亚胺培南和美罗培南比较

全球30年、中国20年

泰能引领碳青霉烯药物领域发展80’S90’S21世纪1985年泰能(亚胺培南)在日本上市2007年多利培南在日本上市（帕尼培南和比阿培南仅在中国、日本和韩国上市）1.ZhanelGGetal.Drugs2007;67(7):1027-10522.王睿.中国实用内科杂志.2008;28(7):602-6053.王睿.临床抗感染药物治疗学.人民卫生出版社.2006年第一版4.刘文静等.中国感染与化疗杂.2010;10(6):468-4711987年泰能获得美国FDA批准1994年泰能在中国上市1994年帕尼培南在日本上市1996年美罗培南获得美国FDA批准2001年厄他培南获得美国FDA批准2002年厄他培南在美国上市2002年比阿培南在日本上市2006年厄他培南在中国上市目前全球共6种、中国共5种碳青霉烯药物用于临床泰能、美罗培南为国内最常用的二类碳青霉烯药物第一页，共34页。碳青霉烯同属一类抗生素，既有相同的特点，也有不同的特性泰能与美罗培南有何异同？同门是否同性？第二页，共34页。碳青霉烯类药物作用机制相似碳青霉烯类独特的化学结构导致其高度稳定，具有广谱、抗菌活性强的特点羟乙基保护碳青霉烯类不被β-内酰胺酶水解反式结构决定其对β-内酰胺酶稳定C1链上的碳原子结构与碳青霉烯类的抗菌谱及抗菌活性密切相关Papp-WallaceKMetal.

AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2011;55(11):4943–4960E1+SE1:SE1-S酰化作用碳青霉烯类与PBP结合，形成碳青霉烯：PBP化合物由于碳青霉烯类的酰化作用，PBP被灭活碳青霉烯类与PBPs(青霉素结合蛋白)紧密结合，从而发挥杀菌作用第三页，共34页。泰能与美罗培南药理学对比泰能与美罗培南抗菌活性对比泰能与美罗培南临床疗效对比泰能与美罗培南安全性对比泰能与美罗培南性价比对比泰能与美罗培南-同门并不同性第四页，共34页。1.NovelliA,etal.ClinPharmacokinet2005;44(5):539-549.2.DreetzMetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.1996,40(1):105–109Cmax=最高血药浓度；AUC∞

=药时曲线下面积人群药代参数泰能美罗培南健康志愿者Cmax(mg/L)61.2±9.851.6±6.5AUC0-∞(mg.h/L)96.1±14.470.5±10.3重症脓毒症患者Cmax(mg/L)90.1±50.946.5±14.6AUC∞(mg·h/L)208±85.992.5±21.4对于碳青霉烯类抗生素，除需要重视Cmax和AUC外，T＞MIC是评价抗生素抗菌活性非常重要的药理学指标泰能的药代动力学特性优于美罗培南第五页，共34页。碳青霉烯类是时间依赖性抗生素

%T＞MIC是评估PK/PD的主要参数PK/PD靶值：青霉素类50%头孢菌素类60%～70%碳青霉烯类40%DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S420AUCT>MICCmax药物浓度药物作用时间

