非口服给药的吸收2课件

1第三章

非口服给药的药物吸收2第四节口腔粘膜给药Buccal

drugdelivery3口腔粘膜给药的优点：使用方便，可随时终止给药口腔粘膜修复功能比较强，不易造成损伤临床应用：局部疾病：口腔溃疡、细菌、真菌感染、牙科病剂型：溶液型和混悬型漱口水、膜剂、气雾剂全身性疾病：舌下片、粘附片、贴膜剂5二、药物经口腔粘膜吸收的影响因素1.口腔生理、病理因素的影响（1）生理因素：粘膜厚度和血流情况的影响渗透性能：小肠粘膜>口腔粘膜>皮肤 非角质化上皮>角质化上皮粘膜部位不同，结构、厚度、血流供应差异大人口腔粘膜各部位解剖生理特征 粘膜部位表面积厚度血流量角化情况

(cm2)(μm)(ml/min·cm2)

颊粘膜50500-8002.40未角质化 舌下粘膜26100-2000.97未角质化 齿龈粘膜-200-角质化 硬腭粘膜20250-角质化6粘膜外层由紧密排列的复层扁平细胞构成，是药物透过的主要屏障唾液的冲刷→制剂滞留时间缩短→对药物吸收的影响较大全身用药：颊粘膜和舌下粘膜舌下粘膜通透性好，吸收迅速，给药方便→适于给以首过效应强、在胃肠道中易降解的药物要求药物溶出速度快，剂量小，作用强（2）病理因素：口腔粘膜病变： 物理损伤、糜烂或炎症，通常都会增加药物吸收72.药物理化性质的影响（1）药物的脂溶性药物经口腔粘膜吸收：以被动扩散为主→弱酸、弱碱性药物经细胞内途径转运→与其脂溶性、离子化程度有关舌下给药：分子型药物油/水分配系数在40－2000间吸收较好超过2000：脂溶性高，不溶于唾液，粘膜吸收差低于40：水溶性大，生物膜通透性差，不易吸收药物解离度对吸收也有很大影响9水溶性药物： 甲状腺素释放激素、异丙肾上腺素→通过细胞间隙扩散→不受pH影响 在pH4-8间，甲状腺素释放激素的颊粘膜渗透系数差异不大10(2)药物的分子量亲水性药物口腔吸收与药物分子大小有关：分子量<100：迅速通过口腔粘膜细胞间水性通道吸收分子量>2000：粘膜透过性急剧下降疏水性药物吸收受分子量影响较小113.吸收促进剂的影响

多肽类药物口腔粘膜吸收较差：多肽类药物口腔吸收的生物利用度肽类药物生物利用度（％）试验对象促黄体酮释放激素1 人促甲状腺释放激素1－5 人催产素<10 人胰岛素0.5－2.7 兔制成口腔给药制剂需添加促进剂13促进剂对胰岛素口腔吸收的影响：促进剂及pH对胰岛素口腔吸收的影响促进剂剂量相对利用度（%）（单位/kg）pH3.4pH5.4pH7.4

未加10 3.6

月桂醚-910 31.715.327.2二氢褐霉酸钠 1016.48.616.9

144.剂型因素的影响药物制剂口腔滞留时间对药物吸收影响大口腔制剂基质的粘附性很重要粘膜粘附性增大聚合物溶液粘度或增加聚合物用量延长制剂在口腔中滞留时间，利于药物吸收药物释放减慢，影响药物吸收15三、口腔给药制剂口腔给药的药物类型肽和蛋白质类药物需迅速起效的药物心绞痛药物硝酸甘油、止痛药物硫酸吗啡有首过效应的药物

甾体激素类药物口腔给药剂型：口腔粘贴片、粘贴膜、舌下片、舌下喷雾剂、含片、咀嚼片和口嚼胶剂17

局部疾病治疗

呋麻滴鼻液：鼻炎、鼻塞

氢化可的松：过敏性鼻炎 全身疾病治疗

甾体激素、多肽和疫苗鼻腔给药18一、鼻腔给药的优点1、鼻粘膜血管丰富，具有高度的渗透性，有利于全身吸收

为多肽类药物提供非注射的给药途径鼻粘膜上多微细纤毛→增加药物吸收的有效面积（约150cm2）粘膜上皮薄，仅由一层纤毛柱状上皮细胞构成粘膜下有丰富的多孔的毛细血管和淋巴网鼻腔内酶的种类和数量远小于胃肠道19多肽类药物鼻腔给药的生物利用度参数

药物氨基酸组成Tmax(min)

