多发性骨髓瘤骨病治疗进展

二膦酸盐在多发性骨髓瘤骨病

治疗中的作用多发性骨髓瘤骨病危害性双磷酸盐对骨病的治疗疗效

各种双磷酸盐的比较全国临床协作现在是1页\一共有63页\编辑于星期四多发性骨髓瘤椎骨的压缩性骨折

现在是2页\一共有63页\编辑于星期四多发性骨髓瘤的溶骨性改变

现在是3页\一共有63页\编辑于星期四骨髓瘤骨病的临床结局

病理性骨折 10~25脊髓压迫/危险 3~5放疗 15~20骨外科手术 5~10高钙血症 2~10骨痛 50使用镇痛药 40影响生活质量

存活

患者数%/年SREsSREs=骨相关事件.现在是4页\一共有63页\编辑于星期四二膦酸盐在多发性骨髓瘤骨病

治疗中的作用多发性骨髓瘤骨病危害性双磷酸盐对骨病的治疗疗效

各种双磷酸盐的比较全国临床协作现在是5页\一共有63页\编辑于星期四二膦酸盐的种类焦膦酸盐类似物氯膦酸、帕米膦酸氨基双膦酸盐伊班膦酸：邦罗力唑来膦酸现在是6页\一共有63页\编辑于星期四二膦酸盐作用机制治疗高钙血症治疗骨代谢性疾病诱导凋亡抑制金属蛋白-1抑制肿瘤细胞粘附于骨组织对疾病本身的治疗作用现在是7页\一共有63页\编辑于星期四二膦酸盐：常见不良反应口服：胃肠道不耐受(发生于1/3的患者)静脉：感冒样症状(发热、肌痛、关节痛)眼部副反应颌骨坏死贫血肾功能异常感冒样症状(发热、肌痛、关节痛)现在是8页\一共有63页\编辑于星期四现有二膦酸盐面临的临床问题

静注肾毒性和需要每剂前监测肾功能治疗不方便需住院口服疗效差胃肠道耐受性差活性低(最佳剂量不清楚)每天两次，服药前1小时禁食片剂大现在是9页\一共有63页\编辑于星期四理想的二膦酸盐对骨骼系统相关事件(SREs)有更强的预防作用能有效缓解骨转移所致的疼痛副反应较少提高对肾脏的安全性不必强制进行肾功能的监测有静脉和口服两种给药方式可供选择能减轻患者和医疗卫生部门的负担SREs:skeletal-relatedevents现在是10页\一共有63页\编辑于星期四二膦酸盐在多发性骨髓瘤骨病

治疗中的作用多发性骨髓瘤骨病危害性双磷酸盐对骨病的治疗疗效各种双磷酸盐的比较

全国临床协作现在是11页\一共有63页\编辑于星期四药代动力学现在是12页\一共有63页\编辑于星期四氯膦酸

氯膦酸蛋白结合率

肾脏半衰期

肾脏最小致死剂量和最小作用剂量比值

肾毒性

6-7%

40–50天

每3周给药有累积毒性

现在是13页\一共有63页\编辑于星期四唑来膦酸

唑来膦酸

蛋白结合率

肾脏半衰期

肾脏最小致死剂量和最小作用剂量比值

肾毒性

56%

150–200天

3.3

每3周给药有累积毒性

现在是14页\一共有63页\编辑于星期四唑来膦酸44±18%通过肾脏排泄，其余主要滞留在骨组织中。

与血浆蛋白的结合性也较低，不依赖于唑来膦酸的浓度。与其它双膦酸盐化合物相比，患者间唑来膦酸的药代动力学参数变化较大。不抑制人P450酶，不发生代谢。通过肾脏排泄。半衰期(1/2γ)至少为167小时。全身的清除率是5.6±2.5升/小时现在是15页\一共有63页\编辑于星期四伊班膦酸Zometa®(zoledronicacid).EuropeanSmPC.Novartis,April2005Bondronat®(ibandronate).EuropeanSmPC.Roche,October2003

PfisterT,etal.AnnOncol2004;15(Suppl.3):iii226(Abstract859P)

