泊沙康唑预防和治疗侵袭性真菌病

（优选）泊沙康唑预防和治疗侵袭性真菌病现在是1页\一共有51页\编辑于星期三侵袭性真菌感染(IFI)的流行病学特征近年来因侵袭性真菌感染（IFI）所致的发病和死亡人数逐年增多。IFI的感染率： 1.美国疾病预防与控制中心(CDC)的流行病学研究显示：侵袭性真菌感染的年发病率为178.3/100万[1]. 2.1999到2003年在对血液科病人回顾性队列调查发现，IFI的感染率约为5%[2].1.Pfaller,M.A.andD.J.Diekema,EpidemiologyofinvasivemycosesinNorthAmerica.CritRevMicrobiol,2010.36(1):p.1-53.2.Pagano,L.,etal.,Theepidemiologyoffungalinfectionsinpatientswithhematologicmalignancies:theSEIFEM-2004study.Haematologica,2006.91(8):p.1068-75现在是2页\一共有51页\编辑于星期三曲霉菌感染

曲霉属中最常见的是烟曲霉、黄曲霉及黑曲霉[1]。曲霉感染发病率的增高更需重视，因为它对患者生命的危害更严重。侵袭性曲霉病未能及早诊治的病死率高达90-100%[2]。美国霉菌发病率由20世纪80年代的8.4/100万增至90年代的12.4/100万[3]。在欧洲，近几年曲霉菌的感染比例也逐年增加[4]。1.中华医学会重症医学分会,重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007).中华内科杂志,2007.2.Kontoyiannis,D.P.andG.P.Bodey,Invasiveaspergillosisin2002:anupdate.EurJClinMicrobiolInfectDis,2002.21(3):p.161-72.3.Rees,J.R.,etal.,TheepidemiologicalfeaturesofinvasivemycoticinfectionsintheSanFranciscoBayarea,1992-1993:resultsofpopulation-basedlaboratoryactivesurveillance.ClinInfectDis,1998.27(5):p.1138-47.4.Koch,S.,F.M.Hohne,andH.J.Tietz,Incidenceofsystemicmycosesinautopsymaterial.Mycoses,2004.47(1-2):p.40-6.现在是3页\一共有51页\编辑于星期三毛霉菌感染毛霉菌分布极为广泛，土壤、空气、食物中均较常见。毛霉菌易感者主要是白血病及恶性肿瘤化疗所致中性粒细胞减少的患者。美国一项人群监测项目报告在1992年至1993年间毛霉菌的发病率为1.7/100万人[1]。欧洲的2004年SEIFEM数据调查表明毛霉病病死率在血液肿瘤病人中接近65%[2]。Rees,J.R.,etal.,TheepidemiologicalfeaturesofinvasivemycoticinfectionsintheSanFranciscoBayarea,1992-1993:resultsofpopulation-basedlaboratoryactivesurveillance.ClinInfectDis,1998.27(5):p.1138-47.Pagano,L.,etal.,Theepidemiologyoffungalinfectionsinpatientswithhematologicmalignancies:theSEIFEM-2004study.Haematologica,2006.91(8):p.1068-75.现在是4页\一共有51页\编辑于星期三接合菌病：流行病学和发病机制接合菌包括许多不同菌种，在非洲、东南亚、和南美洲的发病率较高主要感染途径：吸入至鼻窦和肺、口服进入胃肠道和通过皮肤创伤根霉菌是最常见的菌种人类中不常见，但有逐年增高趋势常见于实体器官移植、HIV、血液肿瘤、糖尿病和创伤/烧伤死亡率高，治疗选择有限未治患者死亡率接近100%*两性霉素B（只有静脉制剂）是唯一的治疗选择，肾毒性的副作用严重限制了其长期使用25.Clinicalmiobiologyandinfecton2011,17;1859-1867现在是5页\一共有51页\编辑于星期三男性，37岁，2013年3月11日，主因发热伴牙龈出血1天入院