生物利用度研究对象脑啡肽类似物5 5～10 70～100%

人、鼠加压素类似物9 10～20 6～12%

人胰岛素

51 5～10 8～30%

人、鼠、狗催产素

9 5～10 30～40%

人胰高血糖素

29 5～10 70～90%

人促甲状腺释放激素3 5～15 10～20%

人、鼠生长激素释放因子

40～44 20～40 2～20%

人、鼠、狗黄体生成素释放激素

9～10 10～30 2～5%

人、猴

激动剂和拮抗剂

21给药途径对甾体激素生物利用度的影响

药物鼻腔给药口服给药in/po

（in）(po)黄体酮 82.5%7.9%10.4氢化可的松 60.9%2.7%22.6脱氧皮甾醇 72.0%5.9%12.2羟孕酮 97.1%5.9%16.4乙炔基雌二醇 82.5%20.0%4.122普萘洛尔不同给药途径的生物利用度给药途径CmaxTmaxAUC0-∞F (ng/ml)(min)(ng·h/ml)静脉给药- -1033.8-鼻腔给药1161.46.31033.099.9%口服给药96.950.0196.919.0%3、吸收程度和速度可与静脉注射相当23常规给药途径

血液循环

呼吸部粘膜鼻腔给药途径

脑脊液

嗅粘膜血脑屏障鼻腔粘膜：呼吸部粘膜（90－95％）和

嗅神经上皮粘膜（5－10％）

4、为脑部疾病治疗提供有效的给药途径255、给药方便易行6、胃酸中不稳定的药物、对胃肠道有刺激的药物，鼻腔也是一个可供选择的给药途径。结论：鼻腔给药是较理想的取代注射给药的全身给药途径。26药物的选择有口服剂型，但口服个体差异大，而且生物利用度低的药物口服易被破坏或不吸收，只能通过注射途径给药的药物29pH条件与地尔硫卓的鼻腔吸收速度常数

溶液pH辛醇-水分配系数吸收速度常数 ×103(min-1)40.29 0.3067.68 3.95754.45 12.908 281.21 31.1230⑵药物的分子量31促进剂对胰岛素鼻腔吸收的影响吸收促进剂生物利用度实验动物普通口服制剂0.5%鼠普通滴鼻剂8%鼠含1%甘氨胆酸钠的滴鼻剂25-30%狗含5%α-环糊精的滴鼻剂30% 鼠含5%二甲基β-环糊精的滴鼻剂100%鼠3、粘膜吸收促进剂的影响32常用的鼻腔吸收促进剂

促进剂类型举例1.表面活性剂胆酸钠，甘氨胆酸钠，皂类2.脂肪酸及其盐类油酸，月桂酸钠3.环糊精及其衍生物β-环糊精，二甲基β-环糊精4.磷脂卵磷脂，豆磷脂5.甘草次酸及其衍生物甘草次酸钠，甘草次酸二钾6.肽和蛋白质水解酶抑制剂

杆菌肽7.金属离子螯合剂水杨酸盐，EDTA334、药物剂型的影响①改变药物在鼻腔中的滞留时间；②改变药物与鼻粘膜接触的紧密程度。鼻腔给药的常用剂型：

滴鼻剂、喷雾剂、微球和纳米粒制剂、脂质体、凝胶剂、粉末制剂。34（1）滴鼻剂优点：制备方法简单，成本低；缺点：容易被鼻纤毛清除，吸收不完全。（2）喷雾剂药物分散均匀，分布面积广；药物与鼻粘膜接触紧密，滞留时间长；刺激性小。喷雾剂、滴鼻剂鼻腔滞留时间35（3）微球制剂种类：可降解淀粉、白蛋白、明胶、丙交酯乙交酯共聚物微球。药物：胰岛素、降钙素、去氨加压素、人生长激素、庆大霉素、普萘洛尔、灭吐灵。特点：粘附性强，滞留时间长：溶液剂鼻腔中清除半衰期为15分钟；白蛋白微球清除半衰期为150分钟；淀粉微球清除半衰期可达180分钟。药物与鼻粘膜接触紧密，细胞间隙瞬间增大；保护药物不受酶的代谢。36

