大肠癌化疗进展

大肠癌化疗进展

云南省肿瘤医院

化疗研究中心一病区

邓明佳

大肠癌西方国家中，大肠癌占癌症死亡第二位（10%-12%）。我国也呈逐年上升趋势。发病率每年递增4.2%。外科手术五年生存率：Ⅰ期90%、Ⅱ期70%-75%、Ⅲ期35%-50%、Ⅳ期<5%。大约30%-40%发现时已属局部晚期或转移。50%病人最终死于本病。化疗：以5-FU为基础许多单药中5-FU疗效最肯定（10%-15%）。以往5-FU联合方案疗效不超过单药。半衰期短（6-10分钟），属时间依赖性药，长时间灌注疗效提高。生化调节（LV）可令5-FU增效。

给药方式：CI5-FUvsbolus5-FU

(JCO

19981611:301-308)

6项共1219例mCRC的meta分析

CIV5-FUi.vbolus5-FU

RR22%14%mTTP(mo)7.16.7mOS(mo)12.111.3生化调节：5-FU/LVvs5-FU结果5-FU/LV5-FU

P值RR

23%11%meta分析:９项mOS(mo)11.511.01381例(JCO,1992,10:896)*例数15271224—RR23%12%<0.00011年OS48%43%=0.003*ASCO2003#1180，更新meta分析至18项共2751例。RR增加1倍，生存有少许好处。mCRC：有效药物5FU/LVXELODACPT-11L-OHPmCRC化疗：二药联合

*可用于一线或二线治疗

CAPIRI

IFL

XELIRI

FOLFIRI

Irinotecan

CAPOX

bFOL

XELOX

FOLFOX

Oxaliplatin

Xeloda

5-FU/LV

二药联合*

mCRC:改善疗效的策略

有效药物和方案三药用足

STOPandGO

合用分子靶向新药个体化治疗FOLFOX系列方案

B400B40020060060020085FOLFOX4(1995)B4004002400-3000100FOLFOX6(1997)400

2400130FOLFOX7(1998)黄：LV 蓝：5-FU 红：乐沙定®

单位：mg/m²每2周重复BICC-C效力和毒性：FOLFIRIvsFOLFOX

(Tournigandetal.JCO2004.22:229-237)Efficacy/Toxicity 5-FU/LV

Irinotecan OxaliplatinRR(firstline) 56% 54%OS(mo) 21.5 20.4G3/4neutropenia 24% 44%G3/4febrileneutr. 7% 0%G3/4mucositis 10% 1%G2/3neurological 0% 71%G3/4diarrhea 14% 11%三药使用比例与中位生存*5FU.CPT-11.L-OHP

Grotheyetal.JCO200419.768Grothey200221.068Tournigand200119.460Giacchetti200019.560Goldberg200220.154Koehne200316.229DeGramont200017.416Douilard200014.85Saltz2000中位生存（m）*用三药病人％

作者Conceptof“All-3-Drugs”-Update2005

11PhaseIIITrials,5768PatientsOS(mos)=13.2+(%3drugsx0.1),R^2=0.85Grothey&Sargent,JCO200501020304050607080Infusional5-FU/LV+irinotecanInfusional5-FU/LV+oxaliplatinBolus5-FU/LV+irinotecanIrinotecan+oxaliplatinBolus5-FU/LVLV5FU22221201918171615141312MedianOS(mo)Patientswith3drugs(%)P=.0001First-LineTherapyMultivariateanalysis:EffectonOS PFirst-linedoublet 0.69All3drugs 0.005“STOPandGO”

OPTIMOX1:

FOLFOX7LV5FU2Oxa130mg/m2LV400mg/m25FU2.4-3.6/m2BiweeklyLV400mg/m25FU400mg/m2

5FU2.4-3.6/m2

BiweeklyX6X12OPTIMOX1

vs

FOLFOX4

OPTIMOX1 FOLFOX4ORR

64%58%mTTP(mo) 12.3 10.3G3/4Toxic:WBC下降 20% 26%PLT下降11%3%恶心、呕吐7% 4%腹泻 13% 13%OPTIMOX1