诊断：ph+急性淋巴细胞白血病

治疗：VDCLP联合伊马替尼诱导缓解后VDCP、MA、大剂量MTX等方案联合伊马替尼巩固治疗治疗过程中多次发生侵袭性真菌病。2014年2月26日行非血缘异基因造血干细胞移植治疗。Case1现在是6页\一共有51页\编辑于星期三化疗12天，高热、体温39℃，不伴咳嗽咳痰；血常规：中性粒细胞0.4×109/L；1,3–β-D-葡聚糖阴性。治疗：

碳青霉烯联合万古霉素，治疗2天，高热无缓解联合伏立康唑+卡泊芬净治疗，4天后，体温正常停用碳青霉烯、万古霉素，继续伏立康唑+卡泊芬净治疗第一次IFD治疗

现在是7页\一共有51页\编辑于星期三第一次IFD现在是8页\一共有51页\编辑于星期三

2013年10月给予MA方案巩固治疗后于骨髓抑制期出现高热、上呼吸道感染症状，很快进展为呼吸困难、呼吸衰竭治疗：

碳青霉烯联合膦甲酸钠治疗2天，仍高热，低氧血症无缓解，面罩吸氧进而联合伏立康唑+卡泊芬净治疗7天后，体温逐渐正常，低氧血症逐渐恢复停用碳青霉烯、膦甲酸钠，继续伏立康唑+卡泊芬净治疗第二次IFD治疗

现在是9页\一共有51页\编辑于星期三第二次IFD现在是10页\一共有51页\编辑于星期三现在是11页\一共有51页\编辑于星期三移植过程及环孢菌素浓度监测移植过程顺利，移植+8天曾合并肛周感染，体温37.5℃,没有出现侵袭性真菌病情况移植过程中，环孢菌素浓度稳定移植时间-9-8-7-6-5-3-2-1环孢菌素浓度（ng/ml）----CTX-CTX90Flu+Ara-C113Flu+Ara-C105移植时间01245678环孢菌素浓度（ng/ml）132202258301294325质子泵抑制剂305338碳青霉烯移植时间911121314151618环孢菌素浓度（ng/ml）284306336309311352钙离子拮抗剂327334现在是12页\一共有51页\编辑于星期三女，26岁,主因“乏力2月余，发热1天”入院血常规：白细胞2.32×109/L，血红蛋白51g/L，血小板23×109/L；骨穿及白血病免疫分型考虑急性髓细胞白血病M2b；染色体46XX,t（8，21）[3]/46XX[15]；融合基因AML1-ETO阳性HAD方案化疗骨髓抑制期出现头痛、右眼肿涨及鼻腔分泌物，行鼻窥镜显示局部粘膜发黑，予局部清理，3天后分泌物培养均为毛霉菌核磁示双侧额叶底部感染并局部脓肿形成，右侧眶内感染并内直肌与眶内壁间脓肿鼻内窥镜病理显示毛霉菌Case2现在是13页\一共有51页\编辑于星期三诊断：鼻眶脑型毛霉菌感染两性霉素B脂质体，逐渐加量至3mg/kg/d一周后行颅内脓肿清除及鼻内镜鼻窦手术，术后病理显示毛霉菌，持续应用两性霉素B脂质体出现肾损害，将两性霉素B脂质体减量应用，同时联合口服泊沙康唑400mgbid巩固治疗期间持续应用泊沙康唑，骨髓抑制期联合两性霉素B现在是14页\一共有51页\编辑于星期三两次行鼻窦清理、右眶纸板切除术、筛板切除修补术行自体外周血造血干细胞移植，联合应用两性霉素B及泊沙康唑预防真菌，过程顺利停用泊沙康唑及两性霉素B出院，随访至今白血病持续缓解，感染无反复（泊沙康唑口服持续14个月）现在是15页\一共有51页\编辑于星期三泊沙康唑概述广谱三唑类药物特性:与其他唑类相比，针对所有霉菌（包括难治性霉菌感染，念珠菌）唯一对接合菌有效的唑类药物广泛的抗真菌活性，包括曲霉菌属真菌、接合菌、念珠菌、青霉菌、隐球菌、足分支菌和着色芽生菌、组织胞浆菌和球孢子菌体内有抗数种霉菌和酵母的活性在主要研究中患者的安全性及耐受性良好现在是16页\一共有51页\编辑于星期三作用机制ModifiedfromMSDprofile：CAN-2010-W-6004-ST-5B现在是17页\一共有51页\编辑于星期三抗真菌药物分类分类代表性药物中文名英文名多烯类两性霉素B及衍生物AmphotericinB及ABLC、ABCD、L-AmB唑类(吡咯类)咪唑类第一代米康唑Miconazole第二代酮康唑Ketoconazole三唑类第一代氟康唑伊曲康唑FluconazoleItraconazole第二代伏立康唑泊沙康唑VoriconazolePosaconzole嘧啶类胞嘧啶氟胞嘧啶Flucytosine丙烯胺类特比萘芬Terbinafine棘白菌素类卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净CaspofunginMicafunginAnidulafungin现在是18页\一共有51页\编辑于星期三所有三唑类抗真菌药物都共有一个通用基团（红色）泊沙康唑和伊曲康唑有一个延长的侧链（绿色）延长的侧链可以和受体部位紧密而稳定的结合，减少耐药的风险三唑类药物的化学结构伏立康唑FFNNCH3NNNOHFNNONOFFNNNHNNOCH3H3CHO泊沙康唑氟康唑FFNNNOHNNN伊曲康唑NNONOOClClNNNHNNOCH3H3C现在是19页\一共有51页\编辑于星期三三唑类抗真菌药物的抗菌谱比较1.SabatelliFetal.

