生物药剂学与药物动力学第二章口服药物的吸收

第二章口服药物的吸收

内容概要：药物的膜转运与胃肠道吸收影响药物吸收的生理因素影响药物吸收的物理化学因素剂型因素对药物吸收的影响口服药物吸收与制剂设计现在是1页\一共有75页\编辑于星期三第一节药物的膜转运与胃肠道吸收

药物的吸收:

药物从给药部位进入体循环的过程。膜转运:

物质通过生物膜（或细胞膜）的现象。膜转运是重要的生命现象之一。

现在是2页\一共有75页\编辑于星期三一、生物膜的结构与性质（一）生物膜的结构

细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。

膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型

1、经典模型：Danielli与Davson（1935年）脂质双分子、带电荷的小孔、特殊载体和酶

2、生物膜液态镶嵌模型：Singer和Nicolson(1972年）流动性、不对称性、糖脂和糖蛋白

3、晶格镶嵌模型：Wallach（1975年）

脂质运动呈小片的点状分布，局部→解释了稳定性现在是3页\一共有75页\编辑于星期三（二）生物膜的性质1、流动性

磷脂分子的脂肪酸链不饱和程度越大，脂质的相变温度越低，流动性越大2、结构不对称性

外在性蛋白质—ATP酶，己糖激酶内在性蛋白质—细胞色素C，受体，特异性载体3、半透性现在是4页\一共有75页\编辑于星期三1、细胞通道转运

借助其脂溶性或膜内蛋白载体作用，穿过细胞脂溶性药物及主动机制吸收药物的通道，是多数药物膜转运的主要途径。

2、细胞旁路通道转运小分子水溶性药物经过细胞间连接处的微孔进入体循环（三）膜转运途径现在是5页\一共有75页\编辑于星期三二、药物转运机制现在是6页\一共有75页\编辑于星期三定义：指药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，即

从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。

特点：

药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运

不需要载体，膜对药物无特殊选择性

不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞

代谢抑制剂的影响

不存在转运饱和现象和同类物竟争抑制现象

（一）被动转运现在是7页\一共有75页\编辑于星期三

Ficks：J=D·A·⊿C/L=P·A·⊿C≈KCD扩散系数，A膜表面积，⊿C膜两侧药物浓度差L膜厚度，P=D/L渗透系数，J药物透过生物膜速度口服不同剂量苯酰吡酸钠片剂后的平均血浆浓度

1、单纯扩散现在是8页\一共有75页\编辑于星期三

微孔0.4-0.8nm（空肠0.85nm，回肠0.3-0.38nm）

影响因素：药物（水溶性）分子大小，离子电荷

2、膜孔转运现在是9页\一共有75页\编辑于星期三定义：借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过生物膜1.促进扩散（易化扩散）

葡萄糖、氨基酸、甲氨蝶呤服从浓度梯度扩散原理，不消耗能量，需要载体结构特异性，饱和现象，竞争抑制现象，较单纯扩散速度快（二）载体媒介转运现在是10页\一共有75页\编辑于星期三K+，Na+，葡萄糖，氨基酸，维生素等特点：逆浓度梯度转运；消耗机体能量；药物吸收速度与载体量有关，出现饱和现象转运速度服从米氏方程；竞争抑制现象；受代谢抑制剂的影响；药物结构特异性；部位特异性。*P-糖蛋白---药物溢出泵2、主动转运现在是11页\一共有75页\编辑于星期三（三）膜动转运定义：通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。胞饮作用：摄取的药物为溶解物或液体

吞噬作用：摄取的物质为大分子或颗粒状物

入胞作用出胞作用现在是12页\一共有75页\编辑于星期三药物膜转运机制分类转运机制转运形式转运载体机体能量膜变形被动转运载体媒介转运

膜动转运单纯扩散膜孔转运促进扩散主动转运胞饮作用吞噬作用无无有有无无不需要不需要不需要需要需要需要无无无无有有现在是13页\一共有75页\编辑于星期三三．胃肠道的结构与功能（一）胃--胃液（2L/d）：胃蛋白酶，盐酸（pH1-3）作用：崩解、分散、溶解食物（内表面积小，胃内滞留时间短）