vsOPTIMOX2:设计AMCRCRANDOMISEDOPTIMOX2（200）[FOLFOX7/6次

停止

进展

]OPTIMOX1（187）[FOLFOX7/6次

LV5FU2/12次

进展

](F.Maindrault-Goebeletal.ASCO2006#3504)OPTIMOX1

vsOPTIMOX2

结论：维持LV5FU延长了PFS。

*中位病变控制时间200

187

例数36

41P=0.17

*Mddc(wks)28

36P=0.01

mPFS(wks)53

56

CR+PR(%)51

54

PR(%)2

2

CR(%)OPTIMOX2OPTIMOX1

方案

CONcePT试验:间歇和

连续Oxal的比较

Oxal使用Intermittent（IO）Continueing（CO）P值失败:毒性

PDmTTF（wk）28%23%2543%21%180.0025用mFolFox7/Bv治疗mCRC139例，Oxal.使用:IOorCO结论：CONcePT试验证实与CO相比，IO能增加治疗的时间，尤其是在一线用Oxal/BV的病人GrotheyA.etal.ASCO2008#4010mCRC:分子靶点药分子靶点药结构靶点临床应用Cetuximab单抗EGFR

化疗抗药二线表达EGFR合用化疗>20%.三线单药10%，皮疹腹泻(Erbitux,C225)

(erbB-1)Panitumumab全人单抗EGFRCet.无效时可用,同上Bevacizumab单抗VEGF-A

一线合用化疗，疗效提高10%，生存延长5个月(Avastin)Vatalanib小分子化合物VEGF-TK

一线合用化疗，PFS改善,高血压、腹泻、血栓/栓塞(PTK787/ZK22584)CourtesyofJoséBaselga(modified)MetastasisProliferation/MaturationCellRepair/SurvivalAngiogenesisMAPKMEKGenetranscriptionCell-cycleprogressionPI3-KRASRAFSOSGRB2PTENAKTSTATpYpYKKpYMG1SG2XXXXYXMechanismsofAction--CetuximabEGFRCetuximab:mCRC(二线)

作者方案例数OR(%)TTP生存(月)SaltzIri+C12122.5__Calone579_6.4CunninghamIri+C21822.98.6(BOND)Calone11CunninghamCBI3938_8.5(BOND2)CB3523_6.9LenzCalone364124.26.6PessinoCalone449.92.0_小结:与以往用过多少化疗无关;可逆转Iri和Ox的耐药性;疗效与皮疹程度相关，FDA已批准二线治疗。Cetuximab:mCRC(一线)小结:一线与化疗合用有很高疗效(81%);控制率98%;病人易耐受。--4.6%2%12%11%5%ＰＤ49%Both+C33%FOLFIRI/

FOLFOX1212006Venook_41%vs71%CCIvsCCO922006Heinemann22.7%72.7%FOLFOX4+C472006Colucci17%81%FOLFOX4+C432004Tabemero45%43%FOLFIRI+C522004Rougier41%48%IFL+C292002Rosenberg21%74%AIO+C212002LutzＳＤ

CＲ＋PＲ方案例数

年份作者P=0.014AgentsTargetingtheVEGFPathwayVEGFR-2VEGFR-1PPPPPPPPEndothelialcellSmall-molecule

VEGFRinhibitors(TKIs)RibozymesAnti-VEGFRantibodiesSolubleVEGF

receptorsAnti-VEGFantibodiesVEGFAnti-VEGFRantibodiesAnti-VEGFantibodiesBevacizumabTrialinCRCArms*NRRPFS(mo)mOS(mo)IFLalone41135%6.215.6IFL+Avastin40245%10.620.3*Hurwitzetal.ProcASCO2003Abstract3646**FDA批准用于一线与化疗联合E3200:HDBevacizumab随机III期试验

(Giantonioetal.ASCO2005Abstract2)

A:FOLFOX4+B:FOLFOX4C:BEV*

结果BEV(n=290)(n=289)(n=243)mPFS(mo)mOS(mo)12.510.710.2G¾(%):SensoryNeur14.9/<18.4/<1<1/<1Hypertension5.2/1.01.7/<16.8/0Hemorrhage3.1/<1<1/02.1/0Thrombosis3.1/<11.1/1.40/<1*BEV10mg/kg/2wi.v.TREE-1vsTREE-2*：最后分析

*TREE2：加BEV.5mg/kg,Q14d或7.5mg/kg,Q21d

高血压，肠穿孔，愈合损伤比TREE1多见。(Hochsteretal.ASCO2006#3510)274620394152ORR(%)735442597566G3+4TOX(%)49685063536318月S(%)5.98.79.9mTTP(m)-BEV+BEV-BEV+BEV-BEV+BEVCapeOxbFOLmFOLFOX6方案Medianoverallsurvival>24monthsintheTREE-2(+bevacizumab)cohorta1.0051015202530Survivaltime(months)35400ProbabilityTREE-1TREE-2aTreatmentarmscombined21.4–26.814.5–21.695%CI24.418.2Mediansurvival

(months)TREE-2(n=213)TREE-1(n=147)HochsterH,etal.ASCO2006(Abstract3510).

