林小燕肺癌化疗的个体化选择

主要内容一线化疗药物的选择用药方式：单药？联合？病理组织类型对化疗选择的影响维持治疗新进展二线化疗生物标志物的疗效预测现在是1页\一共有58页\编辑于星期四2晚期NSCLC一线化疗的复杂抉择多西他塞长春碱类吉西他滨紫杉醇培美曲赛铂类单药联合

2药？

3药？腺癌鳞癌大细胞癌其它迅速选择正确有效的治疗方案是NSCLC一线治疗的最大挑战疗效安全性耐受性QoL其它何种药物？何种方案？有何风险与获益？何种病理类型？现在是2页\一共有58页\编辑于星期四*p<0.000001总生存12月生存绝对改善主要分析CT/BSCvs.BSC(15trials,2666pts)0.78(0.71-0.84)*8%(28%vs.20%)WHO/ECOGPSPS0PS1PS2PS38%(34%vs.26%)8%(26%vs.18%)5%(11%vs.6%)4%(9%vs.5%)Meta-analysis：化疗/支持治疗vs.支持治疗BurdettSarah,2007WCLC*p<0.000001现在是3页\一共有58页\编辑于星期四DelbaldoC.etal.,JAMA2004;292:470比较二药方案和单药或三药方案治疗晚期NSCLC的荟萃分析现在是4页\一共有58页\编辑于星期四

E1594:生存结果(所有随机病例）顺铂/紫杉醇顺铂/吉西他滨顺铂/泰索帝卡铂/紫杉醇1.00.20.0051015202530Months现在是5页\一共有58页\编辑于星期四晚期NSCLC一线化疗疗效StudyDrugs#Pts%,St.IV%,ORRMST%,1-YSKelly,2001SWOG9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.37.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb20120520181818230303373743Belani,2002TAX326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb404408402676767253224414638Scagliotti,2007JMEDPemcisGemcis51248876761010现在是6页\一共有58页\编辑于星期四分析结果显示出在第三代新药含铂方案间总的缓解率近似.含G及含D方案显示能够延长TTP时间，减少近期复发风险含P方案显示有近期复发风险21%的相关增加G.Francesco2007WCLC:ProfferedpaperOddsratioforprogressionOddsrationforOverallRHeterogeneitychi-square含Gvs非G0.86P=0.0160.9612.97(P=0.60)

19.53(P=0.24)含Pvs非P1.21P=0.00450.965.20(P=0.73)4.92(P=0.76)含Vvs非V1.060.9820.73(P=0.07)9.03(P=0.69)含Dvs非D0.930.954.7(P=0.69)14.25(P=0.04)Meta-analysis：新药含铂方案一线治疗NSCLC比较

Grossi,Francesco2007WCLC现在是7页\一共有58页\编辑于星期四JMDB:PhaseIIIPCvsGCTrial:

试验设计RN=17251stlinetreatmentforadvancedNSCLCPrimaryendpoint:Overallsurvival(non-inferiority) Secondaryendpoints: RR,Responseduration,PFS,TTP,TTF,ToxScagliottietal.WCLC2007:PRS-03.Pemetrexed500mg/m2+

Cisplatin75mg/m2

Gemcitabine1250mg/m2d1,8+

Cisplatin75mg/m2

Q3weeksx6cycles现在是8页\一共有58页\编辑于星期四PatientsPemetrexed+CisplatinGemcitabine+CisplatinAllPatients172510monthsCI0.84to1.0510monthsAdenocarcinoma84713monthsCI0.71to0.9811monthsSquamousCell4739months11monthsCI0.99to1.5LargeCell15310monthsCI0.48to0.977monthsPemetrexedvs.GemcitabinewithCisplatin;

基于组织学类型中位生存时间(Scagliotti)现在是9页\一共有58页\编辑于星期四基于组织学类型的疗效N(%)Cis/PemCis/GemP-valueAdenocarcinoma125/392(31.9%)90/367(24.5%)0.024Largecell21/67(31.3%)21/68(30.9%)0.954Adeno+largeonly146/459(31.8%)111/435(25.5%)0.038Squamouscell57/212(26.9%)72/196(36.7%)0.033现在是10页\一共有58页\编辑于星期四