（二）小肠--十二指肠，空肠，回肠全长2-3m，黏膜面积达200m2，pH5-7，药物主要吸收部位吸收途径：毛细血管（主要）--血流比淋巴液快500-1000倍乳糜淋巴管—通透性大

（三）大肠

—盲肠，结肠，直肠作用：吸收水分和电解质，贮存和排出粪便结肠定位给药，直肠给药现在是14页\一共有75页\编辑于星期三胃肠道生理和药物吸收部位pH长度（cm）表面积转运时间胃1～4－小0.5～3h十二指肠4～620～30较大6s空肠6~7150～250很大1.5～7h回肠6.5～7.5200～350很大盲肠/右结肠5.5~7.590～150较小14~80h左结肠/直肠6.1~7.5现在是15页\一共有75页\编辑于星期三第二节影响药物吸收的生理因素一、消化系统因素（一）胃肠液的成分与性质（二）胃排空和胃空速率（三）肠内运行（四）食物的影响（五）胃肠道代谢作用的影响二、循环系统因素三、疾病因素现在是16页\一共有75页\编辑于星期三（一）胃肠液的成分和性质

1．pH1）胃液1.5～2.5L，pH1.0～4.0影响胃液pH的因素：①食物：空腹0.9～1.5，食后3.0～5.0②疾病：溃疡pH降低无酸或低酸症pH升高③药物：组胺，乙酰胆碱，毛果芸香碱，阿托品，阿司匹林，氢氧化铝一、消化系统因素现在是17页\一共有75页\编辑于星期三

2）小肠

pH4～7.5胰液：200～800ml/d，含高浓度碳酸氢根，小肠液：1～3L，pH7.6十二指肠4～6，空肠6～7,回肠6.5~7.5

3）大肠

pH5.5～7.5

★pH影响药物的吸收（单纯扩散）及活性现在是18页\一共有75页\编辑于星期三2．胆盐，酶等物质影响药物吸收和活性胆盐：表面活性，增加难溶性药物的吸收速度和程度形成难溶性盐降低吸收新霉素酶：胰酶，分解多肽和蛋白质，N-乙酰化药物脱酰基酯酶，青霉素酯水解粘蛋白：与抗胆碱药，季铵盐结合3.胃肠道粘膜表面粘性多糖－蛋白质复合物不流动水层现在是19页\一共有75页\编辑于星期三（二）胃排空胃排空：胃内容物从胃幽门部排至小肠上部胃排空速度：单位时间内胃内容物的排出量

影响药物吸收和作用时间：

①胃中吸收的药物②小肠部位以被动扩散吸收的药物③小肠部位以主动转运吸收的药物现在是20页\一共有75页\编辑于星期三

影响胃排空的因素：

①胃内容物体积：内容物促进胃排空②胃内容物粘度、渗透压③食物理化性质：稀、软食物容易排空④食物组成：糖、蛋白质、脂肪⑤药物

⑥其它：体位，情绪现在是21页\一共有75页\编辑于星期三（三）肠内运动小肠：分节运动，蠕动运动，黏膜与绒毛运动

作用：促进药物崩解，混合，溶解，与黏膜表面接触，吸收

影响因素：肠的部位药物生理因素病理因素

现在是22页\一共有75页\编辑于星期三（四）食物的影响

影响胃肠道运动调节胆汁分泌与药物发生相互作用（五）胃肠道代谢作用的影响

酶的作用改变药物吸收速度和吸收量现在是23页\一共有75页\编辑于星期三口服灰黄霉素1g后不同食物对血浆浓度的影响现在是24页\一共有75页\编辑于星期三

（一）胃肠道血流速度和血流量1、血流速度

药物的透膜作用血流速度被动转运药物的吸收属于血流速度限速

2、血流量

胃吸收的药物影响明显

二、循环系统因素现在是25页\一共有75页\编辑于星期三药物进入体循环前降解或失活肝首过效应：

在肝药酶作用下，药物可产生生物转化而使药物进入体循环前降解或失活肝首过效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也愈小，药效会受到明显的影响。(二）首过代谢（首过效应）现在是26页\一共有75页\编辑于星期三1、淋巴液流速比血液慢，血流的1/500~1/10002、淋巴管没有基膜，有利于大分子药物的吸收3、避免药物的肝首过效应4、淋巴靶向药物