(h)MIC%T>MIC第六页，共34页。专家认为β内酰胺类药物治疗重症感染时，应维持T>MIC时间达66%-100%部分研究显示，对于耐药菌感染，当β内酰胺类药物T>MIC时间达90%-100%时可获得杀菌效应延长碳青霉烯T>MIC时间可获得更好的疗效治疗细菌感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌选用抗菌药物外，应参考药物重要的PK/PD参数制定给药方案T>MIC是评估碳青霉烯类药物PK/PD的重要参数，延长T>MIC时间可获得更好的疗效1.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：73-752.LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787第七页，共34页。泰能%T＞MIC优于美罗培南，长达8小时对重症脓毒症患者研究显示：即使在病原体MIC≥4mg/L时，亚胺培南单次给药后仍可维持T>MIC时间达8小时;而美罗培南仅在病原体MIC≤2mg/L时，T>MIC时间达到8小时导致脓毒症的病原体包括：铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、粪肠球菌等亚胺培南血清浓度(mg/L)时间(h)美罗培南血清浓度(mg/L)时间(h)MIC=2mg/LMIC=2mg/LMIC=4mg/LMIC=4mg/LNovelliA,etal.ClinPharmacokinet2005;44(5):539-549.第八页，共34页。泰能与美罗培南药理学对比泰能与美罗培南抗菌活性对比泰能与美罗培南临床疗效对比泰能与美罗培南安全性对比泰能与美罗培南性价比对比泰能与美罗培南-同门并不同性第九页，共34页。泰能对肠杆菌的抗菌活性与美罗培南相当敏感率(%)数据来自2011年Mohnarin年度报告注：因2011年Mohnarin未公布肠杆菌科ESBL相关数据，因此此数据沿用09年数据大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对亚胺培南的敏感率高吕媛等.中国临床药理学杂志.2011;27(5):340-347N=18594N=11970N=11513N=7282N=10962N=8892N=4771N=3763第十页，共34页。日本已现ISMRK耐药菌案例日本出现对泰能敏感，对美罗培南耐药肺炎克雷伯菌(ISMRK)案例美罗培南对ISMRK的MIC约为2g/mL，而亚胺培南MIC低于美罗培南1倍，约为1g/mLISMRK的耐药机制分析：ISMRK主要携带blaIMP-1和blaCTX-M-2自行传播的质粒对美罗培南产生耐药性1.SKayama,etal.AnnLabMed.2013;33：383-3852.THarino,etal.JournalofClinicalMicrobiology.2013;51(8):2735-2738.3.NShigemoto,etal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.2012;72109-112.ISMRK指亚胺培南敏感但对美罗培南耐药的肺炎克雷伯菌第十一页，共34页。泰能对不动杆菌的抗菌活性高于美罗培南敏感率(%)数据来自2009年中国CHINET细菌耐药监测结果：不动杆菌属对抗菌药物的敏感率(n=4796)若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南若亚胺培南耐药，可用多粘菌素E(一线)，或替加环素(二线)热病/桑福德抗微生物指南美罗培南对鲍曼不动杆菌的抗菌活性低于泰能1.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南2.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南3.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23(4):332–339.4.Papp-WallaceKMetal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2011;55(11):4943–49605.汪复等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334第十二页，共34页。泰能与头孢哌酮/舒巴坦联合

对鲍曼不动杆菌的协同作用更佳百分比(%)亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合可产生32.5%的协同作用N=40株三种碳青霉烯类联合头孢哌酮/舒巴坦治疗结果比较协同作用：两种抗菌药物联合时所得到的效果比两药作用相加更好一项体外研究，评估碳青霉烯类药物(亚胺培南、美罗培南、多利培南)与其他类抗菌药物(头孢哌酮/舒巴坦、多西环素、利福平、奈替卡星、莫西沙星)对鲍曼不动杆菌的联合效应KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246第十三页，共34页。外排泵在铜绿假单胞菌多重耐药中发挥非常重要的作用铜绿假单胞菌存在多种外排泵，如MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexXY-OprM研究显示，亚胺培南不是以上三种外排泵的作用底物，表达外排泵的菌株不影响其抗菌活性；但表达外排泵的菌株可对美罗培南耐药铜绿假单胞菌更易对美罗培南耐药碳青霉烯类药物MexAB-OprMMexXY-OprMMexCD-OprJ泰能否否否帕尼培南是是否美罗培南是否是1.ZhouMingmingetal.ChinJNosocomiol.2009;19(40):1786-1789.2.LivermoreDM.ClinicalInfectiousDiseases2002;34:634–40.3.OkamotoKetal.JInfectChemother.2002;8:371–373.第十四页，共34页。亚胺培南对G+菌的抗菌活性高于美罗培南细菌MIC90(mg/L)泰能美罗培南金黄色葡萄球菌≤0.50.12MRSA3232表皮葡萄球菌0.0160.12化脓性链球菌≤0.008≤0.008无乳链球菌0.0160.06青霉素敏感肺炎链球菌≤0.008≤0.008青霉素中介肺炎链球菌0.120.5青霉素耐药肺炎链球菌11粪肠球菌416屎肠球菌>8>16产单核细胞李斯特菌0.120.12研究显示，亚胺培南对G+菌的抗菌活性高于美罗培南ZhanelGGetal.Drugs2007;67(7):1027-1052第十五页，共34页。泰能与美罗培南药理学对比泰能与美罗培南抗菌活性对比泰能与美罗培南临床疗效对比泰能与美罗培南安全性对比泰能与美罗培南性价比对比泰能与美罗培南-同门并不同性第十六页，共34页。泰能迅速缓解腹腔感染