老年晚期NSCLC患者一线化疗现在是11页\一共有58页\编辑于星期四◆未曾治疗的老年晚期NSCLC患者◆年龄≥70岁（中位年龄74岁）

◆PS=0-2（0～176%）◆N=191最佳支持治疗

NVB30mg/m2d1,d8ELVIS（Italian，1999）

首个针对老年晚期NSCLC患者的多中心III期临床研究Takedaetal.ProcASCO2005,Abstract7009.随机分组现在是12页\一共有58页\编辑于星期四ELVIS（Italian，1999）Gridelli,C.Oncologist2001;6(Suppl1):4-7现在是13页\一共有58页\编辑于星期四MILES（Italian，2000）迄今最大的一项针对老年晚期NSCLC的多中心III期临床研究入组698例晚期NSCLC患者（年龄≥70岁）随机接受GEM、NVB或GEM+NVB治疗现在是14页\一共有58页\编辑于星期四MILES（Italian，2000）GEM+NVB组较NVB、GEM单药组未显示出明显生存优势JNCI,Vol.95,No.5,362-372,March5,2003现在是15页\一共有58页\编辑于星期四IFCT-0501研究OralpresentationWeeklypaclitaxelcombinedwithmonthlycarboplatinversussingle-agenttherapyinpatientsage70to89:IFCT-0501randomizedphaseIIIstudyinadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)E.A.Quoix

,etal.#LBA2ASCO2010–ElisabethQuoix,etal.,Abstract#LBA2现在是16页\一共有58页\编辑于星期四研究设计ASCO2010–ElisabethQuoix,etal.,Abstract#LBA2长春瑞滨30mg/m2或吉西他滨1150mg/m2卡铂AUC=6紫杉醇90mg/m2III/IV期NSCLC年龄:70~89PS0-1N=451厄罗替尼150mg/d首要终点:OS次要终点:PFS,RR,安全性分层因素PS(0-1vs2)年龄(≤80vs>80)分期(III期vsIV期)R单药组双药组现在是17页\一共有58页\编辑于星期四研究结果-OS(ITT人群)ASCO2010–ElisabethQuoix,etal.,Abstract#LBA2现在是18页\一共有58页\编辑于星期四研究结果-PFS(ITT人群)ASCO2010–ElisabethQuoix,etal.,Abstract#LBA2现在是19页\一共有58页\编辑于星期四血液学毒性(418*可评估病人)*3个病人没有接受任何化疗ASCO2010–ElisabethQuoix,etal.,Abstract#LBA2现在是20页\一共有58页\编辑于星期四非血液学毒性(418可评估病人)ASCO2010–ElisabethQuoix,etal.,Abstract#LBA2现在是21页\一共有58页\编辑于星期四晚期或转移性NSCLC一线化疗:

我们已经获得的共识第三代新药含顺铂方案依然是晚期NSCLC治疗的基石，较老药含铂方案生存绝对改善6%两药含铂方案的疗效和生存优于三药方案

老年合适患者(>70years)与年轻患者一样可从标准化疗中获益。非选择患者中，应推荐患者接受第三代化疗药物单药治疗力比泰联合铂类是目前非鳞癌NSCLC治疗的一线最佳方案；NSCLC领域中第一个基于病理类型选择方案现在是22页\一共有58页\编辑于星期四维持治疗新进展现在是23页\一共有58页\编辑于星期四延缓进展时间确诊CR/PR/SDPDPD维持治疗新模式确诊CR/PR/SD一线治疗含铂两药化疗(4–6周期)‘观察并等待’PD二线或后续治疗PD维持治疗：NSCLC新的治疗模式现在是24页\一共有58页\编辑于星期四维持治疗的理想特征有效延缓疾病进展无威胁生命的不良反应使患者从既往化疗中恢复无影响生活质量的不良反应耐受良好积极的治疗/风险比不影响生活质量使患者如正常人般生活现在是25页\一共有58页\编辑于星期四不同的“维持化疗”方式继续一线两药化疗药物直到4-6个周期一线两药化疗药物中某一化疗药物维持治疗二线治疗的化疗药物提前应用现在是26页\一共有58页\编辑于星期四继续一线两药化疗药物直到4-6个周期3-4周期后延长化疗将导致毒性累积，但没有确切的疗效(生存)优势中位周期数(范围)mST，月(范围)Socinskietal,ArmA(standard)4(0–6)6.6(5.4–9.0)Socinskietal,ArmB(extended)4(0–19)8.5(6.3–10.3)vonPlessenCetal,ArmA(3cycles)2.77vonPlessenCetal,ArmB(6cycles)4.58Parketal,ArmA(2+4cycles)6(2–6)14.9(13.0–16.8)Parketal,ArmB(2+2cycles)4(2–4)15.9(12.4–19.4)SocinskiMA,etal.JClinOncol2002;20(5):1335–1343.