（三）淋巴系统转运现在是27页\一共有75页\编辑于星期三三、疾病因素胃液pH改变肠道运行速度的改变胃排空速度现在是28页\一共有75页\编辑于星期三第三节影响药物吸收的物理化学因素

一．脂溶性和解离度消化道上皮细胞膜是药物被动扩散吸收的屏障

解离状态吸收油/水分配系数pH-分配假说现在是29页\一共有75页\编辑于星期三（一）pH★

Henderson-Hasselbalch方程：酸性药物：pKa-pH=lg（Cu/Ci）碱性药物：pKa-pH=lg（Ci/Cu）1．胃（pH1.0-3.0）（1）

弱酸性药物不解离，吸收好（2）

强酸性药物（pKa＜1）吸收差（3）

碱性药物，不吸收2．小肠（pH5-7）弱酸性药物pKa＞3.0吸收好弱碱性药物pKa＜7.8现在是30页\一共有75页\编辑于星期三（二）油-水分配系数1、脂溶性胃肠上皮细胞为类脂膜，是药物吸收的通道，也是一层屏障。评价药物脂溶性大小的参数是油/水分配系数（Ko/w,P）。针对单纯扩散的药物2、分子量现在是31页\一共有75页\编辑于星期三二．溶出速度难溶性药物或溶出速度很慢的药物，溶出过程是吸收的限速过程溶出速率：一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。现在是32页\一共有75页\编辑于星期三dC/dt=DS/h·（Cs-C）=kS（Cs-C）=kSCsD溶解药物的扩散系数，S固体药物表面积，h扩散层厚度，Cs药物溶解度，C溶液中药物浓度，k=D/h溶出速度常数影响溶出速度的因素：1.粒径大小2.溶解度3.粘度和温度（一）Noyes-Whitney扩散溶解理论现在是33页\一共有75页\编辑于星期三1）与pH有关在胃中弱碱性药物的溶出速率最大。2）制成盐弱酸性药物碱金属盐弱碱性药物强酸盐

3）固体分散体1、溶解度（二）影响溶出的药物理化性质现在是34页\一共有75页\编辑于星期三S（表面积）=6/d×W/Dd药物粉末颗粒的平均直径，D药物密度，W药物重量

粒子直径减小，表面积增大，溶出速度增大，吸收速度增加，吸收量上升

临界粒径：一组不同粒径药物颗粒的药时曲线与服用水溶液所得的药时曲线相比，曲线相似的一组中最大的粒径。大于临界粒径药物颗粒会显著影响血药浓度。（二）粒子大小现在是35页\一共有75页\编辑于星期三（三）多晶型

结晶型：稳定型，亚稳定型无定型晶型转变：加热，粉碎，表面活性剂等现在是36页\一共有75页\编辑于星期三氢化泼尼松异丁基乙酯的吸收速率结晶型吸收速率mg/h/cm2无水物1.84×10-3一乙醇化物8.70×10-3半丙酮化物2.20×10-3（四）溶剂化物：药物带有溶媒构成结晶溶解速度：水合物＜无水物＜有机溶媒化物现在是37页\一共有75页\编辑于星期三

1.pH：青霉素

2.酶防止方法：药物衍生物和前体药物（氨苄青霉素，红霉素丙酸酯）加入抑制剂三．药物在胃肠道中的稳定性现在是38页\一共有75页\编辑于星期三第四节剂型因素对药物吸收的影响

一．固体制剂的崩解与溶出（一）崩解试验

崩解：固体制剂在检查时限内全部崩解或溶散成碎粒的过程。仪器：升降式崩解仪普通片：15min全部崩解薄膜衣：30min糖衣片：1h肠衣片：2h（盐酸溶液）不得裂缝、崩解、软化1h全部崩解（pH6.8磷酸缓冲溶液）胶囊剂：30min全部崩解软胶囊剂：1h现在是39页\一共有75页\编辑于星期三溶出度：固体制剂中药物在规定的介质中溶出的

