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文档简介
工艺路线的设计选择与改革第1页,共112页,2023年,2月20日,星期四一、概述化学制药工艺学是研究药物合成路线、工艺原理、工业生产过程及实现其最优化的一般途径和方法的一门科学。研究对象:合成路线、工艺原理、工业生产过程第2页,共112页,2023年,2月20日,星期四一、概述化学制药工艺学分析化学有机合成化学物理化学化工过程与设备有机化学药物化学第3页,共112页,2023年,2月20日,星期四研究内容:1)化学制药工艺路线的设计和评价及选择方法。2)化学合成制药的工艺研究技术,反应条件与影响因素是药物工艺研究的主要任务。3)中试放大,生产工艺规程,安全生产技术。4)“三废”防治。一、概述第4页,共112页,2023年,2月20日,星期四一、概述化学制药工业的特点1)和人类生活休戚相关的,长盛不衰,长期高速发展的工业。2)以新药研究与开发为基础的工业。3)利润比较高,专利保护周密,竞争激烈的工业。2.其在化学工业中地位第二或第三名。第5页,共112页,2023年,2月20日,星期四一、概述国外化学制药工业发展的特征和趋势新药研究开发竞争加剧巨型企业增多。重视科技信息,开展预测及新药评价工作。第6页,共112页,2023年,2月20日,星期四我国化学制药工业发展和前景仿制为主,现已行不通。创制,难度大。中国化学制药工业出路在哪里?
“有所为,有所不为”方针加强中药二次创新摒弃悲观情绪,积极行动未来仍属于中国一、概述第7页,共112页,2023年,2月20日,星期四一、概述全合成-化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。化学制药工艺上,通常将具有工业生产价值的合成路线称为该药物的工艺路线或技术路线。第8页,共112页,2023年,2月20日,星期四一、概述理想的药物工艺路线
1)化学合成途径简易,即原辅材料转化为药物的路线要简短;
2)需要的原辅材料少而易得,量足;
3)中间体易纯化,质量可控,可连续操作;
4)可在易于控制的条件下制备,安全无毒;
5)设备要求不苛刻;
6)三废少,易于治理
7)操作简便,经分离易于达到药用标准;
8)收率最佳,成本最低,经济效益最好。技术先进、经济合理第9页,共112页,2023年,2月20日,星期四一、概述药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序:
1)必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。
2)优选一条或若干条技术先进,操作条件切实可行,设备条件容易解决,原辅材料有可靠来源的技术路线。
3)写出文献总结和生产研究方案(包括多条技术路线的对比试验)第10页,共112页,2023年,2月20日,星期四二、文献查阅内容1.药理和临床试验的情况,包括药理作用、药物代谢及其特点和适应症,临床治疗效果、毒性和副作用,剂型、剂量和用法,以及与同类其他药物相比较的优缺点等。2.国内外已经发表的各种合成路线和制备方法,包括有关原辅材料的来源、制备等。第11页,共112页,2023年,2月20日,星期四3.有关各步化学反应的原理、技术条件、影响因素和操作方法。尤其对于有希望用于工业生产的合成路线中每一步化学反应和所需的重要设备,如耐高温、高压、高真空以及深度冷冻等特殊要求的设备问题等,更应详细查阅。二、文献查阅内容第12页,共112页,2023年,2月20日,星期四4.原辅材料、中间体和产物的理化性质,包括光谱数据、化工常数以及各种有毒物质的毒性作用和防护方法等。对于文献中尚无记载者,必要时应列人试验研究计划内进行测定。5.产品质量标准和分析方法以及原辅材料和中间体的规格、要求等,有些新药和新产品文献上尚无规定的质量标准时,应拟定分析研究项目。二、文献查阅内容第13页,共112页,2023年,2月20日,星期四第一节工艺路线的设计第14页,共112页,2023年,2月20日,星期四一药物工艺路线设计的意义1)满足含量少的具有生物活性和医疗价值的天然药物的需求2)根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物,必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究,以便经新药审批获得新药证书后,尽快进入规模生产。3)引进的或正在生产的药物,由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药品质量,需要在工艺路线上改进与革新。第15页,共112页,2023年,2月20日,星期四