vonPlessenCetal.BrJCancer2006;95(8):966-73.ParkJO,etal.JClinOncol2007;25(33):5233–5239.现在是27页\一共有58页\编辑于星期四紫杉醇用于维持治疗：II期研究设计紫杉醇70mg/m2d1,8,15q4w观察NSCLC患者IIIB或IV期一线4周期

紫杉醇＋卡铂能耐受继续化疗主要终点：缓解率PFSBelaniCPetal:JClinOncol2003:21:2933-2939.n＝390n＝130(33.3%)CR+PR+SD1:1arm1:P100mg/m2/w+Carb(AUC6)d1for3/4warm2:P100mg/m2Carb(AUC2)for3/4warm3:P150mg/m21st&100mg/m22nd&Carb(AUC2)wfor6/8w现在是28页\一共有58页\编辑于星期四紫杉醇用于维持治疗：生存率未达统计学显著性差异BelaniCPetal:JClinOncol2003:21:2933-2939.现在是29页\一共有58页\编辑于星期四健择/顺铂一线化疗获益患者

以健择单药维持治疗显著延长TTP达到6.6个月健择®组：6.6个月BSC组：5.0个月研究全程：起始于健择顺铂诱导化疗32%BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.现在是30页\一共有58页\编辑于星期四二线治疗的化疗药物提前应用StinchcombeTE,and.SocinskiMA.JThoracOncol.2009;4(2):243-50.现在是31页\一共有58页\编辑于星期四NSCLC维持治疗2010年ASCO吉西他滨联合卡铂治疗后吉西他滨维持治疗(#7506)IFCT-GFPC0502研究(#7507)现在是32页\一共有58页\编辑于星期四吉西他滨联合卡铂后吉西他滨维持治疗研究OralpresentationPhaseIIIstudyofmaintenancegemcitabine(G)andbestsupportivecare(BSC)verseBSC,followingstandardcombinationthearapywithgemcitabine-carboplatin(G-Cb)forpatientswithadvancedNSCLCChandra,etal.PhaseIIItrial#7506现在是33页\一共有58页\编辑于星期四研究设计ASCO2010–Chandra,etal.,Abstract#7506PD:结束先前未化疗IIIB/IV期NSCLC随机因素PS分期肿瘤最佳疗效吉西他滨1g/m2,D1/8卡铂AUC=5,D1q3w,4周期吉西他滨1g/m2D1/8,q3w+BSCN=128CRPRSD随机1:1BSCN=127维持治疗首要终点:OS次要终点:ORR,PFS,安全性现在是34页\一共有58页\编辑于星期四研究结果-OSASCO2010–Chandra,etal.,Abstract#7506现在是35页\一共有58页\编辑于星期四研究结果-PFSASCO2010–Chandra,etal.,Abstract#7506现在是36页\一共有58页\编辑于星期四相关不良反应ASCO2010–Chandra,etal.,Abstract#7506现在是37页\一共有58页\编辑于星期四IFCT-GFPC0502研究OralpresentationMaintenancewitheithergemcitabineorerlotinibversusobservationwithpredefinedsecond-linetreatmentaftercisplatin-gemcitabineinductionchemotherapyinadvancedNSCLC:IFCT-GFPC0502phaseIIIstudy

M.Perol,etal.PhaseIIItrial#7507现在是38页\一共有58页\编辑于星期四研究设计ASCO2010–M.Perol,etal.,Abstract#7507APDPD观察吉西他滨1.25g/m2D1/8,q3wPD培美曲塞培美曲塞培美曲塞厄洛替尼150mg维持治疗二线治疗BPD:结束IIIB(湿性)/IV期NSCLC年龄:18-70岁ECOGPS0-1无症状脑转移患者也可入组分层因素：