发热症状，缩短治疗时间BasoliAetal.ScandJInfectDis.1997;29(5):503-8.亚胺培南1.5g/天退热更快、疗程更短一项开放性、前瞻性、随机、平行、多中心研究，评估亚胺培南与美罗培南治疗腹腔感染的疗效和安全性平均退热时间(天)平均治疗时间(天)n=101n=100n=101n=100P=0.046P=0.019n=100n=101n=100第十七页，共34页。对于粒缺伴发热患者，

泰能治疗退热更快、疗程更短亚胺培南迅速退热，缩短治疗时间对2006年1月-2007年12月广州军区广州总医院血液科83例中性粒细胞缺乏伴发热患者进行的一项单盲、随机、对照研究，旨在评估亚胺培南与美罗培南治疗血液恶性肿瘤患者中性粒细胞缺乏伴发热的疗效和安全性。患者分别接受亚胺培南和美罗培南治疗，亚胺培南组42例，美罗培南组41例，观察两组患者化疗后中性粒细胞缺乏伴发热的临床表现、退热时间、细菌学培养结果及不良反应；临床分离菌株分别进行亚胺培南、美罗培南的体外药敏试验。时间(天)n=29n=33n=29n=33P=0.038P=0.002

肖扬等.中国实用内科杂志.2008;6:468-470.第十八页，共34页。细菌清除率(%)一项多中心、随机、开放性、临床III期对照研究，比较亚胺培南/西司他丁和美罗培南治疗细菌严重感染住院患者的疗效。细菌严重感染包括细菌严重感染(败血症,下呼吸道感染,腹膜炎,皮肤和软组织感染,复杂性尿路感染,纵隔炎等。研究共纳入204例患者，亚胺培南/西司他丁组98例，美罗培南组106例，给药方案：亚胺培南/西司他丁和美罗培南均1g，iv，q8h泰能对严重感染患者细菌清除率高达83%

ColardynF,etal.JAntimicrobChemother.1996Sep;38(3):523-37.第十九页，共34页。泰能治疗腹腔感染临床治愈率高达98%临床治愈率(%)BasoliAetal.ScandJInfectDis.1997;29(5):503-8.一项开放性、前瞻性、随机、平行、多中心研究，评估亚胺培南与美罗培南治疗腹腔感染的疗效和安全性亚胺培南(1.5g)vs美罗培南(3.0g)(n=287)第二十页，共34页。泰能预防性治疗急性重症胰腺炎死亡率低ManesG,etal.Pancreas.2003Nov;27(4):e79-83.死亡率(%)1996年1月-2001年12月期间进行的一项前瞻性随机对照研究，比较预防性应用亚胺培南和美罗培南治疗急性重症胰腺炎的疗效，主要比较预防应用后化脓性并发症的发生情况。共纳入176例患者，给药方案：亚胺培南0.5g，iv，qid;美罗培南0.5g，iv，tid第二十一页，共34页。泰能更有效减少内毒素释放，改善预后内毒素可引起内皮细胞的损伤和屏障功能的改变，导致全身性炎症反应综合征(SIRS)和脓毒症发生，严重者可导致多器官功能衰竭(MOF)甚至死亡亚胺培南能减少内毒素释放，从而快速控制感染，改善患者预后美罗培南主要与PBP3结合，使细菌细胞破裂后形成丝状体，释放较多内毒素；亚胺培南与细菌PBP结合后，使细胞破裂后形成球状体，而不是丝状体，从而减少内毒素的释放1.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版:2.RodloffACetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2006;58:916–9293.司文秀等.中国抗生素杂志.2007;32(8):454-4804.NaritaKetal.Jpn.J.Med.Sci.Biol.1997;50:233-239内毒素释放量(μg/2ml)诱导死亡率(%)第二十二页，共34页。泰能与美罗培南药理学对比泰能与美罗培南抗菌活性对比泰能与美罗培南临床疗效对比泰能与美罗培南安全性对比泰能与美罗培南性价比对比泰能与美罗培南-同门并不同性第二十三页，共34页。泰能的癫痫发作率一直维持于较低水平摘自PDR，PDR=PhysicianDeskReference全美医生常用手册癫痫发生率(%)亚胺培南治疗1,723例患者的癫痫发生率为0.4%，而美罗培南有上升趋势