化疗+靶向的比较：mCRC（一线）

研究及方案例数ORR(%)DCR(%)PFS(mo）AIO0604CapOx/Bev.CapIri/Bev.244545579809.912.5CECOGFOLFOX6/Cet.FOLFORI/Cet.77744345837717.4（OS)18.9(OS)GermanAIOXELOX/Cet.XELIRI/Cet.687461.852.78.4结论：三项研究比常用一线方案，所比较两方案疗效，生存均无明显差异，且安全性好。Reinacher-SchickAC.etal.ASCO2008#4030CioleanoTE.etal.ASCO2008#4032HeinemannV.etal.ASCO2008#4033061218241990s5-FU/LVIFLFOLFOXFOLFOX/FOLFIRI

sequenceIFL+

bevacizumabUpfrontoxaliplatin–fluoropyrimidine+bevacizumabbrokethe2-yearoverallsurvivalbarrierforthefirsttimeinaclinicalstudyinmCRC1960sBestsupportivecare1970–1980s

5-FUMedianoverallsurvival(months)30Oxaliplatin-fluoropyrimidine

+bevacizumab31mmCRC：个体化治疗目的：效益最大，毒性最小个体化依据：临床因素药动学因素分子标记物药物遗传学

5-FU：分子标记

疗效相关：低TS(胸腺嘧啶合成酶）,dUTPase（尿嘧啶脱氧核糖三磷酸核苷酸水解酶）,TP（嘧啶磷酸化酶）

,DPD（二氢嘧啶脱氢酶）高MSI（微卫星不稳定性）

正常P53,ras低VEGF?毒性相关：

DPD缺陷，血药稳态浓度(steady-stateconcentration,

CSS)?Irinotecan：分子标记物疗效相关低TOP-1高TS凋亡倾向未改变毒性相关SN-38AUC(CPT-11的代谢物）葡萄糖醛酸转移酶(glucuronyltransferase,UGT)基因缺陷UGT(1)尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酰基转移酶 与SN-38代谢灭活有关基因的启动子多态性为

[(TA)6TAA(TA)7TAA]伴酶水平的降低并减少对Irinotecan的清除TA7的病人常发生严重腹泻UGT(2)Hazama(ASCO2006#3602)报道:Ⅰ期研究中，UGTIAI多态性影响MTD6/6缺失者MTD>150mg/m26/7突变者MTD=100mg/m2Mcleod等(ASCO2006#3520)检查N9741试验中520标本发现:UGTIAI基因型7/7者有较高风险的WBC↓UGTIAI不能预测RR,TTP和OS.KRAS状态：预测EGFR抑制剂的反应研究例数方案OR(%)mPFS(%）WtMtWtMtCRYSTAL587Cet./FOLFIRIFOLFIRI59.343.236408.7OPUS233Cet./FOLFOXFOLFOX61373348.6EVEREST191Cet./Iri.StanCet./Iri.Esc.30.441.900173days83daysDiFiore281Cet./Iri.27.4044wks36wksVanCutsemetal.ASCO2008#LAB2TeiparS.etal.ASCO2008#4001BokemeyerCetal.ASCO2008#4000DIFioreet.al.ASCO2008#4035RASGenesandProteins(I)1960’sWernerKirsten等发现KirstenandHarvey小鼠肉瘤病毒1980’sRAS基因被确认为K.H肉瘤病毒的转染肿瘤基因1982’s发现人类肿瘤细胞也存在活化转染RAS基因：HRAS.KRAS.和NRAS三种RAS基因编码高度纯合性蛋白HRAS.NRAS.KRAS4A和KRAS4B

RASGenesandProteins(II)

