药品质量体系检查与评估基础理论版海南

什么是？怎么查？如何评？第一页，共76页。

Part1药品质量管理体系简介什么是？01第二页，共76页。质量检验阶段“事后把关”统计质量阶段“过程控制”全面质量管理阶段“生命周期控制”132反馈率100%药品质量管理发展达到产品的预期用途质量检验阶段“事后把关”统计质量阶段“过程控制”全面质量管理阶段“生命周期控制”132反馈率100%药品质量管理发展第三页，共76页。ISO9000：-FDA2006年发布指南第四版ISO9001：2008ICHQ10质量管理体系发展PIC/s欧盟GMP2010年修订GMPICHQ12第四页，共76页。ISO9000系列质量管理体系是结合PDCA循环与基于风险的思维建立的质量体系架构。ISO9001：2015增加了知识管理、变更控制、风险管理等内容。第五页，共76页。FDA——2006年发布的质量体系指南基于ISO9000系列标准的架构,编制了指南旨在与cGMP相关要求形成有效的衔接其主要内容包括：管理职责、资源管理、生产运行、过程评估等第六页，共76页。FDA——2006年发布的质量体系指南（GuidanceforIndustryQualitySystemsApproachtoPharmaceuticalCGMPRegulations）第七页，共76页。第八页，共76页。药品GMP要求——质量体系第九页，共76页。ICHQ9GMPICHQ8ICHQ10PharmaceuticalQualitySystem第十页，共76页。实施ICHQ10目标实现产品上市建立并维护受控状态促进持续改进

010203保证产品工艺性能和质量始终符合预期用途以始为终监控体系工艺改进在企业质量管理体系已运行的情况下，生产场所现场检查时对药品质量体系的有效性进行评估第十一页，共76页。GMP产品研发技术转移商业化生产产品退市研究用产品管理责任工艺表现和产品质量监督系统纠正措施/预防措施（CAPA）系统变更管理系统管理回顾药品质量管理体系要素驱动手段知识管理质量风险管理ICHQ10药品质量体系模型示意图第十二页，共76页。管理承诺质量计划

内部沟通外包活动质量体系的管理责任高层管理者掌握资源，通过其领导力和措施为质量管理体系提供发展方向和必要的资源——是形成企业质量文化的关键；管理层参与企业质量管理体系的设计、实施、监控和维护——是形成企业质量文化的内生动力。第十三页，共76页。第十四页，共76页。外包活动的管理范围：物料供应商、委托合作项目等要求：企业质量管理体系延伸至所有外包活动或物料质量的控制和回顾，并应包含在企业职责范围内外包业务、供应链、供应商选择以具有法律效力的合同或质量保证协议的形式落实相关方职责及沟通程序监控、回顾、审计合同承兑方表现，以确定并执行必要的改进监控进厂物料，确保来源合法，且供应链经过认可第十五页，共76页。工艺性能和产品质量监控系统确保产品工艺和质量处于控制状态利用风险管理建立控制策略必要的分析、衡量确定的参数和特性的工具持续分析在控制策略中确定的参数，评价受控状态查找对工艺和产品质量有影响因素，并采取改进或控制措施，持续改进，从而减少和控制变异分析内外部对产品质量的反馈，如投诉、拒收、召回、审计增加对产品特性及生产工艺认识，产品工艺在设计空间范围内的改进第十六页，共76页。对产品和工艺知识的管理风险管理驱动手段知识管理是一个系统化的方法检查过程很大程度上评估企业人员对产品质量和工艺知识理解基础上，风险管理与质量管理体系有效性的匹配性。第十七页，共76页。药品质量体系的持续改进药品质量体系的持续改进——管理回顾药品质量体系管理回顾（历史）评价质量目标完成情况对监控体系过程的绩效指标进行评估投诉、偏差、变更、CAPA等对外包活动审计的结果风险评估、趋势分析和自检等自我评估管理部门检查、客户审计等外部评估监控影响药品质量体系的内在和外在因素（当下）可能影响药品质量体系的新法规，指南和质量问题增强药品质量体系的创新的内容行业环境和目标的改变第十八页，共76页。药品质量体系的持续改进——管理评审结果（未来）对药品质量管理体系及相关工艺的改进资源的分配或再分配，人员的培训对质量方针和质量目标的修订对管理评审的结果进行充分的沟通并形成文件。药品质量体系的持续改进第十九页，共76页。药品质量体系的持续改进质量管理体系各要素用来监控体系有效性各要素之间相互关联，交错存在，通过不断地采取纠正、预防措施，降低风险，提升管理效率。衡量质量体系有效性的最终落脚点？工艺性能和产品质量的改进质量体系的改进第二十页，共76页。质量管理体系（QualityManagementSystem,QM）是指建立质量方针和质量目标，并为达到质量目标所进行的有组织、有计划的活动。药品质量体系（PharmaceuticalQualitySystem，PQS）是为实现药品预期用途，建立的所进行的有组织、有计划的活动。第二十一页，共76页。