PfisterT,etal.Toxicology2003;191:159–67

蛋白结合率

肾脏半衰期

肾脏最小致死剂量和最小作用剂量比值

肾毒性

伊班膦酸

87%

24天

25.0每3周给药无累积毒性

现在是16页\一共有63页\编辑于星期四高钙血症现在是17页\一共有63页\编辑于星期四唑来膦酸一项开放性、剂量摸索试验对33例高钙血症患者进行了研究。80%的患者血钙水平可恢复正常0.02mg/kg的唑来膦酸可在2-3天使多数患者的血钙恢复正常0.04mg/kg的唑来膦酸可使血钙水平维持正常达21天现在是18页\一共有63页\编辑于星期四唑来膦酸现在是19页\一共有63页\编辑于星期四唑来膦酸MajorP,LortholaryA,HonJetal.Zoledronicacidissuperiortopamidronateinthetreatmentofhypercalcemiaofmalignancy:apooledanalysisoftworandomized,controlledclinicaltrials.JClinOncol2001;19:558-567.现在是20页\一共有63页\编辑于星期四氯膦酸随机化、双盲、安慰剂对照试验高钙血症的患者比例无显著性差异高钙血症引起的不良事件减少PatersonAH,PowlesTJ,KanisJAetal.Double-blindcontrolledtrialoforalclodronateinpatientswithbonemetastasesfrombreastcancer.JClinOncol1993;11:59-65.现在是21页\一共有63页\编辑于星期四伊班膦酸对高钙血症的作用单一用药用于肿瘤引起的高钙血症患者伊班膦酸盐（2~4mg，78.4%为4mg）治疗效果优于帕米磷酸盐（15、60、60、90mg，50%为60mg），平均血清钙水平分别降低0.6mmol/L和0.41mmol/L现在是22页\一共有63页\编辑于星期四伊班膦酸对高钙血症的作用伊班膦酸盐中位药物作用持续时间明显多于帕米磷酸盐，前者为14天，后者仅为4天。血清钙水平在伊班膦酸盐使用后第2天开始下降，下降高峰出现在第5天现在是23页\一共有63页\编辑于星期四代谢性骨病现在是24页\一共有63页\编辑于星期四氯膦酸研究设计：双盲、安慰剂对照试验入选患者：173例需要放疗治疗骨病、持续骨折的患者比例无显著性差异椎体骨折(p<0.025)和椎体畸形(p<0.001)和所有事件总和(p<0.001)存在显著性差异

PatersonAH,PowlesTJ,KanisJAetal.Double-blindcontrolledtrialoforalclodronateinpatientswithbonemetastasesfrombreastcancer.JClinOncol1993;11:59-65.现在是25页\一共有63页\编辑于星期四氯膦酸研究设计：双盲、安慰剂对照试验入选患者100例骨事件定义：高钙血症、骨折或需要放疗800mg氯膦酸治疗，骨事件的发生率较安慰剂组降低，出现骨事件的时间更长(p=0.015)治疗患者骨折事件的发生率更低(p=0.023).KristensenB,EjlertsenB,GroenvoldMetal.Oralclodronateinbreastcancerpatientswithbonemetastases:arandomizedstudy.JInternMed1999;246:67-74.现在是26页\一共有63页\编辑于星期四唑来膦酸研究设计：多中心、随机化、平行对照II期入选患者：多发性骨髓瘤唑来膦酸2.0和4.0mgvs帕米膦酸90mg在骨相关事件方面，唑来磷酸盐与帕米膦酸盐无显著性差异BerensonJR,RosenLS,HowellAetal.Zoledronicacidreducesskeletal-relatedeventsinpatientswithosteolyticmetastases.Cancer2001;91:1191–1200.现在是27页\一共有63页\编辑于星期四唑来膦酸研究设计：

多中心、随机化、双盲平行对照III期第一次至骨事件的时间无显著性差异唑来磷酸盐的骨合并症比例略有下降长期随访显示在MM患者中唑来膦酸和帕米膦酸相似RosenLS,GordonD,KaminskiMetal.Zoledronicacidversuspamidronateinthetreatmentofskeletalmetastasesinpatientswithbreastcancerorosteolyticlesionsofmultiplemyeloma:aphaseIII,doubleblind,comparativetrial.CancerJ2001;7:377–387.现在是28页\一共有63页\编辑于星期四唑来膦酸研究设计：