在设计药物的合成路线时,首先应从剖析药物的化学结构入手,然后根据其结构特点,采取相应的设计方法。1)对药物的化学结构进行整体及部位剖析时,应首先分清主环与侧链,基本骨架与功能基团,进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。二、药物结构剖析方法第16页,共112页,2023年,2月20日,星期四2)研究分子中各部分的结合情况,找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。3)考虑基本骨架的组合方式,形成方法;4)功能基的引入、变换、消除与保护;5)手性药物,需考虑手性拆分或不对称合成等。二、药物结构剖析方法第17页,共112页,2023年,2月20日,星期四CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHCH3OCHCH3COOHCHCH3COOO2-Ca2+●H2O布洛芬酮基布洛芬奈普生苯氧布洛芬钙苯丙酸类抗炎药共同化学结构特点为2位芳香基取代丙酸第18页,共112页,2023年,2月20日,星期四
药物工艺路线设计的主要方法有:类型反应法、倒推法、逐步综合法、模拟类推法、光学异构体拆分法等。三、药物工艺路线设计方法第19页,共112页,2023年,2月20日,星期四(一)类型反应法
类型反应法——指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。主要包括各类有机化合物的通用合成方法,功能基的形成、转换。保护的合成反应单元。对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物,可采用此种方法进行设计。
第20页,共112页,2023年,2月20日,星期四(一)类型反应法例1抗霉菌药物克霉唑(邻氯代三苯甲基咪唑)C-N键是一个易拆键,可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形成。第21页,共112页,2023年,2月20日,星期四
此法合成的克霉唑的质量较好;但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂,需要严格的无水操作,原辅材料和溶剂质量要求严格,且溶剂乙醚易燃、易爆,工艺设备上须有相应的安全措施,而使生产受到限制。第22页,共112页,2023年,2月20日,星期四Friedel-Crafts反应线路2
此法合成路线较短,原辅材料来源方便,收率也较高。但是这条工艺路线有一些缺点:要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子,反应温度较高,且反应时间长,并有未反应的氯气逸出,不易吸收完全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。第23页,共112页,2023年,2月20日,星期四线路3
本路线以邻氯苯甲酸为起始原料,经过两步氯化,两步Friedel-Crafts反应来合成关键中间体2-5。尽管此路线长,但是实践证明:不仅原辅材料易得,反应条件温和,各步产率较高,成本也较低,而且没有上述氯化反应的缺点,更适合于工业化生产。氯化1氯化2Friedel-CraftsFriedel-Crafts第24页,共112页,2023年,2月20日,星期四(二)倒推法所谓倒推法就是从最终产品的化学结构出发,以药物的最后一个结合点考虑前一步的中间体是什么,并经过什么反应得到最终产物;接着再从这中间体的结合点考虑其前一步的中间体是什么和利用什么反应得到的。如此继续推导上去,直到最初一步是可购得的化工原料为止。C-N,C—S,C—O等碳杂键第25页,共112页,2023年,2月20日,星期四例:乙胺嘧啶的合成
根据嘧啶的合成规律,嘧啶环中有易形成的C-N键,故可采用N-C-N与C-C-C两部分通过缩合反应而得。第26页,共112页,2023年,2月20日,星期四1、嘧啶环的合成
-丙酰基-对氯苯乙腈
第27页,共112页,2023年,2月20日,星期四2、-丙酰基-对氯苯乙腈的合成
第28页,共112页,2023年,2月20日,星期四(三)逐步综合法逐步综合法即将药物分子从易拆键处拆开分为两个(或两个以上)部分,首先分别合成出这两部分(即中间体),然后将它们连接起来包括基本骨架的构成、功能基的生成与转化
