追本溯源,全面控糖-早期起始,长久获益课件

追根溯源，多重获益

——利拉鲁肽早期应用、长期治疗的价值主要内容UKPDS研究结果证实了β细胞功能在疾病进展中的重要性虚线表示根据UKPDS的HOMA资料0-6年向前和向后的外推趋势餐后高血糖IGT2型糖尿病

I期2型糖尿病

II期2型糖尿病

III期诊断后的年数2510075050诊断时患者50%的β细胞功能已经丧失-12-10-6-20261014b细胞功能

(%,HOMA-b)AdaptedfromLebovitzH.DiabetesRev.1999;7(3):139-153.成人胰岛更新是一个长期的过程成人非糖尿病个体，年龄43~94岁；体瘦者BMI<25kg/m2，体胖者BMI>25kg/m265432105年2.5年体瘦者(n=17)体胖者(n=31)胰岛的存活时间(年)ButlerPC,etal.Diabetes2004;(S2):1479-PT2DM患者的胰岛素分泌受损OGTT:oralglucosetolerancetestMitrakouetal.Diabetes1990;39:1381-90对照组口服葡萄糖血糖mmol/L血浆胰岛素pmol/L传统降糖药物未能解决糖尿病治疗中的核心问题:β细胞功能减退肝脏双胍类双胍类脂肪组织双胍类噻唑烷二酮葡糖糖游离脂肪酸胰腺α-葡萄糖苷酶抑制剂

碳水化合物

肠道游离脂肪酸释放游离脂肪酸释放肠脂酶抑制剂胰岛素促泌剂

脂肪

促进

抑制

肌肉

AliceY.Y.Cheng,etal.CMAJ.2005;172(2):213-26.传统降糖药物在强化降糖同时会增加低血糖的风险发生1次或1次以上重度低血糖的患者比例（%）

54321003691215随机化后时间（年）强化组常规组研究期间HbA1C水平(%)100806040200567891011121314低血糖发作次数/100病人年强化组常规组UKPDS(2型糖尿病)DCCT(1型糖尿病)1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286.2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.此外，传统降糖药物还会导致患者体重增加UKPDS:12年增加8kg

常规治疗组(n=411);最初采用饮食控制,如果空腹血糖>15mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍格列苯脲(n=277)随机后年数胰岛素(n=409)二甲双胍(n=342)体重变化(kg)015036912876432UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):2427–43随着疾病的进展，传统治疗方案面临诸多挑战患者体重增加和/或发生低血糖患者β细胞功能逐渐减退，血糖的控制逐渐恶化1.Fordetal.(NHANES).DiabetesCare2008;31:102–4T2DM应多因素综合管理，重点关注β细胞功能的改善

2型糖尿病患者中肠促胰素作用减弱020406080胰岛素(mU/L)0306090120150180时间(min)*******0204060800306090120150180时间(min)***2型糖尿病患者正常人静脉注射葡萄糖口服葡萄糖Nauck

MA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.*与口服后的相应值相比p≤.05GLP-1具有多重生理作用L细胞分泌GLP-1GLP-1心脏保护作用心脏输出大脑

神经保护作用

食欲胰岛素分泌和合成β细胞新生β细胞凋亡α细胞胰高糖素分泌胃胃排空葡萄糖输出胰岛素敏感性胰腺肝脏心脏肌肉肠道baggioLL,etal.Gastroenterology.2007;132(6):2131-57.GLP-1可以激活β细胞新生未经处理的糖尿病大鼠7天龄大鼠的胰岛素免疫组化用GLP-1治疗的糖尿病大鼠

TourrelC,etal.Diabetes.2002;51(5):1443-1452.GLP-1降血糖具有葡萄糖浓度依赖性的特点Nauck

etal.

Diabetologia

1993;36:741–4均数(标准差);n=10;*p<0.05;2型糖尿病患者(n=10)时间(分钟)时间(分钟)时间(分钟)人体自身GLP-1输注输注输注血糖(mmol/L)血糖(mg/mL)胰岛素(pmol/L)胰高糖素(pmol/L)安慰剂主要内容GLP-1受体激动剂能够改善β细胞功能，增加β细胞的量EndocrineReviews28:187–218,2007肠促胰素诱导间接影响↓胃排空↓胰高糖素(↓体重：GLP-1转录)胰岛素(生长)*GLP-1受体**胰岛素/生长因子1/2受体复制+细胞凋亡胰岛细胞再生直接影响-高血糖+GLP-1R*GLP-1R*体外研究β细胞凋亡动物实验

β细胞数量分泌能力胰岛素原与胰岛素第一阶段的胰岛素分泌β细胞功能(HOMA)2型糖尿病患者β细胞对血糖敏感性

(胰岛素分泌率)β细胞研究证实：利拉鲁肽对β细胞具有多重积极作用Madsbadetal.Diabetologia2006;49(Suppl.1):A004.SturisJ,etal.brJPharmacol.2003;140(1):123–32.Rolinb,etal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2002;283(4):E745–52.