Part2药品质量体系检查案例分析怎么查？02第二十二页，共76页。药品GMP要求——质量体系第二十三页，共76页。药品GMP要求——产品质量实现的要素01InputsX02Processf（x）03OutputsP第二十四页，共76页。药品GMP要求——产品质量实现的要素第二十五页，共76页。

药品GMP要求——质量保证的要素QualityAssurancePQR变更控制偏差管理（OOS等）投诉、召回、外审、检查自检、内审CAPA第二十六页，共76页。企业通过汇总所有与产品工艺和质量相关的数据,以达到

确认工艺稳定可靠；

确认原辅料、中间产品、成品现行质量标准的适用性；

及时发现不良趋势；

确定产品和工艺改进的方向；

确保产品与其注册信息的合规；

质量保证的要素——PQR目的第二十七页，共76页。产品质量回顾分析可以帮助企业更好的了解产品的质量状况和工艺水平为企业决策层提供最新产品质量信息促进企业各部门信息共享、沟通、提高质量意识有利于产品质量的持续改进和提高产品质量回顾分析便于药监管理部门掌握产品质量状况了解生产过程是否可控判断企业的质量管理水平

质量保证的要素——PQR作用第二十八页，共76页。第二十九页，共76页。产品质量回顾基本要求回顾范围回顾方式回顾周期回顾内容工作程序统计方法在药品质量回顾分析中的应用第三十页，共76页。回顾范围所有已注册的药品、原料药和中间产品在回顾周期内生产的所有批次，包括委托生产的产品批次、暂存和拒收的批次。生产于上一个回顾周期，但在上次的产品质量回顾报告中没有结论的所有批次。第三十一页，共76页。回顾方式对每个产品逐一进行质量回顾推荐使用此回顾方式。按照产品的剂型分类进行质量回顾当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回顾不推荐使用此回顾方式，因为存在以下两方面的问题：按产品剂型分类回顾必须要有合理的科学依据，而科学依据是否充分合理不容易把握多个产品一起进行质量回顾，每个项目都分别按不同产品描述，容易造成内容凌乱的印象第三十二页，共76页。回顾周期确定回顾周期的两种方式按年度：如2011年1月1日－2011年12月31日。按时间段：如2010年7月31日－2011年7月30日。如每年少于3批，可适当延长回顾周期。但是，有下列情况时，应及时进行产品质量回顾：法规有特殊要求，例如中国GMP2010稳定性失败严重的客户投诉等回顾周期的采用方式需要在操作规程中明确规定若企业采用时间段方式，具体各产品的回顾周期需在产品质量回顾年度计划中明确规定第三十三页，共76页。第三十四页，共76页。QA负责制定年度回顾计划，并分配任务至相关部门负责人，并规定时限制定产品质量回顾计划各部门负责人在规定时限内完成数据汇总，并交给QA各部门数据汇总QA对年度数据进行趋势分析，必要时邀请相关部门负责人共同进行趋势分析统计工具QA同相关部门共同对产品年度回顾结论结果进行讨论，并形成最终总结报告形成报告针对发现的问题和不良趋势制定相关改进和预防行动计划改进和预防性计划各部门负责人对报告进行审阅批准，质量负责人、受权人审批报告审批分发相关部门负责人共同对指定的CAPA措施及其有效性进行追踪改进和预防措施追踪第三十五页，共76页。统计方法在药品质量回顾分析中的应用原因：标志质量属性的特征值在不同批次之间不会绝对相同，具有一定的波动性，而且这种波动性具有一定的规律性。目的：通过运用质量管理统计技术和方法，识别出异常波动并确定引起这种异常波动的原因，从而能采取有针对性的措施，以提高产品质量的目的正常波动是由随机原因引起的产品质量波动。如原辅料的微小差异、机器设备的轻微震动、温度、湿度的微小变化等。异常波动是由系统原因引起的质量波动。如原辅料质量、机器设备运行参数不在验证控制范围内、操作人员违反操作规程等。统计推断的观点就是要从检查样本质量的统计特征来推断总体质量统计特征。从抽取样品的测试结果反映该批产品质量第三十六页，共76页。统计方法在药品质量回顾分析中的应用第三十七页，共76页。平均值：标准偏差：3倍标准差上／下限:(UCL-LCL)通常用来作为纠偏限2倍标准差上／下限:通常用来作为警戒限±σ68.2%±2σ95.4%±3σ99.7%σ=第三十八页，共76页。过程稳定性——过程控制图X+3σUCLX-3σLCLX-3σLCL第三十九页，共76页。过程稳定性——识别过程控制图中的异常波动异常值震荡趋势偏移40第四十页，共76页。过程稳定性——识别过程控制图中的异常波动过程稳定波动不稳定,平均值稳定波动稳定,平均值不稳定波动不稳定,平均值不稳定第四十一页，共76页。过程能力目标值目标值过程能力指数Cp过程能力指数CpkCp=2T/6σ表示质量标准限度范围与正态分布的关系Cp值越高，说明产品的质量标准限度范围距离平均值越远，不合格比例越低Cpk=Min[（上限T-X）/3σ或（X-下限T）/3σ当过程平均值与目标值不完全相同时，产品不合格比例主要由偏向一侧的限度值与平均值的距离所决定第四十二页，共76页。-TT过程能力非常好过程能力差LCLUCL出现质量问题的可能性非常高43过程能力过程能力分析反映过程是否有能力满足标准限度要求，也就是过程数据的分布与标准范围的宽度比较。出现质量问题的可能性非常低-TT出现质量问题的可能性非常高第四十三页，共76页。CpkLCLUCLCpk44第四十四页，共76页。过程稳定但不是好的过程过程是没有能力的，因为目标值偶尔才能达到。第四十五页，共76页。检查的关注点