第29页,共112页,2023年,2月20日,星期四1、基本骨架的构成芳香环,可采用苯或苯的衍化物或同系物为原料合成。对于杂环化合物,一是以天然来源(如吡啶),二是采用缩合方式或环合方式来合成,而接合部位选在碳原子与杂原子结合点处。骨架是脂链化合物或脂环化合物,C-C键形成的化学反应第30页,共112页,2023年,2月20日,星期四生成碳-碳键的反应可分为四类:1、亲电-亲核反应2、加成环合反应(如迪尔斯-阿尔德反应等)3、转位反应[如阿恩特-艾斯特尔特(Arndt-Eistert)反应等)4、氧化还原反应(如丙酮被镁汞齐还原为片呐醇的反应等)。其中尤以亲电-亲核反应应用最多。第31页,共112页,2023年,2月20日,星期四例1:维生素A的合成第32页,共112页,2023年,2月20日,星期四第33页,共112页,2023年,2月20日,星期四例2:己烷雌酚合成
对称分子第34页,共112页,2023年,2月20日,星期四例3:地衣酸的合成第35页,共112页,2023年,2月20日,星期四2、功能基的生成与转化(1)功能基的定位(a)邻位效应通过取代基的掩蔽作用,减少邻位体的生成,增加高比例对位体。
氯霉素第36页,共112页,2023年,2月20日,星期四例2:安妥明的合成
老工艺第37页,共112页,2023年,2月20日,星期四新工艺第38页,共112页,2023年,2月20日,星期四(b)引人临时基团
事先在原有取代基的对位临时引入某种基团以占据该位置后,使取代反应发生在邻位,然后再将临时占据的基团除去,便得到所需要的化合物。一般采用磺化法引人磺酸基,达到目的后,再在酸性下加热将其从苯环上脱除。第39页,共112页,2023年,2月20日,星期四例1:邻苯二胺的合成第40页,共112页,2023年,2月20日,星期四例2:甲氧苄胺嘧啶的合成第41页,共112页,2023年,2月20日,星期四(2)功能基的活化a、亲电取代反应反应物分子中若有供电基团时,则反应部位的电子密度增大,有利于亲电取代反应的进行;反之,若有吸电基团存在时,则不利于亲电反应。另一方面,从亲电试剂看来,它的正电性越大,则进攻能力越强。第42页,共112页,2023年,2月20日,星期四例:对硝基--乙酰氨基苯乙酮
第43页,共112页,2023年,2月20日,星期四(b)亲核取代反应采取增强反应中心碳原子的正电性或增强亲核试剂的负电性两种方法活化功能基,以提高反应速率和收率。
第44页,共112页,2023年,2月20日,星期四例:3-氯二苯胺的合成
第45页,共112页,2023年,2月20日,星期四(c)-碳原子上氢的反应活性
用-氢原子的反应活性,并考虑它们的合成途径和反应方法。有时反应活性较低,则需增强,有时反应活性过强,则需采取适当措施加以抑制。第46页,共112页,2023年,2月20日,星期四例1:甲氧苄氨嘧啶(TMP)合成
氰乙酸酯较用丙二酸酯为好,这不仅由于前者的氢原子的反应活性较后者的为高,反应收率可达94%,而且在以后酯基的转变上也较用后者为简便。
第47页,共112页,2023年,2月20日,星期四例2:对硝基--乙酰基-羟甲基苯丙酮
副产物第48页,共112页,2023年,2月20日,星期四(d)催化剂(e)改变反应条件(3)功能基的保护(4)多个功能基的引入考虑基团间的电子效应和立体效应的相互影响以及依次引入时的基团保护问题。第49页,共112页,2023年,2月20日,星期四例:三尖杉酯碱侧链的合成
侧链分子中有五个功能基,其中C2上的甲基和醇羟基可由卤甲烷制成的格氏试剂与C2上的羰基进行反应而得;而C5上的羟基与乙酸甲酯基可由C5上的羰基的化合物与卤代乙酸甲酯通过列福尔马斯基反应得到。第50页,共112页,2023年,2月20日,星期四
羧基上R的引入可通过酯化反应完成。
C2羰基的形成可考虑采用C2为羰基的化合物为起始原料,而C2的羰基与C5的羰基可利用C4上-氢原子的反应活性与草酸二乙酯通过克莱森缩合反应生成。这里还存在功能基保护问题。例:三尖杉酯碱侧链的合成第51页,共112页,2023年,2月20日,星期四第52页,共112页,2023年,2月20日,星期四(5)功能基的转化(a)氨基的转化(b)羧基的转化转化成羧酸衍生物,如酯、酰氯、酰胺及酐等。而转变的一些基团还可进一步变成醇基、醛基、氨基等基团。第53页,共112页,2023年,2月20日,星期四(c)卤素的转化第54页,共112页,2023年,2月20日,星期四(d)氯甲基的转化不仅增加一个碳原子,还可将氯原子转变-OH,-CN,-CHO,-NHZ以及H等功能基。第55页,共112页,2023年,2月20日,星期四(四)模拟类推法盐黄连素工艺路线的设计就是模拟巴马汀的合成方法做出;它们都具有母核二苯并[a,g]喹啉,含有异喹啉环的特点。第56页,共112页,2023年,2月20日,星期四原工艺第57页,共112页,2023年,2月20日,星期四巴马汀的合成