4.bregenholtetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):A19.5.bregenholtetal.Diabetes2001:50(Suppl.2):A31.6.DegnKb,etal.Diabetes.2004;53(5):1187–94.7.ChangAM,etal.Diabetes.2003；52(7):1786-91.利拉鲁肽不仅可通过直接调节细胞动力学来增加β细胞团块；还可通过抑制氧化应激和内质网应激，减轻糖脂毒性，从而减少β细胞凋亡PCNA:增殖细胞核抗原；TUNEL即原位末端转移酶标记技术，用于检测细胞凋亡β细胞重量(mg)胰岛中PCNA阳性比值(%)细胞/胰岛中TUNEL阳性比值（%）对照组利拉鲁肽组*P<0.05**P<0.010369128.06.04.02.00.00.520.390.260.130****利拉鲁肽可显著改善β细胞凋亡ShimodaMetal.Diabetologia.2011;54(5):1098-108.细胞量(mg/pancreas)ZDF大鼠16周

研究05101520载质(n=7)利拉鲁肽(n=8)p<0.05p=0.0019150μg/kgbid02468载质(n=10)利拉鲁肽(n=10)200μg/kgbid10db/db小鼠22周研究利拉鲁肽增加细胞数量

1.SturisJ,etal.brJPharmacol.2003;140(1):123–32

2.Rolinb,etal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2002;283(4):E745–52.91%利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg安慰剂罗格列酮4mg99%52%59%LEAD1（联合SU）71%70%43%68%LEAD2（联合MET）早期使用利拉鲁肽可显著改善胰岛素分泌功能P=0.003p=0.026p<0.05p<0.05利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg安慰剂格列美脲4mg深色＝基线值(%)；渐变色＝变化值(%)

1.NauckM,etal.DiabetesCare.2009;32(1):84-90.(LEAD-2)2.MarreM,etal.DiabetMed.2009;26(3):268-78.(LEAD-1)-0.12深色条图=基线值;浅色条图=52周与基线相比的变化治疗差异的变化:*p<0.01,**p<0.001,***p<0.0001vs.西格列汀利拉鲁肽改善β细胞功能的作用比西格列汀高6倍******+23%+26%HOMA-

β

HOMA-β(100%)+4%利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg西格列汀100mg-0.140.33基线0.38利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg***胰岛素原：胰岛素比值的变化-0.07-0.09-0.010.00-0.02-0.04-0.06-0.08-0.10P/IR0.41西格列汀100mgPratleyetal.IntJClinPract.2011:65;397–407.(Liravs.DPP-4iext.)基线

FPG9.19.510.19.9单用联合磺脲类联合二甲双胍

联合二甲双胍&噻唑烷二酮

联合二甲双胍&磺脲类联合二甲双胍和/或磺脲类二甲双胍失效后利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg空腹血糖(mmol/L)LEAD研究：利拉鲁肽有效降低空腹血糖1.MarreM,etal.DiabetMed.2009;26(3):268-78.（LEAD1）

2.NauckM,etal.DiabetesCare.2009;32(1):84-90.(LEAD2）

3.GarberA,etal.Lancet.2009;373(9662):473-81.（LEAD3）

4.Zinmanb,etal.DiabetesCare2009;32(7):1224–30.（LEAD4）

5.Russell-JonesD,etal.Diabetologia.2009;52(10):2046-55.（LEAD5）

6.BuseJb,etal.Lancet.2009;374(9683):39-47.（LEAD6）

7.PratleyRE,etal.Lancet.2010;375(9724):1447-56.LEAD-1

LEAD-2

LEAD-4

LEAD-5

LEAD-3单药治疗与磺脲类联合与二甲双胍联合

与二甲双胍+噻唑烷二酮联合

与二甲双胍+磺脲类联合利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mgLEAD研究：利拉鲁肽有效降低餐后血糖餐后血糖的变化(mmol/L)1.MarreM,etal.DiabetMed.2009;26(3):268-78.（LEAD1）

2.NauckM,etal.DiabetesCare.2009;32(1):84-90.(LEAD2）

3.GarberA,etal.Lancet.2009;373(9662):473-81.（LEAD3）

4.Zinmanb,etal.DiabetesCare2009;32(7):1224–30.（LEAD4）

5.Russell-JonesD,etal.Diabetologia.2009;52(10):2046-55.（LEAD5）

利拉鲁肽

1.8mg安慰剂利拉鲁肽

1.2mg安慰剂-0.51.01.52.02.53.03.54.04.50.00.55.0-1012345-0.51.01.52.02.53.03.54.04.50.00.55.0-1012345自基线水平餐后血糖的变化(mmol/L)自基线水平餐后血糖的变化