检查产品质量回顾分析的操作规程确认其要求是否符合法规要求;确认是否有清晰的流程；确认各部门在PQR报告中的责任是否明确。检查年度产品质量回顾计划确认所有产品均在产品质量回顾范围内。若企业按产品的剂型分类进行质量回顾，确认分类的科学依据合理。46第四十六页，共76页。检查一个产品近2-3年的产品质量回顾报告确认法规规定的相关内容，着重于：否决批次、返工和重新加工批次、所有超标结果批次及其偏差或调查关键中间控制点及成品的检验结果稳定性考察所有重大偏差、变更所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查与注册信息的合规性评估和结论确认报告符合企业操作规程的要求。确认报告内容与偏差管理、变更控制、投诉、召回等信息的符合性47第四十七页，共76页。案例背景某品种的产品年度回顾中对某个指标长期稳定性数据进行趋势分析，发现有两批次在最后一个时间点（36个月）出现超标情况。回顾发现这两批产品在12个月和18个月时已经表现为超趋势（OOT）48产品年度质量回顾案例分析第四十八页，共76页。持续稳定性考察批次有限，数据较少，公司对留样产品进行了检测，并按照留样时间进行了趋势分析（天数-杂质），见下图。识别出了在12个月就有异常趋势的产品批次点。产品年度质量回顾案例分析第四十九页，共76页。通过对这些批次生产过程进行调查和差异分析，发现了这些批次都使用了同一个厂家的活性炭，通过研究发现该项质量指标与金属离子催化降解有关，对该厂家活性炭进行ICP-MS分析，发现含有锌离子，进一步供应商审计发现该厂家使用的活性炭生产工艺为化学法，在生产过程中添加氯化锌作为活化剂，但质量标准中没有针对锌离子等进行控制。产品年度质量回顾案例分析第五十页，共76页。企业应充分运用产品年度质量回顾，充分理解产品的设计空间，从技术转移及商业化生产过程控制中不断完善增加产品知识，发现并识别异常波动，平衡风险与利益，采取必要的纠正预防措施，保证产品安全、有效、可控、一致。检查员利用产品年度质量回顾数据分析，了解放行产品质量，了解产品实现要素设计、维护，质量保证要素运行情况。在企业诚实守信的基础上，检查员与企业间建立良好的沟通，鼓励主动反馈、纠正、采取预防措施的行为，利用科学手段实现产品质量的持续提升。产品年度质量回顾案例分析第五十一页，共76页。变更控制案例分析变更控制过程中包含偏差调查分析内容第五十二页，共76页。变更控制案例分析案例背景：某口服固体制剂生产企业计划将胶囊产品A由生产一车间变更至生产二车间，并计划进行工艺验证。企业按照变更控制要求申请胶囊产品A生产车间变更，并在工艺验证前对在新车间和新设备上先试制一批。胶囊A生产工艺为：原辅料称量、配制粘合剂、制粒、整粒、干燥、总混、胶囊充填。原辅料供应商未变更；制粒生产设备由槽式混合和摇摆制粒机变更为高剪切制粒机。试制批的检验结果显示：性状、鉴别、有关物质、含量、装量差异均符合成品标准，但溶出度不合格。第五十三页，共76页。调查分析溶出度测定方法：中国药典方法：醋酸盐缓冲溶液（pH5.0）900ml，转速为50rpm，浆法，温度37±0.5℃，取样时间为30min。溶出度结果：不合格产品处方：变更控制案例分析第五十四页，共76页。调查分析：针对溶出结果不合格，企业对生产二车间、设备、工艺、检验和原辅料等进行了分析变更控制案例分析第五十五页，共76页。变更控制案例分析第五十六页，共76页。原因分析：原制粒方式（槽式混合+摇摆制粒）变为高剪切制粒，其操作原理不同。设备原理变更后，颗粒的密度增加（孔隙率减小），高剪切制粒颗粒较硬，溶出速率减小。原制粒方式（摇摆制粒机）制出的颗粒松软。变更控制案例分析第五十七页，共76页。采取措施：通过改变高剪切制粒的工艺参数（降低搅拌速度和切刀速度）制备出的颗粒，溶出度略有提升，但依然不合格API在水中及pH1-7的水溶液中溶解度小，通过减小API粒径，增大其表面积帮助溶出增加，于是企业对API粒度对成品溶出度影响进行了研究对API进行了气流粉碎，并测量了气流粉碎前后的粒径企业内部无气流粉碎设备，由原料药生产企业进行加工变更控制案例分析第五十八页，共76页。包括但不限于以下内容：企业变更控制规程内容是否符合法规要求变更分类是否合理变更过程研究资料是否纳入变更档案变更效果是否进行确认变更控制、偏差调查记录以及相关附带生产、检验记录的准确、可追溯性变更控制案例分析第五十九页，共76页。变更控制案例分析包括但不限于以下内容：粉碎操作对原料质量影响的研究原料药内控标准的设计、设定原料药粉碎后对产品生产工艺参数控制带来影响评估外包合作质量保证协议相互职责对外包企业的评估、审计产品质量稳定性考察第六十页，共76页。该案例为变更控制、偏差调查在产品转移过程中的应用