第58页,共112页,2023年,2月20日,星期四新工艺第59页,共112页,2023年,2月20日,星期四
在应用模拟类推法设计药物工艺路线时,还必需和已有的方法对比,并注意对比类似化学结构、化学活性的差异。模拟类推法的要点在于类比和对有关化学反应的了解。如诺氟沙星(氟哌酸,Norfloxacin)和环丙沙星(Ciprofloxacin)的合成工艺路线比较。第60页,共112页,2023年,2月20日,星期四第61页,共112页,2023年,2月20日,星期四第62页,共112页,2023年,2月20日,星期四
近年来工艺路线有较大改进,由2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯为起始原料。第63页,共112页,2023年,2月20日,星期四第二节立体化学控制与不对称合成第64页,共112页,2023年,2月20日,星期四1)遵循一定规则,把与手性中心相连的四个原子或原子团(a,b,c,d)确定一个次序,如a>b>c>d。2)将次序最小的基团(d)指向离开我们的方向(对面),然后观察剩余基团的排列。沿最优先基团a到b到c,如果是顺时针方向排列,则为R型(右),反之S型(左)。一、R,S命名规则第65页,共112页,2023年,2月20日,星期四1)异构体具有相同的活性,如布洛芬,少见。2)异构体各有不同的生物活性,如镇痛药右丙氧芬;其对映体诺夫特则为镇咳药,少见。3)一个异构体有效,另一个异构体无效,这种情况最常见。4)其中一个异构体有效,另一个异构体可致不良副作用,例如左旋多巴(Levodopa)的D-异构体就与细胞减少症有关;左旋咪唑的D-异构体与呕吐的副反应有关。二、药物手性对映体活性第66页,共112页,2023年,2月20日,星期四1)不对称合成难度较大2)拆分难度相对容易,目前的主要手段。它可分为四种方法:
1)播种结晶法。
2)形成非对称异构体结晶拆分法
3)微生物或酶作用下的不对称分解法
4)色谱分离法三、手性控制第67页,共112页,2023年,2月20日,星期四四、光学异构体的拆分1.非对映异构体结晶拆分法本法对外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固体溶液均可适用。它是利用消旋体的化学性质使其与某一光学活性试剂(即光学拆分剂)作用以生成两种非对映体,然后利用这两种物质的某些理化性质(如溶解度、熔点和旋光度等)的差异,通常是利用溶解度的差异,将它们分离;然后再脱去拆分剂,便可分别得到左旋体(-)或右旋体(+).第68页,共112页,2023年,2月20日,星期四光学拆分剂的选择可根据下列几点进行:(a)拆分剂必须是易与消旋体形成非对映体,同时又易于被除去者。(b)拆分剂与消旋体形成的两种非对映异构体之间的溶解度性质差别越大越有利于拆分。(c)拆分剂必须是来源方便,价格低廉,而在拆分后又能接近定量地回收,反复使用者。(d)拆分剂的光学纯度以用高纯度者为宜。四、光学异构体的拆分
1、非对映异构体结晶拆分法第69页,共112页,2023年,2月20日,星期四用于拆分消旋酸的碱类拆分剂有麻黄碱、假麻黄碱、士的宁、马钱子碱、奎宁、辛可尼定等旋光性生物碱,以及合成的-苯基乙胺、1-苯基-2-氨基丙烷、薄荷胺以及L-(+)-氨基醇等。用于拆分消旋碱的酸类拆分剂有樟脑-10-磺酸、酒石酸及其二乙酰、二苯甲酰等衍生物、苹果酸、吡咯酮-5-羧酸,阿糖酸、扁桃酸等。四、光学异构体的拆分
1、非对映异构体结晶拆分法第70页,共112页,2023年,2月20日,星期四
在消旋体过饱和溶液中加人其中一种(左旋或右旋)纯单旋体作为晶种使同种旋光体析晶,迅速过滤,再往滤液中加人一定量消旋体,则溶液中的另种对映体(右旋或左旋)达到过饱和,一经冷却,该单旋体便结晶析出,如此反复操作,便可连续拆分交叉获得左旋体和右旋体。四、光学异构体的拆分
2、诱导结晶拆分法第71页,共112页,2023年,2月20日,星期四诱导结晶法仅适用于两种对映晶独立存在的消旋混合物的光学拆分。本法所用的溶剂有水,水-盐酸,水-甲酸铵,甲醇-水,异丙醇-水等。四、光学异构体的拆分
2、诱导结晶拆分法第72页,共112页,2023年,2月20日,星期四四、光学异构体的拆分
3、消旋混合物的判定熔点曲线法第73页,共112页,2023年,2月20日,星期四溶解度曲线法四、光学异构体的拆分