(mmol/L)第一次注射后(小时)第一次注射后(小时)利拉鲁肽无需餐前注射，依旧显著降低餐后血糖FlintA,etal.AdvTher.2011;28(3):213-226.早期应用利拉鲁肽，HbA1c下降可达1.5%1.MarreM,etal.DiabetMed.2009;26(3):268-78.2.Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90.3.PratleyRE,etal.Lancet.2010;375(9724):1447-56.LEAD-1

联合SULEAD-2

联合二甲双胍Liravs.DPP-4i联合二甲双胍1.50.9************基线

HbA1c

(%)8.48.5HbA1c下降幅度（％）全人群HbA1c变化(利拉鲁肽

vs.DPP-4i);或者在既往OAD单药治疗基础上联用(LEAD-2,-1研究)

***p<0.0001vs.活性对照药.数据来自26周核心试验.利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮安慰剂西格列汀基线至治疗1年后的HbA1c下降平均值（分层依据：糖尿病病程）数据为平均值±标准误。估计的治疗差异和p-值来自配对分析。*p<0.0001vs.基线。ETD，估计的治疗差异。EVIDENCE研究

病程越短者使用利拉鲁肽降糖治疗效果更优0-56-10≥108.538.588.53病程分层基线HbA1cETD：-0.25%,P=0.002ETD：-0.46%,P<0.001***-1.22-1.01

Diabetologia2013;56(Suppl.1):S356(Abstract894)

基线至治疗1年后的HbA1c下降平均值分层依据：背景降糖治疗*数量基线A1c%2≥3胰岛素±口服药物8.508.558.608.62EVIDENCE研究

背景降糖治疗越简单者使用利拉鲁肽降糖治疗效果更优*背景降糖治疗方案：一种、两种或三种以上口服降糖药物（OAD）或胰岛素±OAD#ETD，估计的治疗差异。ETD#;-0.66%,p<0.001ETD;-0.67%,p<0.001ETD;-0.41%,p<0.001ETD;-0.40%,p<0.001-1.4-0.74-0.73-1.14

Diabetologia2013;56(Suppl.1):S356(Abstract894)

利拉鲁肽长期使用，全面获益Nauck

etal.DiabetesObesityMetab

2013;15:204–12.PratleyRE,et

al.DiabetesCare.2012;35(10):1986-93.Ponzani

P.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12.利拉鲁肽长期治疗，HbA1c持续显著降低0.052周时改为利拉鲁肽HbA1c（%）Lira-DPP4i研究:持续观察1.5年LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利laColletta医院研究均表明，利拉鲁肽长期治疗，HbA1c持续显著降低周7.2%-1.0%P<0.01HbA1c(%)意大利laColletta医院研究：2年期随访研究LEAD-2研究:2年期研究1.2mg利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍安慰剂+二甲双胍9.59.08.58.07.57.00.0HbA1c（%）0265278104周*前12个月多数使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半Nauck

etal.DiabetesObesityMetab

2013;15:204–12.PratleyRE,et

al.DiabetesCare.2012;35(10):1986-93.Ponzani

P.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12.利拉鲁肽长期治疗，体重持续显著降低在52周时改为利拉鲁肽体重变化（kg）Lira-DPP4i研究:持续观察1.5年85.4kg-4.9kgP<0.01LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利laColletta医院研究均表明，利拉鲁肽长期治疗，体重持续显著降低意大利laColletta医院研究：2年期随访研究LEAD-2研究:2年期研究949290888684820体重（kg）0265278104周1.2mg利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍安慰剂+二甲双胍*前12个月多数使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半0-0.2-0.4-0.6-0.8利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg-0.7-0.2血压变化（mmHg）LEAD-2研究:2年期研究Nauck

etal.DiabetesObesityMetab

2013;15:204–12.PratleyRE,et

al.DiabetesCare.2012;35(10):1986-93.Ponzani

P.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12.利拉鲁肽长期治疗，血压持续改善Lira-DPP4i研究:持续观察1.5年*P<0.01;**p=0.03*****意大利laColletta医院研究：2年期随访研究血压变化(mmHg）1.2mg利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍安慰剂+二甲双胍-2.5-2.00.3-0.1210-1-2-3-4LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利laColletta医院研究均表明，利拉鲁肽长期治疗，血压持续改善*前12个月多数使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半LEAD-2研究:2年期研究Nauck

etal.DiabetesObesityMetab

2013;15:204–12.PratleyRE,et

al.DiabetesCare.2012;35(10):1986-93.利拉鲁肽长期治疗，低血糖发生率显著低于其他药物轻度低血糖(<3.1mmol/L)发生少*事件/患者/年*p<0.0001Lira-DPP4i研究:持续观察1.5年利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg事件/患者/年轻度低血糖(<3.1mmol/L)发生少1.2mg