苯妥英锌的合成

本文格式为Word版，下载可任意编辑——苯妥英锌的合成苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成

一、药物概述简介

苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：

HNONO2Zn

苯妥英锌为白色粉末，mp.222~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。

适应症

苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。药理作用

苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。苯妥英锌腹腔注射的ED50和LD50分别为9.74mg/kg和138.1mg/kg,治疗指数与苯妥英钠接近，刺激性比苯妥英钠小。在亚急性毒性试验中，白细胞总数和血小板数似有减少趋势，血红蛋白含量和血清谷丙转氨酶活力无较大改变。1.动物试验证明，本品对超强电休克、惊厥的强直相有选择性对抗作用，而对阵挛相无效或反而加剧，故其对癫癎大发作有良效，而对失神性发作无效。2.另外本品缩短动作电位间期及有效不应期，还可抑制钙离子内流，降低心肌自律性，抑制交感中枢，对心房、心室的异位节律点有抑制作用。3.其稳定细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛及骨骼肌松弛作用。4.本品可抑制皮肤成纤维细胞合成（或）分泌胶原酶。其主要有效成分是苯妥英，用于治疗癫痫大发作，对大发作有明显的对抗作用，增加剂量对小发作也具有一定的作用，但不如大发作明显.该药呈强碱性，口服对胃肠道刺激性大，而且长期服用可致眼球震颤、共济失调、机体锌缺乏等副作用.

二、目的要求

1.学习二苯羟乙酸重排反应机理。

2.把握用三氯化铁氧化的试验方法。三、试验原理

合成路线如下：

CCHOOH[O]CCOOHNONaNOCCOO+NH2NH2CONaOHHClOHNOHNNH3.H2OZnSO4OHNON2Zn

四、试验主要仪器和试剂及物理常数

理化常数及性质

药品分子量熔点/℃沸点/℃性质

二苯乙醇酮212.25137344不溶于冷水，微溶于热水和乙

醚，溶于热丙酮和热乙醇。

六水合氯化铁270.537易潮解，溶于水时会释放大量

热，并产生一个啡色的酸性溶液。

冰醋酸60.516.6117.9易挥发。是一种具有猛烈刺激

性气味的无色液体

尿素60132.7

氢氧化钠40.01318.41390极易溶水,碱离解常数（Kb）

=3.0碱离解常数倒数对数（pKb）=-0.48

乙醇46.07-117.378.5无色液体，有特别香味。盐酸36.46与水混溶，溶于碱液。氨水35.045-77电离常数：K=1.8×10-5（25℃）

稳定性、挥发性、腐蚀性、弱碱性不稳定性

七水合硫酸锌287.54

试剂：氨水、乙醇、活性炭、冰醋酸、安眠香、尿素、FeCl3·6H2O、20%NaOH、10%HCl、ZnSO4·7H2O

仪器：熔点测定仪、球形冷凝管（标准口）、沸石、100ml圆底烧瓶（标准口）、250ml圆底烧瓶（标准口）、减压过滤装置(水泵、吸滤瓶、布氏漏斗、滤纸、玻璃塞、剪刀、玻璃棒)、10ml量筒、50ml量筒、100ml量筒、50ml烧杯、100ml烧杯、200ml烧杯、石棉网、滴管、pH试纸、天平、称量纸

五、试验方法1、原料规格及配比

原料规格用量摩尔数摩尔比安眠香CP2.5g0.012六水合氯化铁CP14g0.067冰醋酸CP15ml尿素CP0.7g0.012氢氧化钠20%6mL乙醇50%10ml盐酸10%适量氨水CP七水合硫酸锌CP0.3g0.0012.操作

2.1、联苯甲酰的制备

在装有球形冷凝器的250mL圆底烧瓶中，依次参与FeCl3.6H2O14g，冰醋酸15mL，水6mL及沸石一粒，在石棉网上直火加热沸腾

5min。稍冷，参与安眠香2.5g及沸石一粒，加热回流50min。稍冷，加水50mL及沸石一粒，再加热至沸腾后，将反应液倾入250mL烧杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤。结晶用少量水洗，枯燥，得粗品，测熔点，mp.88～90℃，计算收率。2.2、苯妥英的制备

在装有球形冷凝器的100mL圆底烧瓶中，依次参与联苯甲酰2g，尿素0.7g，20%氢氧化钠6mL，50%乙醇10mL及沸石一粒，直火加热，回流反应30min，然后参与沸水60mL，活性碳0.3g，煮沸脱色10min，放冷过滤。滤液用10%盐酸调pH6，析出结晶，抽滤。结晶用少量水洗，枯燥，得粗品，计算收率。2.3、苯妥英锌的制备

将苯妥英0.5g置于50mL烧杯中，参与氨水（15mLNH3.H2O+10mLH2O），尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。另取0.3gZnSO4.7H2O加3mL水溶解，然后加到苯妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤，结晶用少量水洗，枯燥，得苯妥英锌，称重，测分解点，计算收率。3、附注

1.制备联苯甲酰时，直火加热至中沸，通过测其熔点控制质量。

2.苯妥英锌的分解点较高，测时应注意观测。4、流程图

4.1、联苯甲酰的制备

于250ml圆底烧瓶加FeCl3·H2O14g冰醋酸15ml水6ml、沸石一粒加热沸腾5min加安眠香2.5g沸石一粒回流50min稍冷，加50ml水沸石一粒加热至沸腾倾入250ml烧杯搅拌、放冷析晶、抽滤少量水洗，枯燥，得粗品，测熔点

4.2、苯妥英的制备

于100ml圆底烧瓶加直火加热联苯甲酰2g尿素0.7gl回流30minNaOH6ml、50%乙醇10ml沸石一粒加沸水60ml活性炭0.3g煮沸脱色10min放冷过滤取滤液用10%盐酸调pH6析晶抽滤少量水洗，枯燥，得粗品·

4.3苯妥英锌的制备

将苯妥英放入溶解50ml烧杯抽滤除去不溶物加氨水析晶抽滤取0.3gZnSO4·7H2O溶解加3ml水水洗，枯燥得苯妥英锌

六、试验改进

在制作联苯甲酰时，在原基础上参与2ml2%的Cu(OAc)2溶液作氧化剂，再参与NH4NO3助剂可提高联苯甲酰的产率。原因是体系中氧化剂的浓度太低，氧化能力较差，效果不理想．因此，若将Fe3+与Cu2+混合物作氧化剂，可缩短反应时间，而苯偶酰的收率反而略有提高．应选用以2mL2％的Cu(OAc)2溶液作氧化剂，NH4NO3为助剂，在反应体系中添加1gFeCl3·6H2O．七、药物鉴别及结构确证

1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。2.核磁共振光谱法。

八、问题及探讨

1.试述二苯羟乙酸重排的反应机理。

答：反应历程是：第一步是氢氧根进攻其中的一个羰基碳原子（快步骤），然后

芳基带电子迁移并对临位羰基原子进行亲核加成（慢步骤），接着分子内酸碱中和即完成整个反应。

二苯羟乙酸二苯羟乙酸重排并不局限于芳香族二酮，其它的脂肪族、脂环族及杂环的a'酮，也可以发毕这类雷排。如：

2.为何不利用其次步反应中已生成的苯妥英钠，直接同硫酸锌反应制备苯妥英锌，而是把已生成的苯妥英钠制成苯妥英后，再与氨水和硫酸锌作用制备苯妥英锌？

答：制备苯妥英钠时，用了过量的NaOH,必需用HCL将它除掉，再用