对氨基苯甲酸酯和酰苯胺

对氨基苯甲酸酯和酰苯胺1第1页，共42页，2023年，2月20日，星期四

1860年从古柯(Coca)树叶中提取到一种生物碱，命名为可卡因（Cocaine），1884年作为局麻药应用。可卡因有兴奋中枢的作用，已成为国际上主要的毒品之一。第2页，共42页，2023年，2月20日，星期四1890年证实苯佐卡因具有局部麻醉作用。1904年开发出了普鲁卡因。至此，局麻药的基本结构得以确认。第3页，共42页，2023年，2月20日，星期四4第4页，共42页，2023年，2月20日，星期四局麻药的基本结构亲脂疏水性亲水疏脂性5第5页，共42页，2023年，2月20日，星期四6第6页，共42页，2023年，2月20日，星期四第一节对氨基苯甲酸酯类和酰胺类药物的结构和性质一、对氨基苯甲酸酯类药物

（一）基本结构7第7页，共42页，2023年，2月20日，星期四苯佐卡因盐酸普鲁卡因盐酸氯普鲁卡因（二）典型药物8第8页，共42页，2023年，2月20日，星期四盐酸丁卡因盐酸普鲁卡因胺（二）典型药物9第9页，共42页，2023年，2月20日，星期四二、酰胺类药物（一）基本结构10第10页，共42页，2023年，2月20日，星期四盐酸利多卡因盐酸布比卡因11第11页，共42页，2023年，2月20日，星期四非那西丁（对乙酰氨基苯乙醚）对乙酰氨基酚（扑热息痛）12第12页，共42页，2023年，2月20日，星期四（三）主要性质

1.芳伯氨基特性（除盐酸丁卡因）N2+Cl-.+NaNO2+2HCl+NaCl+2H2ON2+Cl-.++NaOH+NaCl+2H2O

1）重氮化－偶合反应

2）与芳香醛缩合成Schiff碱

3）易氧化变色13第13页，共42页，2023年，2月20日，星期四（三）主要性质盐酸普鲁卡因盐酸氯普鲁卡因盐酸丁卡因PABABABA2.水解特性14第14页，共42页，2023年，2月20日，星期四成盐，生物碱沉淀剂发生沉淀反应酰氨中的氮能与铜离子或钴离子配位，生成有色的配位化合物沉淀具有特征紫外吸收光谱和红外光谱（三）主要性质3.弱碱性（侧链叔胺氮原子）4.与重金属离子发生沉淀反应5.吸收光谱特性15第15页，共42页，2023年，2月20日，星期四游离碱多为碱性油状液或低熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂。其盐酸盐均为白色结晶粉末，易溶于水和乙醇难溶于有机溶剂。6.其他特性（三）主要性质16第16页，共42页，2023年，2月20日，星期四第二节鉴别试验一、重氮化—偶合反应芳香伯胺基及潜在的芳伯胺基17第17页，共42页，2023年，2月20日，星期四取供试品约50mg，加稀盐酸1m1，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性β-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。

苯佐卡因和盐酸普鲁卡因鉴别试验18第18页，共42页，2023年，2月20日，星期四19第19页，共42页，2023年，2月20日，星期四与芳伯胺类药物区别20第20页，共42页，2023年，2月20日，星期四1.盐酸利多卡因的鉴别二、与金属离子反应21第21页，共42页，2023年，2月20日，星期四2.盐酸普鲁卡因胺的鉴别22第22页，共42页，2023年，2月20日，星期四《中国药典》2015版23第23页，共42页，2023年，2月20日，星期四[鉴别]取本品约0.1g，加水2ml溶解后，加10％氢氧化钠溶液1ml，即生成白色沉淀；加热，变为油状物；继续加热，产生的蒸气，能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白色沉淀。1.盐酸普鲁卡因三、水解产物的反应24第24页，共42页，2023年，2月20日，星期四白色沉淀；油状物使红色石蕊试纸变蓝白色沉淀25第25页，共42页，2023年，2月20日，星期四2.苯佐卡因[鉴别]取本品约0.1g，加氢氧化钠试液5m1，煮沸，即有乙醇生成；加碘试液，加热，即生成黄色沉淀，并发生碘仿的臭气。26第26页，共42页，2023年，2月20日，星期四

四、制备衍生物测熔点1．三硝基苯酚衍生物

盐酸利多卡因[鉴别]取本品0.2g，加水20ml溶解。取溶液10ml，加三硝基苯酚试液10ml，即生成沉淀；滤过，沉淀用水洗涤后，干燥，测定熔点为228～232℃，熔融时同时分解。27第27页，共42页，2023年，2月20日，星期四2.硫氰酸盐衍生物

盐酸丁卡因

[鉴别]取本品约0.1g，加5%醋酸钠溶液10ml溶解后，加25%硫氰酸铵溶液1ml，即析出白色结晶；滤过，结晶用水洗涤，在80℃干燥，依法测定（附录ⅥC），熔点约为131℃。28第28页，共42页，2023年，2月20日，星期四盐酸布比卡因[鉴别]取本品，精密称定，按干燥品计算，加0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中含0.40mg的溶液，照分光光度法测定，在263nm与271nm的波长处有最大吸收；其吸收度分别为0.53～0.58与0.43～0.48。五、吸收光谱特征1.紫外吸收29第29页，共42页，2023年，2月20日，星期四2.IR

30第30页，共42页，2023年，2月20日，星期四31第31页，共42页，2023年，2月20日，星期四第三节特殊杂质与检查一、盐酸普鲁卡因中对氨基苯甲酸的检查

杂质来源：水解产生，脱羧成苯胺，氧化成苯醌检查方法：HPLC杂质对照品法32第32页，共42页，2023年，2月20日，星期四杂质：水解产生4－氨基－2－氯苯甲酸限量：注射液中3.0％方法：HPLC－MS二、盐酸氯普鲁卡因注射液中有关物质和光解产物的检查33第33页，共42页，2023年，2月20日，星期四三、盐酸利多卡因注射液中2,6-二甲基苯胺及其他杂质的检查杂质来源：水解产生方法：HPLC34第34页，共42页，2023年，2月20日，星期四R－盐酸罗哌卡因心脏毒性大检查方法：毛细管电泳四、盐酸罗哌卡因的对映体纯度检查35第35页，共42页，2023年，2月20日，星期四第四节含量测定1.原理具芳伯氨基的药物具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。具潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺基药物（对乙酰氨基酚等）经水解，芳香族硝基化合物（如无味氯霉素）经还原，也可用本法测定。一、亚硝酸钠滴定法36第36页，共42页，2023年，2月20日，星期四37第37页，共42页，2023年，2月20日，星期四NaNO2+HCl→HNO2+NaClHNO2+HCl→NOCl+H2O2.主要测定条件（1）加入适量KBr加速反应在不同无机酸体系中，重氮化反应速度：HBr＞HCl＞HNO3、H2SO4由于HBr昂贵，多用HCl，KBr为催化剂重氮化反应的机理为：

38第38页，共42页，2023年，2月20日，星期四39第39页，共42页，2023年，2月20日，星期四（1）K1（2）K2

∵K1≈300K2

加入KBr，可增大被测溶液中NO+的浓度，所以能加快重氮化反应速度40第40页，共42页，2023年，2月20日，星期四盐酸1:2.5～6；加入过量盐酸：①重氮化反应速度加快；②重氮盐在酸性溶液中稳