第三章-补体系统

第三章

补体系统2023/4/7药学院微生物与生化制药杜军2Bordet发现血清中有两种物质作用于细菌：抗体可使细菌凝集、补体使细菌溶解第一节概述补体(Complement,C)：是人和动物血清中的一组与免疫功能有关，经活化后具有酶活性的蛋白质。2023/4/7药学院微生物与生化制药杜军3特点：不耐热，可辅助特异性抗体介导溶菌作用。非单一成分，是一组经活化后具酶活性的蛋白质，包括30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白。广泛参与机体抗微生物防御反应及免疫调节，也可介导免疫病理的损伤性反应。是体内重要生物学作用的效应系统和效应放大系统。2023/4/7药学院微生物与生化制药杜军42023/4/7药学院微生物与生化制药杜军5非活化ba非活化babb刺激一、补体系统的组成补体的由三部分组成：补体的固有成分：参与经典激活途径的C1q、C1r、C1s、C4、C2；甘露聚糖结合凝集素激活途径的MBL(mannan-bindinglectin)；丝氨酸蛋白酶；参与旁路激活途径的B、D因子；上述三条途径的共同末端通路的C3、C5~C9。补体调节蛋白(complementregulatoryprotein)以可溶性或膜结合形式存在的补体调节蛋白，如P因子(备毒素)、C1抑制物、I因子、H因子、C4结合蛋白等。2023/4/7药学院微生物与生化制药杜军6补体受体（complementreceptor,CR）包括CR1~5、C3aR、C2aR、C4aR等。2023/4/7药学院微生物与生化制药杜军7二、补体系统的命名由于补体系统组成和功能的复杂性，其命名较为复杂，一般有以下规律可循：参与补体经典激活途径的固有成分，按其被发现的先后分别命名为C1(q、r、s)、C2、……C9；补体系统的其他成分以英文大写字母表示，如B因子、D因子、P因子、H因子；补体调节蛋白多以其功能命名，如C1抑制物、C4结合蛋白、促衰变因子等；2023/4/7药学院微生物与生化制药杜军8补体活化后的裂解片段，以该成分的符号后面附加小写英文字母表示,如C3a、C3b等；具有酶活性的成分或复合物，在其符号上划一横线表示，如、C3bBb,灭活的补体片段，在其符号前加英文字母i表示，如iC3b。2023/4/7药学院微生物与生化制药杜军9第二节补体系统的激活2023/4/7药学院微生物与生化制药杜军10在生理情况下，大多数血清补体成分以无活性的酶前体形式存在在活化情况下，有放大级联效应(casecade)，活化过程中多种水解片段具有各种生物学效应(免疫调节，炎症）。最早出现为不依赖抗体激活途经（旁路及MBL），以后才有依赖抗体的经典途径。2023/4/7药学院微生物与生化制药杜军11三条途径：经典途径由抗原抗体复合物结合C1q启动激活的途径。旁路途径由病原微生物等提供接触表面，而从C3开始激活的途径。

MBL途径由MBL结合至细菌启动激活的途径。上述三种途径激活共同末端通路，即膜攻击复合物(membraneattackcomplex,MAC)2023/4/7药学院微生物与生化制药杜军12一、补体活化的经典途径（一）激活物及激活条件免疫复合物(immunecomplex,IC)C1仅与IgM的CH3区或IgG的CH2区结合才能活化;每一个C1分子必须同时与两个以上Ig的Fc段结合;游离或可溶性抗体不能通过经典途径激活补体。2023/4/7药学院微生物与生化制药杜军132023/4/7药学院微生物与生化制药杜军14VLCLVHCH1CH2CH32023/4/7药学院微生物与生化制药杜军152023/4/7药学院微生物与生化制药杜军162023/4/7药学院微生物与生化制药杜军17补体激活的经典途径示意图C1qrsC1qrs抗原抗体复合物C4C4bC4b2C4b2a(C3转化酶)C3C3bC3aC2C4aC2bC4b2a3b（C5转化酶）2023/4/7药学院微生物与生化制药杜军18（二）激活顺序6×C1qAb+Ag2Cir2Cis{C4C2C4b2aC4b2a(C3转化酶）C4b2a3b(C5转化酶）识别单位：活化：C5{C5b+C6~8+poly-C9C5aC3攻击单位：C5转化酶2023/4/7药学院微生物与生化制药杜军192023/4/7药学院微生物与生化制药杜军20二、旁路途径旁路途径可以识别自己与非己旁路途径是补体系统重要的放大机制1．激活剂：革兰氏阴性菌的内毒素，革兰氏阳性菌的肽聚糖，细菌，真菌和酵母菌多糖葡萄糖，病毒及病毒感染的细胞，某些蛋白水解酶，IgA、IgE、IgG的聚合物等。2．参与旁路途径的激活与调节因子：B因子、D因子、P因子为激活因子；H因子、I因子为抑制与调节因子。2023/4/7药学院微生物与生化制药杜军222023/4/7药学院微生物与生化制药杜军23经典途径或自发产生C3bC3bBbC3bBbPC3C3bC3a（C3转化酶）C3bnBb（C5转化酶）放大机制B因子D因子备解素(P)Ba补体激活旁路途径示意图2023/4/7药学院微生物与生化制药杜军24三、MBL途径（凝集素途径）MBL（mannose-bindinglectin）

