肝胆生化06课件

BiochemistryDepartmentDepartmentofBasicMedicalSciencesHangzhouNormalCollegeGuyisheng肝的生物化学第十八章（BiochemistryofLiver）Biochemistry4/7/20231DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege肝脏－－物质代谢中枢解剖组织学特征：具有肝动脉和门静脉的双重血液供应；肝细胞索之间有丰富的血窦，有利于进行物质交换；肝静脉与体循环、胆管系统与肠道相通。4/7/20232DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege细胞学特征：有丰富的线粒体，可产生能量；有丰富的内质网，是合成蛋白质及酶的场所；有丰富的高尔基复合体，参与蛋白质的加工、贮存与分泌；有丰富的溶酶体，成为肝细胞清除垃圾的场所；含有数百种酶构成多种酶体系，参与物质代谢。4/7/20233DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollegeⅠⅡⅢⅠⅡⅢ肝门管区肝门管区中央静脉中央静脉终末微血管肝细胞分带示意图箭头表示血流方向4/7/20235DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege4/7/20236DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege一、肝脏在糖代谢中的作用维持血糖浓度的相对恒定，保证全身特别是大脑的能量供应。通过糖原的合成与分解、糖异生作用来实现的。第一节肝脏在物质代谢中的作用4/7/20237DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege分泌胆汁，胆汁酸盐具有较强的乳化作用，促进脂类的消化与吸收。脂肪酸的β—氧化非常活跃；脂肪酸氧化的中间代谢产物——酮体生成（但不能氧化酮体）；酮体是肝外组织，特别是脑组织在饥饿时重要能源物质。二、肝脏在脂类代谢中作用4/7/20239DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege肝脏是脂肪合成、磷脂合成、胆固醇合成的重要场所；体内80%以上的胆固醇是在肝内转变为胆汁酸，然后随胆汁而排泄。肝脏是血浆脂蛋白合成的重要器官，合成极低密度脂蛋白（VLDL）和高密度脂蛋白（HDL），亦与低密度脂蛋白的形成密切相关，参与脂类的运输。4/7/202310DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege蛋白质合成的重要器官，合成多种血浆蛋白。清除血浆蛋白质（清蛋白除外）。氨基酸分解的重要器官，转氨酶活性高。合成尿素和解氨毒（鸟氨酸循环）的场所，胺类在肝内被氧化分解成醛而解胺毒。当肝功能损伤时，血氨浓度升高，是引起肝性脑病的重要机制之一。三、肝脏在蛋白质代谢中的作用4/7/202311DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege肝脏合成维生素D结合球蛋白及视黄醇结合蛋白，通过血液循环运输维生素D与维生素A。

肝脏参与多种维生素的代谢转变。

维生素PP参与合成NAD+及NADP+

泛酸参与合成HS-CoA

维生素B1磷酸化为TPP

胡萝卜素转变为VitA

维生素D3羟化为1,25-(OH)2-D3

维生素K参与凝血酶原的合成等等4/7/202313DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege多种激素在发挥作用后，主要在肝脏内灭活，如：一些激素（雌激素、醛固酮等）可与葡萄糖醛酸或活性硫酸等结合失去活性。

抗利尿激素可在肝内被水解“灭活”。肝脏病变时，由于激素的“灭活”功能降低，使体内的雌激素、醛固酮、抗利尿激素等水平升高，可出现男性乳房发育、蜘蛛痣、肝掌（雌激素有扩张小动脉的作用）以及水钠潴留等现象。五、肝脏在激素代谢中的作用4/7/202314DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege一、生物转化（biotransformation）的概念人体内经常存在一些非营养物质，这些物质既不能构成组织细胞的结构成分，又不能氧化供能，其中一些对人体有一定的生物学效应或毒性作用。这些非营养物质在体内进行化学转变，增加其极性，使其易随胆汁或尿液排出的过程称为生物转化。第二节肝脏的生物转化作用4/7/202315DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege使生物活性物质的活性降低或消除（灭活作用）使有毒物质的毒性减低或消除（解毒作用）更为重要的是提高物质的水溶性，易排出注意：有些物质经肝的生物转化后，其毒性反而增加或溶解性反而降低，不易排出体外。所以，不能将肝的生物转化作用简单地看作是“解毒作用”。生物转化的意义4/7/202317DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege二、生物转化反应的主要类型 第一相反应生物转化的类型 第二相反应各种结合反应氧化还原水解许多物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才最终排出。4/7/202318DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege

参与生物转化的酶类酶类辅酶或结合物细胞内定位

第一相反应氧化酶类细胞色素P450NADPH,O2内质网胺氧化酶黄素辅酶线粒体脱氢酶类NAD+线粒体或胞液还原酶类NADH或NADPH内质网水解酶类胞液或内质网第二相反应转葡糖醛酸酶活性葡糖醛酸（UDPGA）内质网转硫酸酶活性硫酸（PAPS）胞液谷胱甘肽转硫酶谷胱甘肽（GSH）胞液或内质网乙酰基转移酶乙酰CoA胞液酰基转移酶甘氨酸线粒体甲基转移酶SAM胞液与内质网4/7/202319DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege底物与产物反应需P450参与。P450以铁卟啉为辅基，属细胞色素ｂ类，反应中传递来自NADPH的电子，因其与CO结合后在450nm特异的吸收峰而得名。反应物：烷烃﹑芳香烃﹑N—烷基和氨基等多种化合物。反应产物：羟基化合物﹑环氧化物和氨基等多种化合物。如：氨基比林﹑苯巴比妥﹑可待因﹑吗啡等药物，苯胺﹑二甲烷﹑苯并芘等。4/7/202321DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege苯胺的氧化苯胺对氨基苯酚4/7/202322DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege部位线粒体内，是一种黄素蛋白（辅助因子为FAD)

功能可催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛，进一步在胞液中醛脱氢酶催化下氧化成酸。2.线粒体单胺氧化酶系

反应物：肠道吸收的腐败产物如尸胺﹑腐胺﹑酪胺﹑组胺等。

产物：氨与相应的醛。4/7/202323DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege乙醇代谢乙醇吸收迅速（胃30％，小肠上段70％）乙醇吸收后90％～98％在肝代谢。人类血中乙醇的清除率为100～200mg/h.kg体重。(如70kg成人的乙醇清除率：7~14g/h)乙醇氧化：乙醇－→乙醛－→乙酸大量饮酒除经ADH氧化外，还诱导微粒体乙醇氧化酶系统（MEOS），增加对氧和NADPH的消耗。乙醛对人体是有害物质。ALDH的基因型：正常纯合子、无活性型纯合子、杂合子。（后两者中等饮酒血中乙醛浓度明显↑）4/7/202325DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege酶类：硝基还原酶类、偶氮还原酶类底物：硝基化合物、偶氮化合物产物：胺类（从NADPH接受氢）（二）还原反应4/7/202326DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege葡萄糖醛酸的活性供体：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）酶：UDP—葡萄糖醛酸转移酶（微粒体）底物：醇、酚、胺、羧酸（羟基、氨基、羧基及巯基）及胆红素﹑类固醇激素等产物：葡萄糖酸苷（葡萄醛酸苷衍生物）1．葡萄糖醛酸结合反应4/7/202329DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege硫酸根的活性供体：3ˊ-磷酸腺苷-5ˊ-磷酸硫酸（PAPS）酶：硫酸转移酶底物：醇﹑酚﹑芳香胺类以及内源性的固醇类物（羟基等）产物：硫酸酯如：雌激素在肝中与硫酸结合而失活2．硫酸结合反应4/7/202330DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege3、谷胱甘肽结合反应供体：谷胱甘肽（GSH）反应物：环氧化合物﹑烷烃﹑芳香烃等卤代化合物产物：含谷胱甘肽的结合产物如：非那西丁的代谢黄曲霉素的生物转化非那西丁黄曲霉素环氧萘谷胱甘肽S-二氢萘醇谷胱甘肽4/7/202331DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege4、（乙）酰基结合反应供体：乙酰辅酶A（乙酰CoA）