胰岛素生物粘附淀粉微球，鼻腔给药：峰浓度是普通溶液剂的4.5倍，生物利用度是溶液剂的3.8倍。加压素淀粉微球；糖皮质激素布地奈德聚甲基丙烯酸和聚乙二醇共聚物的pH敏感粘附性微球；人生长激素、褪黑激素明胶微球；庆大霉素微球，鼻腔吸收也有显著提高。37（4）纳米粒纳米粒作为多肽蛋白药物鼻粘膜给药优点：①纳米粒材料：PEG化、壳聚糖可阻碍酶的吸附，保护多肽蛋白药物，增加药物的稳定性；②体内降解速率较脂质体慢，可更长时间保护药物；③具生物粘附性，尤其带正电荷如壳聚糖纳米粒，延长蛋白药物与粘膜的接触时间；④粒径比微球小，更易携带药物穿过粘膜细胞，使到达靶部位，尤其是脑内的药量更高。38（5）脂质体①具生物粘附特性,尤带正电荷脂质体：鼻腔内滞留时间长；②减少药物被鼻粘膜酶的降解；③减少药物对鼻粘膜的毒性和刺激性；④可作鼻粘膜免疫佐剂，刺激机体的粘膜和全身免疫应答。

Frey：神经生长因子脂质体→鼻腔给药→嗅神经→脑部→治疗作用。39（6）凝胶剂粘稠度高，粘附性强，滞留时间长；凝胶基质Carbopol有吸收促进作用：胰岛素凝胶剂→1IU/kg大鼠鼻腔给药→有明显降血糖作用；同剂量液体制剂→没有降血糖作用。40三．鼻腔给药的研究方法1、体外研究方法(1)细胞培养模型法取少量人鼻腔上皮细胞→培养约两周→细胞模型→体外扩散试验。图10.细胞模型透过试验41（2）离体鼻粘膜法：羊、猪、兔图11、体外透粘膜试验装置图

渗透速率评价处方优劣。422、在体研究方法－大鼠、兔、狗

图12、大鼠在体鼻腔吸收装置

吸收速度常数评价处方优劣。433、体内研究方法评价药物制剂有效性的最可靠方法。实验对象：大鼠、兔；人。方法：鼻腔和对照途径给药→适当时间取血→测定血药浓度→药－时数据处理→生物利用度参数：药时曲线下面积：AUC；血药峰浓度：Cmax达峰时间：tmax

44第六节眼部给药Ophthalmicdrugdelivery45眼部给药主要是为治疗局部疾病：青光眼、结膜炎、角膜炎希望药物在眼部保持较长时间的有效浓度，减少全身性吸收；眼部吸收是指药物在眼内各部位的透过性。近年来，有研究通过眼部给药治疗全身性疾病。46一、眼的结构与生理眼睑：保护眼球、泪液。眼球：纤维膜：阻止微生物入侵－保护。角膜：前1/5，透明，无血管；巩膜：后4/5，不透明，少量血管。血管膜：虹膜、睫状体、脉络膜。富有血管、色素。视网膜：光线→角膜→眼球折光装置（房水、晶状体、玻璃体）→视网膜成像。眼附属器：结膜：血管、淋巴管丰富，药物可由此吸收入血。眼睛给药部位。泪腺、结膜腺：分泌泪液。容量：7μL，pH6.5-7.6，有一定缓冲能力。眼的结构47二、药物吸收途径角膜渗透：局部作用 药物→结膜囊→角膜→房水→前房→虹膜、睫状体→局部血管结膜渗透：全身作用药物→结膜→结膜血管网→体循环渗透性：结膜>角膜。眼的结构48三、影响眼部吸收的因素1、角膜的通透性眼睛局部作用：药物→角膜→房水→前房→睫状体、晶状体、玻璃体、脉络膜、视网膜。角膜：0.5-1.0mm，上皮层（脂质）－基质层（水性）－内皮层（脂质）→药物应具有合适亲油、亲水性。甾体激素： 油水分配系数对数－角膜渗透系数→抛物线。内皮层上皮层基质层492、剂型因素的影响

溢出药液→结膜囊

鼻泪导管→口、鼻→胃肠道→体循环

角膜→眼内→药液流失是滴眼液药效降低的主要因素。pH、渗透压、表面张力的影响：中性pH刺激最小。毛果芸香碱作用:pH7.0>4.5。等张或低张溶液不引起流泪。阿替洛尔滴眼液－低张→虹膜、睫状体浓度↑，血药浓度↓→疗效↑，副作用↓。表面张力↓→滴眼液易与泪液混合，角膜接触→渗透性↑。减少给药体积：药物浓度↑，体积↓→流失↓→利用率↑。增加制剂粘度：MC、CMC-Na、PVA：延长滞留时间，减少流失。毛果芸香碱＋0.5%CMC-Na或0.8％PVA→作用时间延长5099mTc标记制剂从角膜前消除曲线。

♦:PBS;■:HA-Na;●:F127/F68;Δ:F127/F68/HA-Na.51应用合适剂型：微细颗粒的混悬剂眼膏与角膜接触时间长→作用时间延长，起效慢。膜剂（PVA）：不易流失，药效长。 毛果芸香碱眼膜：水溶性：12h；水不溶：一周； 软接触镜：长时