多中心、随机化入选患者：

Durie-SalmonIII期的多发性骨髓瘤患者，有

1处骨骼病变；或者IV期乳腺癌患者，有1处骨转移病变血清肌酐3.0mg/dL(265µmol/L)现在是29页\一共有63页\编辑于星期四随机化分组唑来膦酸0唑来膦酸4mg，1次/3－4周+每日口服维生素D400IU以及钙500mgn=56413月

核心分析25月最终分析帕米膦酸盐，1次/3－4周+每日口服维生素D400IU以及钙500mgn=558现在是30页\一共有63页\编辑于星期四唑来膦酸

唑来膦酸 帕米膦酸盐 4mg 90mg (n=561) (n=555)

多发性骨髓瘤

183

167*意向治疗人群.现在是31页\一共有63页\编辑于星期四唑来膦酸：骨骼相关事件(%)475101020304050患者比例%唑来膦酸4mg帕米膦酸盐90mgn=561555唑来膦酸4mgvs.帕米膦酸盐90mg:95%可信区间=–9.3,2.5.非劣效性标准：95％可信区间的上限为8%现在是32页\一共有63页\编辑于星期四唑来膦酸：骨骼相关事件(%)37194223924643051015202530354045骨折骨骼放疗骨手术脊髓压迫恶性肿瘤所致高钙血症患者比例%唑来膦酸4mg(n=561)帕米膦酸盐90mg(n=555)唑来膦酸持续降低各种骨骼相关事件的发生率现在是33页\一共有63页\编辑于星期四唑来膦酸：

至首次骨骼相关事件时间*唑来膦酸4mg 561 354 279 205 95 82 46

帕米膦酸盐90mg555 361 238 174 85 64 330204060801000120240360480600720时间（天）

中位值,天数 P值唑来膦酸4mg 376

.151帕米膦酸盐90mg 356*恶性肿瘤引起的高钙血症也被包括于骨骼相关事件之内.

†开始使用研究药物之后.现在是34页\一共有63页\编辑于星期四唑来膦酸：至首次骨骼放疗时间0204060801000120240360480600720840时间（天）*未进行骨骼放疗的患者比例%

中位值,天数 P值唑来膦酸4mg NR .026帕米膦酸盐90mg NRNR：未达到*开始使用研究药物之后.唑来膦酸4mg 561 455 392 313 158 130 75 6

帕米膦酸盐90mg 555 448 347 276 150 124 67 6现在是35页\一共有63页\编辑于星期四唑来膦酸：次要研究终点唑来膦酸组和帕米膦酸盐组的下列研究重点均无显著差异：疾病无进展时间总体生活质量ECOG健康状况疼痛和镇痛剂的使用生存率现在是36页\一共有63页\编辑于星期四伊班膦酸研究设计：前瞻性、随机、双盲、安慰剂、平行对照入选患者：214例多发性骨髓瘤患者结果：骨骼疼痛：伊班膦酸盐治疗组的骨骼疼痛评分显著下降代谢性骨转化标记物：骨特异性碱性磷酸酶、鲑鱼降钙素和尿CTXⅠ型胶原蛋白明显降低，同时下降幅度与骨事件明显相关

现在是37页\一共有63页\编辑于星期四伊班膦酸4265试验

*Studynotpoweredtoshowsignificanceforindividualendpoints

SMPR

安慰剂

(n=158)

静注伊班膦酸6mg

(n=154)

所有新骨骼事件

1.48

1.19

p=0.004

椎骨骨折*

0.82

0.71

p=0.023

-非椎骨骨折*

0.81

0.72

p=0.396

需要骨放疗*

1.09

0.91

p=0.011

需要手术*

0.62

0.56

p=0.075

SMPR:（Skeletalmorbidityperiodrate)骨骼事件期段发生率现在是38页\一共有63页\编辑于星期四伊班膦酸4265试验

安慰剂(n=158)

静注伊班膦酸6mg

(n=154)

中位首次骨骼事件时间(周)

