页。2.有关物质BHPLC法固定相：C18流动相：水-甲醇-乙腈-冰醋酸检测波长：254nm要求：杂质峰面积和小于对照液主峰面积40第四十页，共56页。第四节含量测定一、酸碱滴定法1.直接滴定法41第四十一页，共56页。阿司匹林ChP（2010）取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）滴定。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。42第四十二页，共56页。43第四十三页，共56页。（1）测定方法及计算反应摩尔比为1∶1（2）讨论①中性乙醇溶解阿司匹林且防止酯键水解。“中性”是对中和法所用的指示剂而言44第四十四页，共56页。

②优点：简便、快速缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快速滴定）酸性杂质干扰（如水杨酸）③适用范围：不能用于含水杨酸过高或制剂分析，只能用于合格原料药的含量测定45第四十五页，共56页。2.水解后剩余滴定法酯的一般含量测定方法阿司匹林:2NaOH（过量）＋H2SO4＝Na2SO4＋2H2O水解：剩余滴定：46第四十六页，共56页。USP方法：取本品约1.5g，精密称定,加入氢氧化钠滴定液（0.5mo1/L）50.0m1，混合，缓缓煮沸10min，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定液（0.25mo1/L）滴定剩余的氢氧化钠，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的氢氧化钠滴定液（0.5mol/l）相当于45.04mg的C9H8O4。47第四十七页，共56页。反应摩尔比为1∶2优点：消除了酯键水解的干扰缺点：酸性杂质干扰48第四十八页，共56页。

取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于阿司匹林0.3g），置锥形瓶中，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）溶解后，振摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）至溶液显粉红色，再精密加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）40m1，置水浴上加热15分钟并时时振摇，迅速放冷至室温，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。

3.两步滴定法阿司匹林片、阿司匹林肠溶片氯贝丁酯49第四十九页，共56页。第一步

中和50第五十页，共56页。第二步水解后剩余滴定水解：2NaOH（过量）＋H2SO4＝Na2SO4＋2H2O药物与氢氧化钠反应摩尔比为1∶1本法消除了酸性杂质的干扰，降低了酯键水解的干扰51第五十一页，共56页。片剂含量测定结果的计算

52第五十二页，共56页。二、紫外可见分光光度法1.直接紫外可见分光光度法2.柱分配色谱—紫外分光光度法三、HPLC53第五十三页，共56页。第五节体内药物分析一、血浆中阿司匹林与水杨酸的HPLC测定法二