感染的治疗指南详解演示文稿

感染的治疗指南详解演示文稿现在是1页\一共有52页\编辑于星期三优选感染的治疗指南现在是2页\一共有52页\编辑于星期三目的为成人及儿科医生治疗MRSA感染提供以证据为基础的指导建议讨论MRSA导致的不同临床感染情况的处理方案该指南未涉及下列内容：健康护理实践中，MRSA感染的预防策略（如主动监测、围手术期预防等）社区暴发流行的处理现在是3页\一共有52页\编辑于星期三背景专家组2007年首次会议综述1961年至2010年期间通过PUBMED检索的文献：大多数为临床试验，但也有少量动物实验以及体外研究儿科感染性疾病学会（PediatricInfectiousDiseasesSociety）、美国儿科学会（AmericanAcademyofPediatrics

）、美国急救医师学会（AmericanCollegeofEmergencyPhysicians）共同起草和审阅现在是4页\一共有52页\编辑于星期三临床主题皮肤和软组织感染（SSTI）复发性SSTIMRSA菌血症与心内膜炎MRSA肺炎MRSA骨关节感染MRSA中枢神经系统（CNS）感染联合治疗或辅助治疗的作用万古霉素剂量调整与监测万古霉素药敏试验持续菌血症以及万古霉素治疗失败的处理MRSA新生儿感染现在是5页\一共有52页\编辑于星期三证据分级评价系统推荐分级A 良好的证据支持推荐或不推荐使用B 中度的证据支持推荐或不推荐使用C 较弱的证据支持推荐使用证据评级证据来自于1控制严格的随机对照试验（RCT）证据来自于1设计良好的非随机临床试验，队列研究或病例对照分析研究（

最好>1个中心），多个时间序列研究，或者结果差异极为明显的非对照试验证据来自临床经验、描述性研究或专家委员会报告的权威意见Source:Theperiodichealthexamination.CanadianTaskForceonthePeriodicHealthExamination.HealthCanada,1979.AdaptedandreproducedwiththepermissionoftheMinisterofPublicWorksandGovernmentServices,Canada,2009

现在是6页\一共有52页\编辑于星期三美国MRSA的历史‘59甲氧西林进入临床第一株MRSA分离鉴定医院获得性MRSA（healthcareassociatedMRSA，HAMRSA）CA-MRSACA-MRSA报告在多个不同人群中暴发流行报道在没有“典型”危险因素的儿童中造成MRSA感染‘98MMWR报道MRSA造成4例既往健康儿童死亡‘99CA-MRSA成为SSTI主要病原菌‘04‘05侵袭性MRSA造成美国18,650死亡现在是7页\一共有52页\编辑于星期三美国侵袭性细菌感染的发生率KlevensJAMA2007;BancroftJAMA2007侵袭性疾病发生率（/100,000）MRSA肺炎链球菌A组溶血链球菌流感杆菌脑膜炎奈瑟球菌现在是8页\一共有52页\编辑于星期三2005～2008年侵袭性医院获得性MRSA感染KallenJAMA2010,CDCActiveCoreBacterialSurveillanceData每10,000人发生率医院获得性社区发作医院发作合计现在是9页\一共有52页\编辑于星期三1993～2005年美国每年因SSTI急诊病例PallinAnnEmergMed2008现在是10页\一共有52页\编辑于星期三旧金山1996-2004年MRSA感染的流行病学