速度和程度。

1．溶出度的测定

测定方法：转篮法(第一法)，桨法(第二法),小杯法（第三法）

容器：圆底烧杯，1000ml，250ml

转速：50-200r/min（第一法，第二法）25-100r/min（第三法）

释放介质：人工胃液（0.1mol/L盐酸溶液）人工肠液（pH6.8的磷酸缓冲溶液）蒸馏水，表面活性剂，有机溶剂900ml100-250ml

温度：37±0.5℃（二）溶出试验现在是40页\一共有75页\编辑于星期三2．溶出度参数：

目的：①由体外实验归结出若干参数，描述药物在体外溶出或释放的规律②以体外若干参数为指标，比较不同原料、处方、工艺过程、剂型对制剂质量的影响的关系③寻找能与体内参数相关的体外参数，作为规定制剂质量的控制标准现在是41页\一共有75页\编辑于星期三累积溶出百分率-时间曲线常用以下作图或拟合方程寻求特性参数的方法：

（1）单指数模型（2）Higuchi方程（3）Ritger-Peppas模型（4）溶出曲线比较

现在是42页\一共有75页\编辑于星期三（1）单指数模型：

★

y=y∞（1-e-kt）

lg（y∞-y）=lgy∞-kt/2.303

y为t时间累积溶出百分率

y∞为药物溶出最大量，接近100％

★半对数纸lg（y∞-y）-t作图得到一直线，从斜率(－k/2.303)求k

现在是43页\一共有75页\编辑于星期三（2）Higuchi方程★①均一性骨架型固体制剂Q=[D·（2A-Cs）·Cs·t]1/2D药物在渗透液中的扩散系数，A单位体积骨架中的药物含量，Cs药物在骨架制剂中的溶解度②非均一性骨架型固体制剂Q=[Dε/τ·（2A-εCs）·Cs·t]1/2τ为毛细管系统的曲折性因素≌3，ε为骨架孔隙率公式简化Q=KHt1/2★Q-t1/2作图，求KH(Higuchi系数）现在是44页\一共有75页\编辑于星期三（3）Ritger-Peppas模型Mt/M∞=ktnn为释放参数,表示释放机制,与制剂骨架的形状有关圆柱形制剂，0.45<n<0.89时，药物释放机制为混合型即非Fick扩散机制（药物扩散和骨架溶蚀协同作用)n<0.45，Fick扩散机制n>0.89，骨架溶蚀机制现在是45页\一共有75页\编辑于星期三（4）溶出曲线比较

变异因子f1和相似因子f2，，为t时间参比制剂和试验制剂平均累积溶出百分率当f1在0-15，，f2在50-100，，任何时间点溶出度的平均误差不超过15%，表明两制剂的溶出度相似或相同。现在是46页\一共有75页\编辑于星期三3.固体药物制剂溶出标准的制订体外溶出特征的评价意义在于预测该制剂在消化道的溶解特性理想的体外溶出数据应与体内药物吸收有相关性。中国药典2005版二部附录中规定，普通片剂45分钟内溶出的药物量必须达到70%以上。缓控释制剂通常可按以下规律设计释放度标准：释放度测定至少需三个时间点，第一个取样时间为四分之一给药间隔，释放量为20%～50%；第二个取样时间为二分之一给药间隔，释放量为45%～75%；第三个取样时间在二分之一至一个给药间隔之间，释放量应不少于75%。

现在是47页\一共有75页\编辑于星期三二．剂型对药物吸收的影响剂型药物释放速度吸收速度

生物利用度（副作用，用药目的）

生物利用度高低的顺序：溶液剂>混悬剂>颗粒剂>胶囊剂>片剂>包衣片现在是48页\一共有75页\编辑于星期三（一）液体制剂

1．溶液剂

吸收快而完全，生物利用度高

影响溶液中药物吸收的因素：溶液的黏度：药物扩散速度，滞留时间渗透压络合物的形成：高分子胶团内容物的增溶作用非水溶剂：油现在是49页\一共有75页\编辑于星期三2．乳剂

影响吸收的主要因素：药物从油相向水相的分配

3．混悬剂水性混悬剂：药物的溶出速度，油/水分配系数，胃肠道中的分散性溶出速度：药物溶解度、颗粒大小、晶型、附加剂、分散溶媒种类、黏度、各组分间相互作用现在是50页\一共有75页\编辑于星期三（二）固体制剂