AntimicrobAgentsChemother.2006;50:2009.氟康唑仅作用于酵母菌有活性伊曲康唑不是对所有曲霉菌均有活性只有泊沙康唑对接合菌有活性ND，没有确定。现在是20页\一共有51页\编辑于星期三接合菌（毛霉、根霉）敏感性数据15.AlmyroudisNG,SuttonDA,FothergillAW,etal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(7):2587-90.根霉属毛霉属现在是21页\一共有51页\编辑于星期三上皮细胞与抗真菌药物（泊沙康唑、伏立康唑）共培养4小时，移除培养基中的抗真菌药物，将上皮细胞A549与烟曲霉共培养，只有泊沙康唑组的上皮细胞表现出抗真菌的活性，持续时间长达48小时。采用巨噬细胞系RAW264.7也观察到类似情况。现在是22页\一共有51页\编辑于星期三现在是23页\一共有51页\编辑于星期三肺内浓度分布（健康志愿者N=21）9.ConteJEetal.AntimicrobAgentsChemother.2009;53:703-707.给药第8天（400mgbidpo，高脂饮食后10min）肺内浓度分布血浆肺泡细胞肺上皮黏液层泊沙康唑在肺部可达到理想浓度n=21现在是24页\一共有51页\编辑于星期三常用唑类药代动力学参数参数泊沙康唑氟康唑伊曲康唑伏立康唑生物利用度受剂量和食物影响>90%50-75%>95%蛋白结合率>98%11%99%58%Vd/F(L/kg)7-250.7-0.8114.6Tmax(h)3-62-44-51-2CL(L/h/kg)0.25-0.50.0140.2-0.40.2-0.5代谢肝：葡萄糖苷酸化(UDP酸化代谢)肝：11%代谢肝：CYP3A4肝：CYP2C19，2C9，3A4T1/2(h)15-3522-3135-646-24（变化的）排泄途径<1%原形从尿中排出66%原形从粪便中排出80%原形从尿中排出肝<1%原形从尿中排出肝<2%原形从尿中排出T1/2：排泄半衰期；Vd/F：口服后的表观分布容积；CL：表观总清除率1.LiY,TheuretzbacherU,ClancyCJ,etal.ClinPharmacokinet.2010;49(6):379-96.现在是25页\一共有51页\编辑于星期三26食物增加泊沙康唑吸收3.CourtneyR,WexlerD,RadwanskiE,etal.BrJClinPharmacol.2004;57:218–222.AUC、Cmax增加4.0倍AUC增加2.6倍