3、消旋混合物的判定第74页,共112页,2023年,2月20日,星期四结晶水判断法是分别测定消旋体与其相应单旋体中结晶水的含量,如果两者结晶水的含量相同,则表示该消旋体为消旋混合物。密度判别法是分别测定消旋体与其相应单旋体的密度,如果两者相同,则该消旋体也是消旋混合物。测定红外光谱结晶学方法四、光学异构体的拆分
3、消旋混合物的判定第75页,共112页,2023年,2月20日,星期四
五、不对称转化
是指光学不稳定的一对消旋体,在某种手征性的影响下,受到立体化学的不均一作用,在这两种光学异构体的立体构型达到平衡以前,发生了向一方转化的变化现象。
第76页,共112页,2023年,2月20日,星期四例1:苯丝氨酸的合成
苏型(唯一产物)赤型第77页,共112页,2023年,2月20日,星期四例2:吐根碱原料-苯并喹嗪的合成
两个手征性中心(C3、C11)一对消旋体第78页,共112页,2023年,2月20日,星期四第79页,共112页,2023年,2月20日,星期四六、不对称诱导(一)利用反应物本身手征性中心的不对称诱导天然吐根碱的合成第80页,共112页,2023年,2月20日,星期四第81页,共112页,2023年,2月20日,星期四克拉姆(Cram)的不对称诱导经验规则用途:分子中手征性中心相邻处为羰基的化合物,在对羰基进行加成,还原以及格氏反应等以引进一个新的手征性中心时第82页,共112页,2023年,2月20日,星期四内容:若化合物分子中的羰基与手征性中心相邻,并位于手征性中心上的两个比较小基团(M,S)的中间的构型状态,则进入基从障碍最小的S基团一侧向双键接近。若(X)为消旋体(Xa和Xb)时则占优势地生成一对旋光异构体(Ⅺ)和(Ⅻ)。而另一对非对映异构体的生成量却很少。克拉姆(Cram)的不对称诱导经验规则第83页,共112页,2023年,2月20日,星期四(二)利用反应物本身刚体结构的不对称诱导具有环状或双键的刚体结构化合物,由于其分子不能自由旋转而产生空间构型上的差异,在化学反应中常能导致占优势地生成一定的立体构型旋光异构体六、不对称诱导第84页,共112页,2023年,2月20日,星期四例:氯霉素合成中间体—苏型-1-对-硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的合成
顺式体(先形成)
反式体(主产物)第85页,共112页,2023年,2月20日,星期四化合物(Ⅳ)在开环时几乎定量地保持其构型不变;这证明分子中二氧六环的开环只在2,3-位C-O键上发生,而不涉及3,4-位的C-O键第86页,共112页,2023年,2月20日,星期四七、不对称合成
(一)利用手征性试剂前手征性物质的分子在手征性试剂的作用下进行不对称合成,能占优势地生成一种手征性化合物。第87页,共112页,2023年,2月20日,星期四
前手征性分子是指具有羰基、碳碳双键、碳氮双键或在这些基团的相邻碳原子上有两个氢原子的化合物。这类前手征性分子很多,主要有醛、酮、-羰基羧酸、烯烃、不饱和羧酸、席夫碱、环己酮以及羧酸等。手征性试剂种类很多,有手征性格氏试剂、手征性醇铝、手征性醇氢化锂铝、手征性醇、手征性胺、氨基酸(如L-脯氨酸)、手征性肼化物以及蒎烷基硼氢试剂等。七、不对称合成第88页,共112页,2023年,2月20日,星期四例1:(-)-2-丁醇的合成
(+)-蒎烷基硼氢试剂顺式丁烯-2第89页,共112页,2023年,2月20日,星期四例2:D-氨基酸的合成
第90页,共112页,2023年,2月20日,星期四(二)利用微生物的手征性合成
18-甲基炔诺酮
第91页,共112页,2023年,2月20日,星期四前手征性二酮还原异构体产物
17-羟基物(Ⅲ,Ⅴ)可以环合成为天然构型物第92页,共112页,2023年,2月20日,星期四化合物Ⅲ的合成第93页,共112页,2023年,2月20日,星期四第94页,共112页,2023年,2月20日,星期四(三)利用手征性催化剂
L一多巴
第95页,共112页,2023年,2月20日,星期四第三节工艺路线的选择
第96页,共112页,2023年,2月20日,星期四一、原辅材料供应
首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源和供应情况。有些化工原辅材料一时得不到供应,则要考虑自行生产的问题;同时,还要考虑原辅材料的价格以及运输等方面的问题。第97页,共112页,2023年,2月20日,星期四二、合成步骤、操作方法与收率
假设这两条路线的各步收率都一样(例如都是80%)第98页,共112页,2023年,2月20日,星期四三、单元反应的次序安排
A法为主第99页,共112页,2023年,2月20日,星期四
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