1．散剂：不经崩解和分散过程

2．胶囊剂：药物颗粒未受到冲压或熔化影响因素：药物颗粒大小、晶型、附加剂、各组分间的相互作用胶囊壳：10-20min延缓，但相对湿度80%条件下，释放延缓

3．片剂剂型因素：药物理化性质，辅料，工艺过程（压力，包衣）现在是51页\一共有75页\编辑于星期三三．制剂处方对药物吸收的影响

（一）辅料的影响

1.粘合剂粘度增大，胃排空速度减慢溶出速度减慢

2.稀释剂：对药物的吸附和分散

3.崩解剂：种类,用量

4．润滑剂：硬脂酸镁疏水性，滑石粉亲水性5．增粘剂6．表面活性剂现在是52页\一共有75页\编辑于星期三（二）药物间及药物与辅料间的相互作用

1．胃肠道pH与胃排空：pH影响药物吸收

2．络合作用

药物+络合剂药物络合物

Ks=[药物络合物]/[药物][络合剂]

络合剂：树胶，纤维素衍生物，大分子量的多元醇类及非离子表面活性剂等

影响在于Ks大小和药物的溶出吸收性现在是53页\一共有75页\编辑于星期三

3．吸附作用物理吸附：从溶液中将药物分子除去并转移到活性固体表面，可逆化学吸附：吸附不可逆

吸附物的解离速度影响药物吸收

4．固体分散作用

5．包合作用现在是54页\一共有75页\编辑于星期三四．制剂制备工艺对药物吸收的影响（一）混合与制粒1．混合：粉粒性状，混合方式，混合时间，操作条件2．颗粒：粘合剂用量、颗粒大小、颗粒密度

（二）压片与包衣1．压力：2．包衣：包衣材料，厚度，增塑剂，着色剂现在是55页\一共有75页\编辑于星期三第五节

口服药物吸收与制剂设计一、生物药剂学分类系统（BCS）（一）分类1.分类依据依据药物的渗透性和溶解度，将药物分成四大类，并可根据这两个特征参数预测药物在体内－体外的相关性。现在是56页\一共有75页\编辑于星期三药物的BCS分类与体内外相关性预测类型溶解度渗透性体内外相关性预测Ⅰ高高如果药物胃排空速度比溶出速度快，存在体内外相关性，反之则无Ⅱ低高如果药物在体内、体外的溶出速度相似，具有相关性；但给药剂量很高时就难以预测Ⅲ高低透膜是吸收的限速过程，溶出速率没有体内外相关性Ⅳ低低溶出和透膜都限制药物吸收，不能预测其体内外相关性现在是57页\一共有75页\编辑于星期三剂量值在BCS中，剂量除以溶解度的比得到的剂量值是WHO推荐的最大剂量（以mg计）。溶解性高溶解性的药物是指在37℃下，pH在1-7.5的范围内，剂量/溶解度比值（D:Sratio）小于250ml的药物。在pH1-7.5范围，如果单次最大给药剂量的药物可溶于不多于250ml的介质中，则该药物认为是高溶解性的。渗透性高渗透性药物是指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下，有90％以上的药物被吸收药物（指相对于给药剂量的药物被吸收部分，而不是指整个人体系统的生物利用度）。2．分类标准的定义现在是58页\一共有75页\编辑于星期三（二）分类系统与有关参数的关系生物药剂学分类系统可用三个参数来描述药物吸收特征。-吸收数（absorptionnumber,An）-剂量数（dosenumber,Do）-溶出数（dissolutionnumber,Dn）对这三个数进行综合分析，可判断药物被吸收的可能性，也可计算出药物的吸收分数F值，这对药物在生物药剂学分类系统中的类别划分有重要指导意义。现在是59页\一共有75页\编辑于星期三1、吸收指数(An)

吸收参数是预测口服药物吸收的基本变量，与药物的有效渗透率、肠道半径和药物在肠道内滞留时间有关，用下式表示：An＝Peff

×Tsi/R=Tsi/Tabs

式中Peff：有效渗透率，R：肠道半径，Tsi：药物在肠道中的滞留时间，Tabs为肠道内药物的吸收时间。如果药物的溶出和剂量不限制药物的口服吸收（如溶液剂），则药物的吸收分数(F)与吸收参数(An)呈以下指数关系：