RAS

基因体细胞点突变见于30%所有癌症这些突变导致密码子12，13，61氨基酸的替换

RAS是一种G蛋白（GTPase），以活化（RAS-GTP)和灭活（RAS-GDP)形式循环，因此作为来自细胞表面受体（如EGFR)信号传导的双向开关活化突变RAS阻止GTP水解造成RAS被锁在工作“on”

位置

RAS状态与EGFR抑制剂关系：意义大约1200mCRC病人随机入Cet.orPani.证实KRASMT的PFS很差支持：用EGFR抗体的mCRC病人常规测试KRAS如果是KRASMT型，不应接受Cet.OrPani.的治疗对KRASMT病人，这是一项重要的转变，因化疗仍有效正在进行的有关临床试验（包括辅助化疗）需引入KRAS的测试学术，医药研究部门，NCI，FDA等需要迅速建立关于KRAS的敏感易行，可重复的检测方法

mCRC:小结(1)

晚期/转移大肠癌以5FU为基础化疗，一线方案包括5FU/LV（或Xeloda）＋Oxa或Iri的二药联合（FOLFOX，FOLFIRI，XELOX，XELIRI）。某些分子靶点药对肠癌有效（Avastin、C225），可加入二药联合成为一线或耐药二线治疗。三药联合(FOLFOXIRI)和其它分子靶点药联合(PTK/ZK、Tarceva)等正进一步探索。mCRC:小结(2)根据病人的预后指标和预测因子合理选择不同药物联合（二联或三联）施行个体化治疗可改善生存。发展更多有效的分子靶点新药和找寻预测药物疗效和毒性的简单可靠的分子标志物是成功的关键。mCRCIII期（Dukes’C）

辅助化疗治疗(n=3351)5年OSP值观察 64%<0.0015FU/LV或5FU/Lev 71%7项以5FU为基础辅助化疗共3351例II、III期肠癌的分析结果LVOXARMOSAIC:Treatmentarms*BaxterLV5infusorsLV5FU2FOLFOX4:LV5FU2+Oxaliplatin85mg/m²Every2weeks,6monthsoftreatment(12cycles)D15-FUbolusD25-FUbolusLVLV5-FUinfusion*5-FUinfusion*D15-FUbolusD25-FUbolusLVLV5-FUinfusion*5-FUinfusion*MOSAIC:

4年结果

(deGramont等ASCO2005#3501)中位随访：48.6月例数：2246例（II/III期）复发相对危险：下降24%（FOLFOX4，P＝0.0008)

FOLFOX4LV5FU2风险下降

III期4年DFS69.7% 61%25%II期4年DFS85.1%81.3%20%毒性：神经毒性II度3.4%,III度0.7%结论：FOLFOX4是目前肠癌标准辅助化疗Disease-freeSurvival(ITT)

StageIIandStageIIIPatients1.00.00FOLFOX4–451StageIILV5FU2–448StageIIFOLFOX4–672StageIIILV5FU2–675StageIIIHR[95%CI]:0.82[0.60

–

1.13]StageII0.75[0.62

–

0.89]StageIIIMonthsDFSprobability666121824303642485460Datacut-off:January16,20058.6%3.5%7.2%

结直肠癌辅助化疗三项大型

Ⅲ期研究

（ASCO2004＃3508＃3500＃3509）

研究者 例数 研究方案 结果Wolmark等 1608UFT+LVpo5-YDFS66.9OS78.7(NSABPC-06) FULV(每周iV)68.378.7SaltZ等 1264IFL OS、FFS相似(CALGBC89803) FL G3/4WBC↓、治疗相关 死亡以IFL明显不推荐用Cassidy等 1987 xeloda安全性X＞M(X-ACT) Mayo DFS.OS有改善趋势

Xeloda可取代Mayo6疗程6个月NSABPC-07:FULV±L-OHP

(辅助化疗)治疗NEventsHRriskreductionP值FULV12073320.79 - FLOX1200272(0.67-0.93)21%2407例II/III期肠癌随机比较FULV(F500i.v.b.Qwx6L500Qwx6/每8周，共3疗程)±L-OHP(85mg/m2Q2W/每8周，共3疗程)，中位随访34月。(Wolmark等，ASCO2005＃3500)0.004推注5FU乐沙定CPT-11NSABPC-07CALGBC89803MOSAICPETACC3ACCORD2+-结肠癌辅助化疗联合方案滴注5FU+-OngoingUSCooperativeGroupTrialsAdjuvantTherapyofCRCStageIIIcolon

cancer(N=2300)StageII/IIIcolon

cancer(N=2400)mFOLFOX66mmFOLFOX66m+

Bevacizumab12mIntergroupN0147NSABPC-08mFOLFOX66mmFOLFOX66m+

Cetuximab6mCRCⅡ期辅助化疗:争议

Meta分析:结果不一致

5年生存：Ⅲa（T1或T2N1）优于Ⅱb（T4N0

）,83.4%vs72.2%.