性别/年龄/吸烟状态/中心/对诱导化疗的反应和稳定型吉西他滨/顺铂4个周期化疗未进展随机N=464CN=154N=155N=155首要终点:PFS次要终点:OS,毒性,症状控制,EGFRstatue肿瘤组织EGFR-IHCEGFR-突变现在是39页\一共有58页\编辑于星期四健择®、厄洛替尼维持治疗显著延长PFSASCO2010–M.Perol,etal.,Abstract#7507与对照组相比，健择®和厄洛替尼维持治疗均可显著延长PFS，但健择®维持治疗的数据更优现在是40页\一共有58页\编辑于星期四循征医学维持治疗结果的思考毒副作用小的药物的不断出现使维持成为可能换药维持的获益药物均为二线治疗有效药物延长TTP意味着延缓症状的出现延长生存意味着此种治疗模式的合理性患者的状况是维持治疗的基础现在是41页\一共有58页\编辑于星期四NSCLC二线治疗多西他赛（多西紫杉醇

）力比泰®（培美曲塞

）EGFR-TKI现在是42页\一共有58页\编辑于星期四力比泰®vs.多西他赛二线治疗NSCLC(JMEI)研究设计：力比泰®对照多西他赛的随机III期研究既往接受过化疗的局部晚期或转移性NSCLC患者分层因素ECOGPS0/1vs.2III期vs.IV期既往化疗最佳疗效自最后化疗的时间既往铂类方案既往紫杉类方案高半胱氨酸水平研究中心Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.随机分组力比泰®500mg/m2

IVq21d(n=283)(叶酸350-1000µgqd+维生素B121000µgq9wk+地塞米松4mgbidond-1,d0,d+1)多西他赛75mg/m2ivq21d(n=288)(地塞米松8mgbidond-1,d0,d+1)现在是43页\一共有58页\编辑于星期四力比泰®组的OS与多西他赛组相近Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.现在是44页\一共有58页\编辑于星期四与多西他赛相比，力比泰®治疗非鳞癌患者的疗效更好NSCLC组织学分组Pemvs.DocPemDoc非鳞癌*N=205N=194mOS(月)9.38.0校对的HR(95%CI)P值0.78(0.61,1.00)0.048鳞癌N=78N=94mOS(月)6.27.4校对的HR(95%CI)P值1.56(1.08,2.26)0.018WCLC2007–PetersonPetal.,Abstract#P2-328现在是45页\一共有58页\编辑于星期四与多西他赛相比，力比泰®安全性更好力比泰®的血液学毒性更低CTC3/4度(%)力比泰®(N=265)多西他赛(N=276)P值中性粒细胞减少540<0.001发热型中性粒细胞减少213<0.001感染/3/4度中性粒细胞减少030.004贫血441.00血小板减少2<10.116Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.现在是46页\一共有58页\编辑于星期四生物标志物的疗效预测现在是47页\一共有58页\编辑于星期四ERCC1（ExcisionRepairCrossComplementGroup1，核苷酸切除修复交叉互补基因1）是第一个被发现的人类DNA损伤修复基因，位于19号染色体长臂，其编码产物是高度保守的单链DNA核酸内切酶，参与DNA链的切割和损伤识别。临床研究已证实ERCC1参与铂类化疗耐药发生，其表达水平与多种癌症铂类化疗疗效和生存期呈负相关，，即表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表现耐药。

ERCC1基因高表达与顺铂化疗的疗效呈负相关。现在是48页\一共有58页\编辑于星期四对照组泰索帝/卡铂试验组ERCC1水平基因型B1泰索帝/顺铂（低ERCC1mRNA表达）研究设计1:2基因型B2泰索帝/吉西他滨高ERCC1mRNA表达ERCC1特征：药物遗传学Roselletal.ASCO2005.Abstract7002随机分组现在是49页\一共有58页\编辑于星期四ERCC1Profiling:ResponseAccording

toTreatmentArm

Coboetal.JClinOncol2007;25:2747-54.Control

(n=141)Genotypic

(n=225)LowGenotypic

(n=129)HighGenotypic

n=96)Response-%CompleteresponsePartialresponseStablediseaseProgressivediseaseCouldnotbedetermined4.333.340.444.42848.128.739.6Overallresponserate-%39.3*+