反应物：含氨基的各种芳香胺产物：乙酰（基）化合物如：异烟肼－→乙酰异烟肼磺胺－→乙酰磺胺

注意：乙酰化作用不是是使化合物的水性增高而是降低，但化合物的活性或毒性常降低4/7/202332DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege5、（甘）氨基酸结合反应供体：甘氨酸（氨酰基）反应物：含羧基的化合物如：胆酸、脱氧胆酸与甘氨酸结合苯甲酸－→苯甲酰CoA－→马尿酸4/7/202333DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege6、甲基结合供体：S-腺苷蛋氨酸（s_A-Met)反应物：含氨基﹑羟基及巯基的非营养物如：药物的甲基化灭活尼克酰胺－→甲基尼克酰胺4/7/202334DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege生物转化作用的特点多样性连续性两重性黄曲霉素肾上腺素非那西丁致癌物毒物药物4/7/202335DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege三、影响生物转化的因素肝微粒体混合功能氧化酶与UDP—葡萄糖醛酸转移酶等，在生物转化、特别是药物代谢中起重要作用。肝实质病变时，这些酶活性显著降低。肝实质病变时肝血流量可减少，对许多药物或毒物的摄取、转化作用易发生障碍，可致蓄积中毒。故用药时要特别慎重1.肝脏病变对生物转化的影响4/7/202336DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege2.年龄对生物转化的影响新生儿生物转化酶系发育不全如肝微粒体UDP—葡萄糖醛酸转移酶要在出生后才逐渐生成，8周时方达成人水平。如氯霉素90%是依靠与葡萄糖醛酸结合而解毒，故新生儿易发生氯霉素中毒。老年人因器官退化，代谢转化能力较差如对氨基匹林、保泰松等药物，久用后会使药效过强和副作用增大。4/7/202337DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege3.药物或毒物对生物转化的诱导作用某些药物可引起药物代谢酶的合成增加及微粒体增生，表现为药物代谢酶活性升高，此现象称为药物代谢酶的诱导。苯巴比妥可诱导肝微粒体混合功能氧化酶的合成，加速药物代谢过程，故机体对此类催眠药易产生耐药性。苯巴比妥还可诱导肝微粒体UDP—葡萄糖醛酸转移酶的合成，故可用来治疗因缺乏该酶而产生的新生儿黄疸。4/7/202338DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege一、胆汁正常人每天平均分泌胆汁300~700ml，人胆汁呈黄褐色或金黄色，粘性，有苦味。肝胆汁：透明澄清，固体物含量较少。胆囊胆汁：：肝胆汁进入胆囊后，使胆汁浓缩，粘液增加等。第三节胆汁与胆汁酸盐的代谢4/7/202339DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege

正常人胆汁的性状和组成百分比肝胆汁胆囊胆汁比重1.009~1.0131.026~1.032pH7.1~8.55.5~7.7固体成分3~414~20无机盐0.2~0.90.5~1.1粘蛋白0.1~0.91~4胆汁酸盐0.2~21.5~10胆色素0.05~0.170.2~1.5总酯类0.1~0.51.8~4.7胆固醇0.05~0.170.2~0.9磷脂0.05~0.080.2~0.54/7/202340DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege胆汁的主要有机成分是胆汁酸盐（bilesalts）、胆色素、磷脂、脂肪、粘蛋白及胆固醇等，其中胆汁酸盐含量最多。胆汁中还含多种无机盐和多种排泄物，如进入机体的某些异物（如药物、毒物等）以及重金属盐，它们可随胆汁排入肠道，被排出体。胆汁的作用4/7/202341DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege（一）胆汁酸的分类1.按结构分类：游离型胆汁酸 结合型胆汁酸胆酸（cholicacid）鹅脱氧胆酸（chenodeoxycholicacid）脱氧胆酸（deoxycholicacid）石胆酸（lithocholicacid）；游离型胆汁酸二、胆汁酸（bileacids）的代谢4/7/202342DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege上述各种游离型胆汁酸分别与甘氨酸或牛磺酸结合的产物称为结合型胆汁酸。甘氨胆酸牛磺胆酸甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸结合型胆汁酸4/7/202343DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege胆固醇在肝内生成的胆酸和鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸的结合物，称为初级胆汁酸。初级胆汁酸在肠道内受细菌作用转变生成的脱氧胆酸和石胆酸称为次级胆汁酸。