途径是指细菌和病毒表面的甘露糖蛋白与血清中的甘露聚糖结合凝集素(MBL)

结合，进而激活C4、C2、C3的活化途径。主要激活物：病原生物表面的N氨基半乳糖或甘露糖在微生物感染早期，体内巨噬细胞，中性粒细胞产生细胞因子导致机体发生急性反应，诱导肝细胞合成MBL和C反应蛋白。2023/4/7药学院微生物与生化制药杜军25MBL是一种钙依赖性糖结合蛋白，属于凝集素家族，结构与C1q相似，在病原微生物感染早期，由肝细胞合成和分泌，是急性期蛋白的一种。可直接识别多种病原生物表面的N氨基半乳糖或甘露糖。正常血清中MBL水平极低，在急性期反应时，其水平明显升高。MBL首先与细菌的甘露糖残基结合，然后与丝氨酸蛋白酶结合，形成MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MBL-associatedserineprotease，MASP-1、MASP-2）。MASP具有与活化的C1q同样的生物学活性，可水解C4和C2分子，继而形成C3转化酶，其后的反应过程与经典途径相同2023/4/7药学院微生物与生化制药杜军262023/4/7药学院微生物与生化制药杜军27MBL+病原体甘露糖残基+丝氨酸蛋白酶C4C2MASPC4a+C4bC2b+C2a+C4b2aC3转化酶补体激活的MBL途径示意图MASP：MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MBL-associatedserineprotease）2023/4/7药学院微生物与生化制药杜军282023/4/7药学院微生物与生化制药杜军29第三节补体活化的调节（自学）按其作用特点可分为三类：①防止或限制补体在液相中自发激活的抑制剂，②抑制或增强补体对底物正常作用的调节剂，③保护机体组织细胞免遭补体破坏作用的抑制剂。2023/4/7药学院微生物与生化制药杜军30第四节补体的生物学作用补体系统的功能可分为两大方面：补体在细胞表面激活并形成MAC，介导溶细胞效应；补体激活过程中产生不同的蛋白水解片段，从而介导各种生物学效应。2023/4/7药学院微生物与生化制药杜军31补体介导的细胞溶解补体系统被激活后，可在靶细胞表面形成膜攻击复合物。在无抗体情况下，可激活旁路途径。补体的溶细胞效应，不仅可抗细菌，也以抗其它致病微生物及寄生虫感染。在补体缺陷时，可引起自身细胞溶解（自身抗原的抗体产生固定抗体）。2023/4/7药学院微生物与生化制药杜军32补体活性片段介导的生物学效应调理作用血清中含调理素(opsonin),与细菌及其它颗粒物质结合可促进吞噬细胞的吞噬作用。调理素：C3b、C4b、iC3b,可结合中性粒细胞和巨噬细胞表面相应受体，如CR1（C3b/C4bR）、CR3（iC3bR，Mac-1）。炎症介质作用C3a、C4a和C5a又称过敏毒素，它们作为配体与相应细胞（肥大、嗜碱粒、中性粒、平滑肌及单核-巨噬细胞）表面受体结合,激发细胞脱粒，释放血管活性介质,引起炎症2023/4/7药学院微生物与生化制药杜军332023/4/7药学院微生物与生化制药杜军34补体成分增强血管通透性血管通透性的升高促使抗体和补体成分逸出血管外巨噬细胞、多核细胞和淋巴细胞迁移出血管外的同时活性增强清除免疫复合物体内中等分子量的循环免疫复合物（IC）可沉淀在血管壁，通过激活补体而造成周围组织损伤。补体位阻效应，干扰Ig上Fc相互作用—即搭桥，抑制IC形成或使已形成的IC中的抗原和抗体解离。IC→C3b(激活补体产生)—Ab→结合红细胞（表达CR1和CR3）→肝脏（清除）。2023/4/7药学院微生物与生化制药杜军352023/4/7药学院微生物与生化制药杜军36参与适应性免疫C3可参与捕捉、固定抗原，使抗原易被抗原提呈(ACP)处理与提呈补体成分可与多种免疫细胞相互作用，调节细胞的增殖与分化，如C3b与B细胞CR1结合，是B分化为浆细胞；CR2与C3d,iC3b及C3dg结合，助B细胞活化。补体参与多种免疫细胞效应功能，如杀伤细胞结合C3b后增强对靶细胞的ADCC作用。2023/4/7药学院微生物与生化制药杜军37补体系统与其他酶系统的相互作用在炎症过程中，血浆内凝血、纤溶、激肽和补体四系统相互反馈作用，影响各系统的血浆源性炎症介质的生成。它们之间的关系虽然复杂，但都可以凝血因子Ⅻa的形成为始动过程，即Ⅻa是启动（催化）4系统进入活动状态的关键性物质。2023/4/7药学院微生物与生化制药杜军38凝血、纤溶、激肽和补体四系统2023/4/7药学院微生物与生化制药杜军39XIIa因子、高分子量的激肽原、前激肽酶前激肽原酶激肽原酶高分子量的激肽原缓激肽XIXIa凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白多肽纤维蛋白溶酶原纤维蛋白溶酶纤维蛋白裂解产物（纤维蛋白溶解）C3C3a（凝血）补体实验室检查补体C3(C3)正常参考值：0.9—1.8g/L临床意义：C3增高常见