F=1-e-2An

当某药物An=1.15时，药物口服最大吸收分数约为90%；当An<1.15，药物口服最大吸收分数F<90%，提示该药物的渗透性不高；当An>1.15，药物口服最大吸收分数F>90%，提示该药物的渗透性高，才有可能使药物接近完全吸收。现在是60页\一共有75页\编辑于星期三2、剂量指数(Do)-剂量指数是评价水溶性药物的口服吸收的参数，可用下式计算：

D0=(M/V0)/Cs

由上式可知，剂量指数等于一定剂量的药物在250ml体液中形成的浓度与该药物溶解度的比值。药物的Cs越大，Do值越小。

如果某一药物极易溶解且剂量又很小，则Do并不重要。通常情况下，服用相同剂量药物，以同时饮用较多水时的吸收为佳。如果吸收过程不受溶出的限制（混悬剂），F值可用下式计算：F=2An/Do上式表明，吸收分数与An和Do相关：现在是61页\一共有75页\编辑于星期三3、溶出指数(Dn)溶出参数与多种药物特征参数有关，用下式表示：Dn＝(3D/r2)•(Cs/ρ)•Tsi

＝Tsi/Tdiss

式中D为扩散系数，r为初始药物粒子半径，Cs为药物的溶解度，ρ为药物的密度，Tsi为药物在肠道中的滞留时间，Tdiss表示药物的溶出时间。Dn等于药物在胃肠道滞留时间与溶出时间的比值。溶出参数是评价难溶性药物吸收的重要参数，受剂型因素所影响，并与吸收分数F密切相关。大多数难溶于水的药物由于其非极性特征而具有较低的An值，但由于受Dn和Do影响，吸收分数F会有很大变化。现在是62页\一共有75页\编辑于星期三一些代表性药物的有关计算参数药物剂量（mg）Csmin

Vsol(ml)DoDn吡罗西康200.0072.85711.40.15格列本脲20<0.100133>0.800.78西米替丁8006.0005560.53129氯噻嗪5000.7866362.5417.0地高辛0.50.02420.80.080.52灰黄霉素5000.01533,3331330.32卡马西平2000.2607693.085.61Csmin：体内pH值（1~7.5）和体温环境中最小的生理溶解度Vsol：在最小生理溶解度条件下，完全溶解所给剂量的体液容积Do：剂量数，即Do=剂量/Vo/Csmin；Vo表示胃的初始容积，以250ml计Dn：溶出数，r0=25um,D=5×10-6cm2/s,ρ=1.2mg/cm3,Tsi=180min现在是63页\一共有75页\编辑于星期三

分类系统与Do、Dn、An值的关系分类系统各类别与Do、Dn、An值对应关系﹡高溶解度药物﹡﹡药物溶出快制剂类别DoDnAnⅠ低﹡

高﹡﹡高Ⅱ低﹡

低高高低高Ⅲ低﹡

高﹡﹡低Ⅳ低﹡

低低高低低现在是64页\一共有75页\编辑于星期三二．促进药物的吸收的方法（一）提高药物溶出速度1．增加药物的溶解度

（1）

制成盐类（2）无定型药物（3）

加入表面活性剂：注意浓度

2．增加药物的表面积：难溶性药物现在是65页\一共有75页\编辑于星期三（二）加入口服吸收促进剂

影响膜通透性主要生理因素：粘膜粘液层，不流动水层，细胞间的紧密连接处，生物膜

1．改善跨细胞膜途径吸收机制（1）

改变粘液的流变学性质：降低黏液的粘度和弹性脱氧胆酸钠，甘胆酸钠，皂角苷螯合Ca，Mg（2）提高膜的流动性：低熔点脂肪酸和短碳链脂肪酸钠（3）

膜成分的溶解作用：胆酸盐溶解磷脂（4）

与膜蛋白的相互作用：现在是66页\一共有75页\编辑于星期三2．促进细胞旁路转运机制

（1）溶解拖动能力的增