MillerandDiepClinicalInfectiousDiseases2008年病例数现在是11页\一共有52页\编辑于星期三脓肿切开引流术为基本治疗措施(AII).单纯脓肿或疖行单纯切开引流术似乎已足够抗生素治疗能否提供额外益处?多个观察性研究：有无抗生素治疗治愈率均高3个关于非复杂性皮肤脓肿RCTs，2个尚未有结论的大型NIH试验RajendranAAC2007;DuongAnnEmergMed2009;SchmitzGAnnEmergMed2010p=.25p=.12p=.52头孢氨苄TMP-SMXTMP-SMX安慰剂抗生素TMP-SMX：甲氧苄啶-磺胺甲噁唑现在是12页\一共有52页\编辑于星期三治疗失败是否为唯一重要终点?DuongAnnEmergMed2009;SchmitzGAnnEmergMed2010p=.04p=.58p=.02安慰剂TMP-SMX：甲氧苄啶-磺胺甲噁唑TMP-SMX复发或新发（%）复发损伤的发生30天90天10天现在是13页\一共有52页\编辑于星期三抗生素治疗推荐伴有下列情况的脓肿严重、广泛、快速恶化的蜂窝组织炎或脓毒性静脉炎全身疾病的体征和症状相关并发症或免疫抑制状态患者年龄较大或年幼难以引流部位的脓肿（如面部、手、生殖器脓肿）切开引流无效(AIII)现在是14页\一共有52页\编辑于星期三化脓性SSTIs的病原学MoranNEJM2006其他未知非-溶血性链球菌-溶血性链球菌现在是15页\一共有52页\编辑于星期三化脓性蜂窝组织炎引流液为脓性或未引流的脓肿有脓性分泌物推荐针对CA-MRSA行经验性治疗(AII).不建议针对β溶血性链球菌的经验性治疗(AII).推荐治疗时间为5～10天，但应根据患者临床应答情况进行个体化调整

(AII)现在是16页\一共有52页\编辑于星期三对非复杂性化脓性SSTIs口服抗生素的经验性治疗药物成人剂量TMP/SMXDS1-2BID多西环素,米诺环素100BID克林霉素300-450TID利奈唑胺600BID*利福平不建议作为SSTIs的常规治疗现在是17页\一共有52页\编辑于星期三非化脓性蜂窝组织炎:

-溶血性链球菌还是葡萄球菌?推荐针对β溶血性链球菌行经验性治疗

(AII)前瞻性研究1,248例住院病人73%由于β溶血性链球菌;27%未确定病因96%对-内酰胺类治疗有应答回溯性研究2与-内酰胺类或克林霉素比，TMP-SMX治疗失败

CA-MRSA的作用尚不明确β-内酰胺类治疗失败时，经验性抗MRSA治疗考虑全身毒性的发生1JengetalMedicine20102ElliottetalPediatrics2009现在是18页\一共有52页\编辑于星期三非复杂性非化脓性蜂窝组织炎的经验性治疗抗-溶血性链球菌抗生素(+/-抗MSSA)如果对治疗效果差，加用抗MRSA抗生素药物成人剂量头孢氨苄500QID双氯西林500QID克林霉素*300-450TID利奈唑胺*600BID*对MRSA有抗菌活性现在是19页\一共有52页\编辑于星期三复杂性SSTI手术清创，以及培养结果得出前行MRSA经验性治疗。抗生素成人剂量证据级别万古霉素15-20mg/kgIVQ8-12AI利奈唑胺600mgPO/IVBIDAI达托霉素4mg/kgIVQDAI特拉万星10mg/kgIVQDAI克林霉素600mgPO/IVQ8AIII*替加环素：相关死亡率；考虑作为MRSASSTI替代用药*头孢洛林（Ceftaroline）：指南公布后FDA批准使用现在是20页\一共有52页\编辑于星期三小结:SSTIs的经验性治疗化脓性(MRSA)非化脓性(β溶血性链球菌)非复杂性切开引流特殊病情下考虑加用抗MRSA抗生素1头孢氨苄500QID双氯西林500QID治疗无效时，考虑加用对MRSA有抗菌活性药物1复杂性切开引流+万古霉素（或替代药物）2万古霉素(或替代药物)2全身疾病、化脓性蜂窝组织炎/伤口感染、相关并发症、患者年龄较大或年幼、难以引流部位的脓肿（如面部、手）、化脓性静脉炎、单纯切开引流无效口服抗生素:TMP-SMX1DSBID,克林霉素300mgTID,多西环素100POBID达托霉素、利奈唑胺、特拉万星、头孢洛林现在是21页\一共有52页\编辑于星期三复发性SSTIs如何治疗?宿主环境病原体现在是22页\一共有52页\编辑于星期三覆盖引流切口清洁接触过感染皮肤的双手避免重复使用或共用接触过感染皮肤的个人物品清洁需频繁接触的表面-上述措施无效时-家庭或人际间疑似传播环境卫生(CIII)个人卫生/伤口护理(AIII)

宿主环境病原体*细菌去定植

(CIII)复发性SSTIs如何治疗?