1.Dataonfile.MSDWPC.2.PRIMAXINI.V.(imipenemandcilastatinforinjection)prescribinginformation.Physicians'Deskreference.55th-60th

ed.Montvale,NJ,USA:MedicalEconomicsCompany,2001-2006.3.MERREMI.V.(meropenemforinjection)prescribinginformation.Physicians'Deskreference.55th-60thed.Montvale,NJ,USA:MedicalEconomicsCompany,2001-2006.第二十四页，共34页。泰能的癫痫发作率与美罗培南相当癫痫发作率(%)研究入选为老年或肾功能不全患者，泰能癫痫发生率低，仅为0.7%CunhaBA.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.1999;11:167–177第二十五页，共34页。多项研究证实：泰能癫痫发生率较低Norbyetal.JAntimicrobChemother1995;36:207-223研究者研究方案研究结果Norby,etal.美罗培南的安全性:基于国际研究3125例使用美罗培南的患者亚胺培南(5/1154患者)癫痫发作率与美罗培南(15/3911患者)没有显著差异Norby,etal.美罗培南的安全性:基于国际研究3125例使用美罗培南的患者没发现CNS紊乱的患者,美罗培南(0.23%)癫痫发作率高于亚胺培南(0.086%)Besoli,etal.亚胺培南1.5g/d治疗cIAI与美罗培南3g/d不良反应发生率美罗培南为4/148(2.7%)，但亚胺培南仅1/139(0.7%)Calandra,etal.—亚胺培南仅0.9%的癫痫发作率，亚胺培南组>50%癫痫发作率是基于对肾功能不准确的评估而使用剂量不正确引起第二十六页，共34页。对7项开放研究(共2096例患者)中美罗培南与亚胺培南治疗细菌感染耐受性比较的综述分析泰能与美罗培南治疗细菌感染肾毒性发生低国外一项临床荟萃分析，纳入了1154例使用泰能、1891例以头孢菌素类为基础治疗、468例以氨基糖苷类为基础治疗和3911例使用美罗培南的患者，观察其耐受性和安全性发生率(%)NorrbySR,etal.JAntimicrobChemother.1995;36SupplA:207-23.第二十七页，共34页。亚胺培南拥有更多的临床支持证据PUBMED上已发表的与亚胺培南相关的文献有7000多篇，其中临床研究5000余篇；而美罗培南已发表的文献不足3000篇已发表文献(篇)/pubmedlastupdated:2011-11-25第二十八页，共34页。泰能与美罗培南药理学对比泰能与美罗培南抗菌活性对比泰能与美罗培南临床疗效对比泰能与美罗培南安全性对比泰能与美罗培南性价比对比泰能与美罗培南-同门并不同性第二十九页，共34页。泰能日治疗费用显著低于美罗培南根据《药品政府定价办法》及有关政策规定，在成本价格调查、专家评审和听取有关方面意见的基础上，发改委决定降低抗微生物类和循环系统类药品最高零售价格1.http2.发改委.单独定价药品最高零售价格.药物厂家规格单价(元)轻中度感染或敏感菌所致感染的给药剂量日费用(元)严重感染或怀疑MDR致病菌感染的给药剂量日费用(元)泰能默沙东500mg:500mg1820.5gq8h5461.0gq8h1092美平住友制药500mg1931.0gq8h11582.0gq8h2316价格X2.12X2.12第三十页，共34页。亚胺培南用药时间较短，成本较低亚胺培南可缩短抗菌治疗时间P=0.019时间(天)采用亚胺