Cmax增加3.0倍00726048362412100200300400500600Time,h泊沙康唑血浆浓度ng/mL单次给药，健康志愿者(N=20)高脂饮食

(48.5g脂肪)无脂饮食

(0g脂肪)空腹(基线)现在是26页\一共有51页\编辑于星期三唑类的与细胞色素P450酶的相互作用泊沙康唑不是CYP酶系统底物11仅抑制CYP3A41211.Druginteractions.MedLetter.2003;45(W1158B):46–48.12.WexlerD,etal.EurJPharmSci.2004;21:645-653.现在是27页\一共有51页\编辑于星期三细胞色素P450同工酶的抑制剂或诱导剂

---三唑类之间存在很大差异DoddsAshleyES,CID2006;43:S28-39泊沙康唑仅仅作为CYP3A4的抑制剂与P450酶系统存在相互作用现在是28页\一共有51页\编辑于星期三2929泊沙康唑：可能的药物相互作用泊沙康唑主要以原型形式排泄仅抑制CYP3A4，不抑制其他的同工酶1不是CYP酶的底物，因此不会受到这些酶的诱导剂或者抑制剂的影响1泊沙康唑是P–糖蛋白的底物并且抑制P–糖蛋白的外排作用2泊沙康唑被UDP葡糖醛酸代谢（＜20%）3,41.WexlerDetal.EurJPharmSci.2004;21:645-653.2.StudyreportP02811,pp47-49.Kenilworth,NJ,USA;February2004.3.KrieterPetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48:3543-3551.4.GhosalAetal.DrugMetabDispos.2004;32:267-271.通路的抑制剂或者诱导剂可能会影响血浆浓度现在是29页\一共有51页\编辑于星期三AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation;ItraconazoleUSPrescribingInformation;VoriconazoleUSPrescribingInformation;PosaconazoleUSPrescribingInformation.氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑环孢素↑环孢素AUC(92%),Cmax(60%),Cmin(157%)↑环孢素血药浓度↑环孢素AUC(1,7fold)↑环孢素血药谷浓度他克莫司↑他克莫司血药浓度(5fold)↑他克莫司血药浓度↑他克莫司AUC(3fold),Cmax(2fold)↑他克莫司AUC(358%),Cmax(121%)西罗莫司↑西罗莫司血药浓度↑西罗莫司血药浓度↑西罗莫司AUC(11fold),Cmax(7fold)↑西罗莫司血药浓度(9fold)三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用现在是30页\一共有51页\编辑于星期三三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用

---免疫抑制剂的药物剂量调整环孢素剂量他克莫司剂量西罗莫司剂量氟康唑≥200mg/da↓21-50%↓40%↓50-70%伊曲康唑a↓50-60%↓50-60%Nodata伏立康唑↓50%↓开始伏立康唑治疗时剂量减半b↓66%↓开始伏立康唑治疗时剂量减为1/3b↓90%禁止合用b泊沙康唑↓0-30%↓开始泊沙康唑治疗时剂量减为3/4c↓75-80%↓开始泊沙康唑治疗时剂量减为1/3c禁止合用ca:Noguidanceondosageadjustmentaccordingtoprescribinginformationb:accordingtoVoriconazoleUSPrescribingInformationc:accordingtoPosaconazoleUSPrescribingInformationDoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854现在是31页\一共有51页\编辑于星期三32肾功能不全对泊沙康唑药代动力学的影响单次给药400mg，与食物同服(N=24)020406080100120140泊沙康唑血浆浓度，ng/mL02004006008001000重度,GFR<20mL/min轻度,GFR=50–80mL/min中度,GFR=20–49mL/min正常,GFR>80mL/min肾功能10.CourtneyR,SansoneA,SmithW,etal.JClinPharmacol.2005;45(2):185-92.时间(h)现在是32页\一共有51页\编辑于星期三33肝功能不全对泊沙康唑药代动力学的影响时间(h)6.NOXAFIL®PrescribingInformationFileofMSD单次给药200mg，与食物同服(N=16)CP：Child-Pugh分级.0024487296120100200300400500600正常中度(CP评分7–9)轻度(CP评分5–6)肝功能重度(CP评分10–15)泊沙康唑血浆浓度，ng/mL现在是33页\一共有51页\编辑于星期三粒缺患者的抗真菌预防：泊沙康唑vs.氟康唑/伊曲康唑现在是34页\一共有51页\编辑于星期三实验设计随机、开放、多中心、对照实验新发或第一次复发的急性髓性白血病（AML）或骨髓增生异常综合症（MDS）预计粒缺时间(绝对粒细胞计数ANC≤500/µl)≥7天实验药物(口服混悬液/口服液)泊沙康唑:

200mg 一天三次标准唑类:

氟康唑

400mg一天一次或

伊曲康唑

200mg一天两次与每个化疗周期同步使用，最长使用84天CornelyO.A.etal.NEJM2007现在是35页\一共有51页\编辑于星期三确诊/临床诊断IFI情况氟康唑/伊曲康唑(n=298)泊沙康唑(n=304)0510152025发生IFI的数量3035225720所有真菌感染曲霉感染药物暴露期(预防结束后+7天)2331426所有真菌感染曲霉感染固定治疗期(100天)2%1%5%1%8%7%11%9%.CornelyOA,etal.NEnglJMed.2007;356:348-359.P<0.001P<0.001P=0.003P<0.001现在是36页\一共有51页\编辑于星期三总死亡率–时间生存曲线logrank,P=.035生存率1.000.750.500.000.25020406080100天数（随机分组后）泊沙康唑氟康唑/伊曲康唑Censoringtimeislastcontactorday100.CornelyO.A.etal.NEJM2007现在是37页\一共有51页\编辑于星期三对于合并严重GVHD患者的抗真菌预防泊沙康唑vs.氟康唑现在是38页\一共有51页\编辑于星期三39研究目的及主要研究目标目的:评价泊沙康唑在600名异基因HSCT合并急性或慢性GVHD患者中预防IFI的安全性和耐受性

主要目标:判定从随机分组开始到第112天，泊沙康唑与氟康唑对确诊或临床诊断的IFI的预防保护效果HSCTindicateshematopoieticstemcelltransplant;GVHD,graft-versus-hostdisease.Ullmannetal.NEJM2007现在是39页\一共有51页\编辑于星期三40入组条件13岁的异基因HSCT受者急性或慢性广泛型GVHD接受免疫抑制治疗大剂量类固醇激素抗胸腺细胞球蛋白包含2种免疫抑制药物或疗法的激素减量治疗Ullmannetal.NEJM2007现在是40页\一共有51页\编辑于星期三41实验设计双盲、双模拟、随机实验泊沙康唑200mg一日三次氟康唑胶囊400mg一天一次无法口服用药的患者:实验药物可以使用至患者无法耐受时为止非唑类的静脉预防药物替代不能超过5天Ullmannetal.NEJM2007现在是41页\一共有51页\编辑于星期三42累计预防时间泊沙康唑

(n=301)氟康唑

(n=299)预防持续时间平均值±SD80±42.977±42.7中位值(范围)111(1–138)108(1–130)所有接受预防的患者(ITT人群中接受≥1剂量):泊沙康唑(n=291);氟康唑(n=288).Ullmannetal.NEJM2007现在是42页\一共有51页\编辑于星期三异基因造血干细胞移植伴有GVHD患者的预防研究：

治疗相关不良反应(2%)BodySystem/PreferredTermPatients,n(%)Posaconazole(n=301)Fluconazole(n=299)发生不良反应的总患者数107(36)115(38)整体

厌食3(1)7(2)

头晕4(1)5(2)

药物水平改变5(2)2(1)

乏力4(1)6(2)

头痛3(1)8(3)

虚弱3(1)5(2)心血管系统

高血压2(1)5(2)中枢和外周神经系统

震颤4(1)6(2)视觉系统

视力模糊3(1)5(2