现在是23页\一共有52页\编辑于星期三复发性SSTI:细菌去定植去定植措施证据证据级别莫匹罗星x5-10天RCT40例病人:1周/月x1年，复发性MSSASSTIRCT134例士兵:CA-MRSA鼻部定植，SSTI首发时间未回溯性、38例HIV+,h/oSSTI和CA-MRSA居民:未

复发性SSTICIII莫匹罗星x5-10天+氯己定）清洗x5-14天无公开发表研究，基于CA-MRSA常定植与非鼻部部位的前提假设RCT1562例士兵:CHG消洗3X/周，SSTI首发时间未CIII莫匹罗星x5-10天+稀释的漂白沐浴剂（每1/4桶水加入1/4杯）2次/周，15分钟/次，x3月儿科中有成功案例CIIIRazR.ArchIntMed.1996;EllisAAC2007;RahimianICHE2007;WhitmanICHE2010现在是24页\一共有52页\编辑于星期三去定植用口服抗生素?不建议作为细菌去定植的常规措施(AIII)。若采取其他措施，依然有感染复发，考虑口服药物联用利福平行细菌去定植

(CIII)。Cochrane综述1:医疗实践中病人口服抗生素消除MRSA未发现益处系统综述2:利福平+抗葡萄球菌抗生素与单用抗葡萄球菌抗生素

金葡菌定植方面，联用利福平效优没有研究评价对感染率的影响注意药物间相互作用、副作用、耐药性发生1CochraneReview2003;2FalagasMEAJIC2007;35:106-14现在是25页\一共有52页\编辑于星期三MRSA肺炎抗生素成人剂量证据级别万古霉素15-20mg/kgIVQ8-12AII利奈唑胺600mgPO/IVBIDAII克林霉素600mgPO/IVTIDBIII万古霉素难以穿透进入肺上皮细胞内液以及肺组织万古霉素+利福平?小型开放标记RCT：总效应优于单用万古霉素(p=.047),但利福平耐药发生达1/3(相关治疗失败)。1利奈唑胺在肺上皮细胞内液浓度高于血药浓度JungCritCareMed2010现在是26页\一共有52页\编辑于星期三MRSA肺炎:万古霉素与利奈唑胺?1RubinsteinCID2001;2WunderinkClinTherapeutics2003;3WunderinkChest2003微生物清除率无差异MRSA清除率无差异事后比较分析的局限性妨碍得出明确的结论p=NSp=NSp<.01p<.03万古霉素利奈唑胺万古霉素利奈唑胺临床治愈存活院内肺炎的临床治愈率

MRSA事后比较亚组分析现在是27页\一共有52页\编辑于星期三MRSA肺炎达托霉素不能应用于肺炎治疗，可被肺表面活性物质灭活达托霉素可用于血行感染性肺栓塞1氟喹诺酮类对某些CA-MRSA有抗菌活性，但因潜在的耐药风险而不推荐使用对严重社区获得性肺炎（CAP），如需ICU治疗，有坏死或空洞性浸润，脓胸等情况，推荐针对MRSA经验性治疗如果培养无MRSA生长，停止经验性治疗疗程:7-21天1RehmJAC2008;SilvermanJID2005现在是28页\一共有52页\编辑于星期三MRSA菌血症和心内膜炎IV万古霉素(AII)