分两类：初级胆汁酸 次级胆汁酸2.胆汁酸（bileacids）按来源分类：4/7/202344DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege胆汁中所含的胆汁酸主要是结合型胆汁酸。在结合型胆汁酸中，与甘氨酸、牛磺酸结合的含量之比大约为3:1。胆汁中的胆汁酸均以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐（bilesalts）。4/7/202345DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege4/7/202346DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege

1.初级胆汁酸的生成（二）胆汁酸的代谢

7α—羟化酶胆固醇7α—羟胆固醇加氢，羟化，侧链氧化，断链

初级游离胆汁酸胆酸鹅脱氧胆酸与牛磺酸、甘氨酸结合甘氨胆酸牛磺胆酸甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸初级结合胆汁酸代谢图4/7/202347DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege4/7/202348DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege结合型初级胆汁酸随胆汁流入肠道，在协助脂类物质消化吸收的同时，又在小肠下端和大肠受肠道细菌作用，有一部分被水解和7位脱羟，转变为次级胆汁酸（脱氧胆酸、石胆酸）。（1）次级胆汁酸的生成2.次级胆汁酸的生成与肠肝循环4/7/202349DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege次级胆汁酸4/7/202350DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege胆汁酸的去路肠道内各种胆汁酸约有95%为肠壁重吸收，其余的随粪便排出。胆汁酸的重吸收主要有两种方式：结合型胆汁酸在回肠部位被主动重吸收（主要方式）；游离型胆汁酸在小肠各部和大肠通过弥散作用被动重吸收。正常人每天从粪便排出胆汁酸0.4~0.6g4/7/202351DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege（2）胆汁酸的肠肝循环由肠道重吸收的胆汁酸（包括初级的和次级的；结合型的和游离型的），经门静脉重新回到肝脏，肝细胞将游离型胆汁酸再合成为结合型胆汁酸，并同重吸收的以及新合成的结合型胆汁酸一道再排入肠道。这一过程称为“胆汁酸的肠肝循环”。4/7/202352DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege肠肝循环图4/7/202353DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege胆汁酸为较强的乳化剂，既有利于消化酶的作用，又有利于脂类的吸收。1.促进脂类的消化与吸收胆汁酸分子内既含亲水性的羟基和羧基，又含疏水性甲基及烃核。其主要构型具有亲水和疏水两个侧面，能降低油和水两相之间的表面张力。（三）胆汁酸的功能4/7/202354DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege胆汁酸的性质4/7/202355DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege胆固醇由胆道排泄。胆固醇难溶于水，胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂可使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀。若胆汁中胆汁酸、卵磷脂和胆固醇的比值下降（小于10:1），易引起胆固醇析出沉淀，形成胆石。2.抑制胆汁中胆固醇的析出4/7/202356DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege胆色素（bilepigment）是血红素化合物在体内分解代谢的产物第四节胆色素的代谢与黄疸胆红素（bilirubin）胆绿素（biliverdin）胆素原（bilinogen）胆素（bilin）4/7/202357DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege胆色素中除胆素原族化合物为无色外，其余均有一定颜色，它们随胆汁分泌而排出，故统称为胆色素。胆红素是胆汁中的主要颜色。概述胆红素的来源：铁卟啉化合物（血红素），如血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶、过氧化氢酶等。4/7/202358DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege一、胆红素的生成与转运1.胆红素的生成（单核－巨嗜细胞系统）胆绿素还原酶血红素加氧酶血红蛋白血红素胆绿素胆红素珠蛋白4/7/202359DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege胆红素生成图解4/7/202360DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege胆红素透出单核-吞噬细胞后进入血液，主要与血浆清蛋白结合成复合物。胆红素-清蛋白复合体是胆红素在血液中的转运形式。同时限制胆红素通过细胞膜对组织造成毒害作用。胆红素的亲水基团在分子内部形成６个氢键，胆红素便成为非极性的脂溶性物质，难溶于水，但对清蛋白有极高的亲和力。2、胆红素的转运4/7/202361DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege胆红素空间结构图示丙酸基丙酸基4/7/202362DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege未结合胆红素（游离胆红素）未经肝细胞的转化结合反应的胆红素称为未结合胆红素（包括游离胆红素、胆红素-清蛋白复合体等）。磺胺类药物、镇痛药、抗炎药、某些利尿药、一些食品添加剂等可通过竞争胆红素的结合部位或改变清蛋白的构象，干扰胆红素与清蛋白的结合。4/7/202363DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege血红素加氧酶是诱导酶应激、缺血、内毒素、细胞因子等诱导其表达是体内生成CO的主要反应CO一部分从呼吸道排出CO作为细胞间、细胞内的信息分子，激活GC，使cGMP增多，调节肝微循环CO作为下丘脑中的神经递质，发挥神经内分泌调质的作用4/7/202364DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege胆红素的作用胆红素有毒性，尤其是对神经组织（核黄疸）。故胆红素过多对人体有害。正常代谢的胆红素对人体有益：胆绿素、胆红素是体内强有力的抗氧化剂胆红素及其清蛋白复合物能清除超氧化物和过氧化物自由基（作用优于VitE）胆红素能诱导血红素加氧酶的合成，从而刺激血红素加氧酶-胆红素途径，增强细胞对氧攻击的抵抗力，起保护作用4/7/202365DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege肝细胞膜表面具有结合胆红素的特异性受体。血胆红素并不直接进入肝细胞，在肝血窦中胆红素与清蛋白分离，胆红素迅速被肝细胞摄取。1、肝细胞对胆红素的摄取二、胆红素在肝中的转变胆红素入肝后，与胞浆中的配体蛋白（载体蛋白：Y蛋白和Z蛋白）结合，即以“胆红素—Y”（或“胆红素—Z”）的形式被运送至滑面内质网。4/7/202366DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege2、胆红素葡萄糖醛酸酯的生成在滑面内质网，胆红素经葡萄糖醛酸转移酶（glucuronyltransferase）的催化，与葡萄糖醛酸以酯键结合，生成葡萄糖醛酸胆红素。胆红素有两个自由羧基，可和两分子葡萄糖醛酸结合，主要生成胆红素葡萄糖醛酸二酯及少量胆红素葡萄糖醛酸一酯，经肝细胞的转化、葡萄糖醛酸结合的胆红素称为结合胆红素。4/7/202367DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege葡萄糖醛酸－胆红素的生成4/7/202368DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege三、胆红素在肠道中的转变