如果所有T3N0接受化疗，受惠仅3％－6%.

高危Ⅱ期：高危特征？化疗选择（FOLFOX、FU/LV、Xeloda）

Meta分析：支持辅助化疗

NSABP分析（Mamounas,JCO1999.17:1349—1355）日本Meta分析（JCO2004，22.484-92）IMPACTB2精选分析（JCO1999.17:1356-63）JCOMeta－分析（FigueredoJCO2004.22:3495-07）MayoClinicMeta分析（GillSJCO2004,22:1797-06）Meta分析：不支持辅助化疗

CRCⅡ期：预后判别因素MSI（微卫星不稳定状态，microsatelliteinstability)

等位不稳定（18q缺失）DNA错配修复（MMR）P53、K-ras、Mad2突变TS静脉侵犯肿瘤分化受检淋巴结数目RT-PCR分析切除淋巴结（CEA.鸟苷酰基环化酶C）预测复发风险:临床病理

T4

分化差肠梗阻肠穿孔

LN<12

静脉/神经侵犯II期大肠癌辅助化疗

（BensonIII等JCO2004Aug.22(16):3408-19)

ASCO邀请12位专家参加讨论，分析来自37项随机对照试验包括20317例病人的12个meta分析后初步建议：不推荐常规使用术后辅助化疗。预后不良的高危II期（淋巴结数目<12个，T4，穿孔，组织学分化差）可考虑。作决定时考虑病人的选择（绝对改善2%-4%）。CRC辅助化疗：小结ＦＯＬＦＯＸ仍是Ⅲ期和高危Ⅱ期的标准方案ＦＬＯＸ可作为代替方案，需更多毒性资料５ＦＵ/ＬＶ、Ｘeloda用于不能接受草酸铂的病人Irinotecan-based的联合证据不足，暂不主张使用Ｘelox需等待更多资料Ｂevacizumab和Cetuximab正在研究中Thankyou！附录资料：不需要的自行删除儿科疑难病例讨论病例资料一般情况患儿，男，8月，因“发热1天”由门诊拟“上呼吸道感染”于2013年2月17日

收入院。病例资料现病史：

患儿于昨夜无明显诱因下于家中出现发热，体温39.2℃左右，无咳嗽，无鼻塞，自服“小儿柴桂颗粒”后仍有发热，且喂药后患儿呕吐1次，非喷射性，呕出胃内容物，无腹泻，无面色发绀，无抽搐，即来我院就诊。

病来患儿精神偏软，胃纳一般，夜寐欠安，大小便无殊。病例资料个人史、既往史及家族史:未见明显异常情况。病例资料体格检查：T

39.7℃，P

122次/分

,R

28次/分，Wt

10kg，神清，精神尚可，前囟未闭，1.0cm*1.0cm，平坦，气尚平，三凹征阴性，全身未见皮疹，浅表淋巴结未及肿大，巩膜无黄染，外耳道无异常分泌物，鼻不塞，咽红，双侧扁桃未见肿大，颈软，无抵抗，两肺呼吸音粗，未及明显干湿性啰音，心率122次/分,律齐，未及明显病理性杂音，腹平软，未及包块，肝脾肋下未及，脊椎及四肢无关节红肿疼痛，活动自如，神经系统检查病理征未引出。病例资料入院前辅助检查：（2013-02-17我院）血常规+CRP示WBC20.6G/L,N55.3%,L39.47%,HB109g/L，PLT385G/L

，CRP19MG/L。

病例资料初步诊断

急性上呼吸道感染33.47106.615121CRP(mg/L)

41091199352PLT(10^9/L)0.2360.2610.3070.318HCT

8089104105HGB(g/L)2.993.373.894.01RBC(10^12/L)

36.937.924.830.2LY%54.859.974.760.4NE%

22.211.813.624.3WBC(10^9/L)92.17

日