或IV达托霉素6mg/kgQD(AI).236病例随机接受IV达托霉素6mg/kgQD与(万古霉素或nafcilin)+庆大霉素1mg/kgQ8x4天一些专家建议IV达托霉素8-10mg/kgQD(BIII).FowlerVGNEJM2006■

达托霉素■标准总有效率MSSAMRSA现在是29页\一共有52页\编辑于星期三庆大霉素或利福平作为辅助治疗的作用?不建议万古霉素加用庆大霉素(AII)或利福平(AI)

，无有利的明确证据万古霉素+利福平:1个MRSA心内膜炎的RCT1万古霉素+庆大霉素:仅有体外资料，尚无临床研究Nafcillin+庆大霉素与nafcillin治疗MSSA菌血症RCT

:菌血症时间x1天，但对发病率/病死率无差异21LevineAnnalsofInternMed1991;2KorzeniowskiAnnInternMed1982万古霉素万古霉素+利福平P值治疗失败4/22(18%)2/20(10%)>.05菌血症平均疗程7天(5-11)9天(6-13)>.05发热平均疗程7天(3-8)7天(3-10)>.05现在是30页\一共有52页\编辑于星期三万古霉素加用庆大霉素或利福平可↑毒性庆大霉素:肾毒性风险1利福平:转氨酶升高风险(≥5X基线)、药物相互作用、耐药性21FowlerNEJM2006;CosgroveSCID2009;2RiedelDAAC2008}+庆大霉素CosgroveCID2009*在肌酐清除率方面，庆大霉素是一个有临床意义的独立的预测因子万古霉素达托霉素肌酐平均值（mg/dL）时间（天）现在是31页\一共有52页\编辑于星期三MRSA菌血症和心内膜炎:

感染源控制至关重要明确感染源和感染程度，对其他部位感染进行清除和/或清创

(AII)。推荐起始血培养阳性2~4天后再进行血培养，其后根据需要进行，以明确菌血症清除情况

(AII)。推荐对所有菌血症成人患者行超声心动图检查

(AII)。TEE优于TTE。出现下列情况，评估瓣膜置换术：出现大型赘生物（直径＞10mm）、≥

1次血栓事件、严重瓣膜关闭不全、瓣膜穿孔或破裂、失代偿性心力衰竭、瓣周或心肌脓肿、新发传导阻滞现在是32页\一共有52页\编辑于星期三治疗疗程已有观察发现治疗<14天可降低治愈成功率非复杂性菌血症：以下情况，疗程至少2周：排除心内膜炎无植入假体（人工瓣膜、心脏辅助装置、人工关节）治疗2~4日后续血培养未见MRSA繁殖有效治疗72小时内发热得到控制没有感染部位转移的证据。复杂性菌血症（不符合以上非复杂性菌血症的标准）:4-6周1FowlerNEJM2006;CosgroveandFowlerCID2008现在是33页\一共有52页\编辑于星期三MRSA骨关节感染手术清创为主要的治疗方法

(AII)。一些专家建议加用利福平300-450BID:动物实验、小型MSSA骨髓炎临床试验回溯性研究：治愈率80%，清创无益抗生素剂量证据级别万古霉素15-20mg/kgIVQ8-12BII达托霉素6mg/kgIVQDBII利奈唑胺600mgPO/IVBIDBIITMP-SMX+利福平4mg/kg/dose(TMP)BID600mgQD(利福平)BII克林霉素600mgPO/IVQ8BIIIPerlorthArchInternMed2008;DombrowskiJInfect2008;PriestSMedJ2005现在是34页\一共有52页\编辑于星期三口服，静注，静注/口服治疗?最佳给药途径尚未确定。IV，PO或者开始IV然后PO（IV/PO）(AII).长期非轴性MSSA骨关节感染，随机试验1回溯性队列研究(MRSA亚层分析):1EubaAAC2009;2DaverJInfect2007IV氯唑西林POCTX+利福平P值治愈率91%89%1.0IV(平均6周)*IV(平均2周),然后PO(平均42天)P值治愈率65%65%.99*61%同时接受平均21天的口服治疗**平均总疗程为60天和56天现在是35页\一共有52页\编辑于星期三治疗疗程?最佳疗程尚不清楚，推荐至少8周