与胆色素的肠肝循环结合胆红素随胆汁排入肠道后，在肠道细菌的作用下，先脱去葡萄糖醛酸，再逐步被还原成无色的胆素原族化合物（中胆素原、粪胆素原及尿胆素原）。大部分胆素原族化合物随粪便排出体外，经空气氧化，粪胆素原可氧化成棕黄色的粪胆素，此即粪便颜色的主要来源。1、胆红素在肠道中的转变4/7/202369DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege胆素原与胆素生成图解4/7/202370DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege在生理情况下，肠道中形成的胆素原约有10%~20%由肠粘膜细胞重吸收经门静脉入肝，大部分胆素原再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环（bilinogenenterohepaticcirculation）。小部分胆素原经血液循环入肾并随尿排出（经空气氧化成胆素）。2、胆素原的肠肝循环4/7/202371DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege胆色素代谢图解4/7/202372DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege游离胆红素与结合胆红素的区别

游离胆红素

结合胆红素别名间接胆红素直接胆红素血胆红素肝胆红素与葡糖醛酸结合未结合结合与重氮试剂反应慢或间接反应迅速、直接反应水中溶解度小大经肾随尿排出不能能通透细胞膜对脑的毒性作用大小4/7/202373DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege四、血清胆红素与黄疸正常人血清中胆红素含量很少。其中未结合胆红素约占4/5，其余为结合胆红素。血中胆红素浓度升高，称高胆红素血症。胆红素为金黄色，血清中含量过高，则可扩散进入组织，造成组织黄染，称作黄疸（jaundice）。黄疸分为3类，即溶血性黄疸、肝细胞性黄疸、阻塞性黄疸。4/7/202374DepartmentofBiochemistry,HangzhouMedicalCollege（一）溶血性黄疸红细胞大量破坏，在单核-吞噬细胞系统内生成胆红素过多，（超过肝脏摄取、结合与排泄的能力）。血中未结合胆红素浓度异常增高，结合胆红素浓度