33.1

50.6

p=0.018

100806040200

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120患者(%)研究持续时间(周)安慰剂静注邦罗力6mg研究结束现在是39页\一共有63页\编辑于星期四伊班膦酸4265试验DielI,etal.EurJCancer2004;40:1704–120.30.20.10–0.1–0.2–0.3–0.4–0.5与基线值相比骨痛评分中位变化时间(周)安慰剂伊班膦酸6mg25%减少p<0.001 0 12 24 36 48 60 72 84 96现在是40页\一共有63页\编辑于星期四伊班膦酸4265试验HeidenreichA,etal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S270*>80%患者疼痛明显缓解，25%的患者达到无痛80706050403020100Karnofsky指数876543210平均VAS疼痛指数骨痛*第3天

p<0.001

0 14 28 42 56 70 84 98 112 126 140时间(天)>50%患者卧床不起生活自理体力状况评分现在是41页\一共有63页\编辑于星期四伊班膦酸4265试验现在是42页\一共有63页\编辑于星期四其他主要二膦酸盐的试验现在是43页\一共有63页\编辑于星期四安全性现在是44页\一共有63页\编辑于星期四氯膦酸主要是轻度胃肠道反应（10%），尤其在大剂量时流感样症状肾功能损害值得关注与非甾体类消炎药合用，有引起肾功能不全的报道现在是45页\一共有63页\编辑于星期四唑来膦酸流感样症状是最主要的不良事件由于主要经肾脏排泄，同时半衰期较长，肾功能损害仍值得注意现在是46页\一共有63页\编辑于星期四伊班膦酸与唑来膦酸安全性比较多发性骨髓瘤及乳腺癌患者患者（N＝39）接受伊班膦酸6mg，15分钟静脉注射患者（N＝38）接受唑来膦酸4mg，15分钟静脉注射治疗期为12周现在是47页\一共有63页\编辑于星期四伊班膦酸与唑来膦酸安全性比较现在是48页\一共有63页\编辑于星期四伊班膦酸与唑来膦酸肾脏安全性比较多发性骨髓瘤患者平均血清肌酐水平：伊班膦酸－1.34mg/dl，唑来膦酸－1.01mg/dl患者（N＝37）接受伊班膦酸6mg，60分钟静脉注射患者（N＝69）接受唑来膦酸4mg，60分钟静脉注射治疗期为一年Presentedatthe8thandValedictoryWorkshoponBisphosphonates:Davos,Switzerland,22–24March2006Comparisonofrenalimpairmentinmultiplemyelomapatientstreatedwithzoledronicacidoribandronate:aretrospectivemedicalrecordsreviewLuciaAntràs,1MichaelSmith,1MaureenNeary,2JesseGreen,2NeilWintfeld,2MeiShengDuh11AnalysisGroup,Inc.,Boston,MA;2Hoffmann-LaRocheInc.,Nutley,NJ,USA现在是49页\一共有63页\编辑于星期四伊班膦酸与唑来膦酸肾脏安全性比较现在是50页\一共有63页\编辑于星期四伊班膦酸与唑来膦酸肾脏安全性比较现在是51页\一共有63页\编辑于星期四下颌骨坏死病例报告，在双膦酸盐治疗期间有发生颌骨坏死主要发生在拔牙或其他口腔手术时这类患者往往合并其他诸如癌症、合并治疗和并发症，原因尚不能肯定应避免口腔外科治疗现在是52页\一共有63页\编辑于星期四下颌骨坏死最新报道368例94%的相关患者因为赫珀特(氏)病或是骨移位而接受了二膦酸盐静脉注射，一小部分相关患者由于骨质疏松而接受了口服二膦酸盐的治疗现在是53页\一共有63页\编辑于星期四下颌骨坏死澳大利亚公开发布的相关病例（2006.6）唑来膦酸(静脉注射)69例

氨羟二磷酸二钠(静脉注射)33例

阿伦膦酸盐(口服)19例

利塞膦酸盐(口服)2例

氯膦酸盐(静脉注射与口服)1例

伊班膦酸盐(静脉注射)1例澳大利亚不良反应咨询委员会2006年报告现在是54页\一共有63页\编辑于星期四转移性乳腺癌接受双膦酸盐治疗后的颚骨坏死1/00－9/03，在MSKCC接受双膦酸盐静脉给药的患者回顾分析