(AII)。血源性脊柱感染：8周与<8周治疗效果相关性1,2以口服利福平为基础的联合治疗，一些专家建议再行1~3月，慢性感染或未清创者时间更长

(CIII)1JensenArchInternMed1998;2PriestSMedJ2005治疗时间（周）复发率

1现在是36页\一共有52页\编辑于星期三MRSA中枢神经系统（CNS）感染由于血脑屏障（CSF），治疗困难1VonSpechtEJCMID2006;DylewskiJCJIDMM2004;PintadoEJCMID;2NtzioraAnnPharmaco2007;GallagherJInfect2008;3VartzelisInfect2005;LevitzAnnInternMed1984抗生素CSF穿透率CSF药物浓度备注万古霉素(BII)1-5%2-6µg/mL一些专家建议加用利福平1(BIII)利奈唑胺(BII)66%峰浓度7-10µg/mL谷浓度2.5-6µg/mL有少量成功病例报道，小病例样本研究系列

2

TMP-SMX(CIII)TMP13-53%SMX17-63%TMP1.9-5.7µg/mLSMX20-63µg/mL几乎没有病例报道，仅有MSSA报道现在是37页\一共有52页\编辑于星期三MRSA中枢神经系统感染的治疗CNS引流管感染/脑膜炎取出引流管，直至脑脊液重复培养阴性后再置入

(AII)全身治疗无效可考虑万古霉素或达托霉素鞘内给药1脑脓肿、硬脑膜下积脓、脊髓硬膜外脓肿切开引流的神经外科评估

(AII)海绵窦或硬脑膜静脉窦脓毒性栓塞感染部位或脓肿外科清创术或引流术

(AII)由于增加颅内出血，抗凝治疗具有争议1PfauslerJNeurosurg2003;AmodJInfect2005;ElvyJAC2005现在是38页\一共有52页\编辑于星期三MRSA感染辅助治疗蛋白合成抑制剂（如克林霉素和利奈唑胺）以及静脉注射免疫球蛋白不推荐作为MRSA感染的常规辅助治疗

(AIII)仅有有限的体外资料以及动物实验资料（一些实验还尚有争议）一些专家建议在出现特定病情时可考虑用这些药物（如坏死性肺炎或严重脓毒血症

(CIII)现在是39页\一共有52页\编辑于星期三万古霉素剂量调整推荐每8～12小时静注15～20mg/kg/次(实际体重),单次剂量不超过2g(BIII)疑似MRSA感染的重症患者，可予25～30mg/kg（实际体重）负荷剂量(CIII)如果有因剂量过大而出现红人综合征的危险或可能发生过敏反应，延长输注时间至2小时，或事先予抗组胺药物与间歇性静注比较，持续输注并不能改善预后

(AII)现在是40页\一共有52页\编辑于星期三万古霉素血药浓度监测稳态时获得血药谷浓度(经过4～5次给药)(BII)不推荐监测血药峰浓度(BII)对于MRSA严重感染，如菌血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎、肺炎、严重SSTI（如坏死性筋膜炎），推荐万古霉素血药谷浓度应维持15-20g/mL(BII)对大多数SSTI患者，如果肾功能正常、无病理性肥胖，采用的常规剂量为1g/12小时，无需监测血药谷浓度

(BII)Moise-BroderPClinPharmacok2004;JeffresChest2006;ArbeitRCID2004;WeigeltAAC2005;StryjewskiCID2008;LipskyJAC2005;BreedtAAC2005现在是41页\一共有52页\编辑于星期三达成万古霉素谷浓度高水平：证据何在?pK/pD：高水平谷浓度达成目标AUC/MIC的可能性AUC/MIC≥400和<400与改善临床效应/微生物治疗效应的相关性1耐药:低水平谷浓度可出现耐药亚群选择(如hVISA)3.临床资料：高水平谷浓度与预后无明显相关性4需要进一步临床研究注意