在制剂研发时，产品处方工艺设计阶段并未考虑难溶性原料的粒径、晶型等可能影响产品质量的因素，未建立API的粒径的质量标准现阶段上市的产品，受行业认识、法规、标准等要求的局限，产品研发未能为产品转移及商业化生产提供明确的设计空间。加之不同阶段品种权限转移等交接不全原因，导致产品研发阶段知识管理缺失，或尚未建立，为检查及企业商业化生产增加了难度。分组讨论案例2第六十一页，共76页。变更控制的检查方式及思路

检查过程中了解企业对产品知识理解和管理情况。通过企业生产、质量等技术人员沟通，了解企业对产品关键工艺属性、质量属性的理解程度；尤其可对产品转移过程中企业所做的变更研究信息进行关注，有利于更准确了解变更带来的产品质量风险。GMP附录，确认和验证，工艺验证:第二十条

企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新变更控制案例分析第六十二页，共76页。

Part3药品质量体系评估（GMP）0363第六十三页，共76页。第六十四页，共76页。

案例背景：

假设你做为一名检查员去某注射剂生产企业进行现场检查。在对质量控制部分检查时重点对注射剂A成品检验情况进行了检查。

已知注射剂A质量标准规定如下：

有关物质检查项采用高效液相色谱法测定，杂质I校正峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍（0.3%），杂质II的校正峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.2%），杂质III的校正峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.2%），其他单个杂质校正峰面积均不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.1%），杂质总量不得过1.0%。供试品溶液中主峰面积小于0.05倍的峰忽略不计。各杂质峰的相对保留时间和校正因子见下表：药品质量体系评估第六十五页，共76页。检查员在检查实验室记录时发现20170803批注射剂A成品（已放行销售产品）有关物质中单杂计算、判定有误，检验员误将杂质II当作杂质I进行计算和判定（校正因子和判定标准均用错）。药品质量体系评估第六十六页，共76页。检查中发现此现场如何开展后续检查？缺陷等级判定？报告中对此缺陷应如何表述？

药品质量体系评估第六十七页，共76页。检查思路要点：对该批产品质量是否产生影响？其他批次情况？其他产品是否有类似情况？（实质性的影响）确认此事件为偶发还是多发？（批、人）产生问题的原因？人员培训？产品放行前审核运行？质量体系运行？分组讨论案例1第六十八页，共76页。判定为严重缺陷的情形：对产品质量有实质性影响；（不合格产品被放行）此事件并非偶发，其他多名人员也存在类似情况；（未影响放行结论）此事件并非偶发，其他产品存在类似问题；（未影响放行结论）判定为主要缺陷的情形（对产品质量不产生实质性影响的情况下）该产品多批次检验记录存在类似问题，产品放行审核环节职责不清或存在漏洞，导致审核放行存在较高风险人员培训效果评估存在欠缺判定为一般缺陷的情形对产品质量未产生实质影响，偶发现象，检验人员个人工作不认真分组讨论案例