潜在肾毒性1Moise-BroderPClinPharmacok2004;2JeffresChest2CharlesPCID2004;3JeffresMChest2006;4HidayatLArchInternMed2006;LodiseAAC2008;MaorJID2009平均谷浓度平均AUC29.4µg/mL318±111µg/h/mL20.4µg/mL418±152µg/h/mL现在是42页\一共有52页\编辑于星期三MRSA对万古霉素敏感性降低万古霉素异质性耐药金葡菌(hVISA):菌体形态小，菌落中部分亚群耐药万古霉素MIC为2µg/mL一些中心可见“MICcreep（MIC爬坡）”现象可能由于细菌克隆分化或者人为操作造成MIC折点敏感中间(VISA)耐药(VRSA)既往折点≤4µg/mL8-16µg/mL≥32µg/mL自2006年始≤2µg/mL4-8µg/mL≥16µg/mLAlosJAC2008;HolmesAAC2008;JonesCID2006;SaderAAC2009现在是43页\一共有52页\编辑于星期三万古霉素MIC能否预测预后?如万古霉素MIC=2

µg/mL，则达到AUC/MIC靶目标的可能性为0%

万古霉素MIC为2

µg/mL与治疗失败的增加有相关性所有观察性研究，大多数回溯性研究，有相似的结论MohrCID2007;SakoulasJCM2004;HidayatLArchInternMed2006;LodiseAAC2008;MaorJID2009;Moise-BroderCID2004;SorianoCID2008Mohr&MurrayCID2007达到AUC/MIC靶目标的可能性现在是44页\一共有52页\编辑于星期三对万古霉素敏感性降低菌株鉴定?hVISA:菌群分析为“金标准”；对临床实验室而言劳动强度大、实际操作性不强。其他分析方法尚处于开发中监测hVISA不作为常规推荐VISA:129株经CDC鉴定的金葡菌1

万古霉素MIC为2时，考虑其他方法(如Etest)以提高VISA鉴别方法VISA鉴定Sensititre荧光法某些VISA报告为敏感菌VitekLegacy鉴定法某些VISA报告为敏感菌或耐药菌Vitek2鉴定法某些VISA报告为敏感菌显微扫描法某些敏感菌报告为VISAPhoenix鉴定法某些敏感菌报告为VISAEtest某些敏感菌报告为VISA纸片扩散法所有VISA报告为敏感菌1SwensonAAC2009现在是45页\一共有52页\编辑于星期三万古霉素MIC≤2µg/mL分离株的鉴别SaderAAC2009N=1800*二倍稀释法测定MIC，可以接受的差异为±1现在是46页\一共有52页\编辑于星期三如何通过万古霉素MIC值指导治疗?如果临床分离菌株的MIC≤2μg/mL，根据患者临床反应而非MIC值决定是否继续使用

(AIII)如果临床和微生物评价效应好，则继续使用至随访即使进行了彻底清创术以及其他感染灶清创，如果患者无临床与微生物应答，不论MIC值，均采用替代治疗

如果临床分离菌株MIC＞2μg/mL(VISA或VRSA)，采用替代治疗(AIII)VISA：万古霉素中度敏感菌VRSA

：万古霉素耐药菌现在是47页\一共有52页\编辑于星期三万古霉素治疗中MRSA持续性菌血症处理MRSA菌血症细菌清除平均时间:7-9天1治疗7天仍有持续性菌血症，需进行评估以确定是否更换治疗：评价患者临床综合效应确定万古霉素谷浓度是否达标搜寻并清除其它感染灶评估微生物学资料（万古霉素MIC、血培养结果）1LevineAnnInternMed1991;FowlerNEJM2006现在是48页\一共有52页\编辑于星期三万古霉素治疗中MRSA持续性菌血症处理下列情况，更换治疗：临床效果不理想，无论MIC测定大小