临床药动与合理用药

临床药动与合理用药药物人体药动学（pharmacokinetics）2020/11/322020/11/33药品说明书上的药动学知识阿奇霉素片大环类酯类抗生素，用于感染性疾病。口服后迅速吸收，生物利用度为37%。单剂口服0.5g后，达峰时间为2.5～2.6小时，血药峰浓度（Cmax）为0.4～0.45mg/L。本品在体内分布广泛，在各组织内浓度可达同期血浓度的10～100倍，在巨噬细胞及纤维母细胞内浓度高，前者能将阿奇霉素转运至炎症部位。本品单剂给药后的血消除半衰期（t1/2b）为35～48小时，给药量的50%以上以原形经胆道排出，给药后72小时内约4.5%以原形经尿排出。本品的血清蛋白结合率随血药浓度的增加而减低，当血药浓度为0.02mg/ml时，血清蛋白结合率为15%；当血药浓度为2mg/ml时，血清蛋白结合率为7%。用法与用量：口服，成人每次500mg，日服1次……2020/11/34药品说明书上的药动学知识头孢羟氨苄片头孢类抗生素，感染性疾病。“吸收、分布、消除：本品口服吸收良好，成人口服1g，1－2.5h后血药浓度达到高峰，为23.7±2.7mg/L，10h血药浓度仍高于1.57mg/L，其消除半衰期为2.9h。本品广泛分布到身体各组织和体液中，如痰、扁桃体、肺、胸膜渗出液……。24小时尿中排出给药量的86%。本品可通过胎盘屏障，也可进入乳汁。

用法与用量：总剂量1.5g，分3次服用，每日一次服用本品0.5g。2020/11/351临床药动学的概念

ClinicalPharmacokinetics研究药物在人体内的动力学规律并应用于合理设计个体给药方案的综合性应用技术学科。临床药动学应用血药浓度数据、药动学原则和药效学指标使临床药物治疗方案合理化。

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2临床药动学研究的内容与任务内容新药临床药动学研究药物制剂生物等效性评价药物浓度与药物效应关系研究药物在特殊人群中的药动学规律及给药方案合并用药对药物体内过程的影响研究治疗药物监测（TDM）……任务为保证药物临床应用的安全、有效提供药动学信息。2020/11/372临床药动学研究的内容与任务注册分类1和2的新药，需进行临床试验；注册分类3和4的新药，应当进行人体药代动学研究；注册分类5中，口服固体制剂应进行生物等效性试验，速释、缓释、控释制剂要求进行单次和多次给药人体药动学对比研究；2020/11/382临床药动学研究的内容与任务注册分类1：未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；注册分类2：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。注册分类3：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品(1)已在国外上市销售的原料药及其制剂；(2)已在国外上市销售的复方制剂(3)改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。注册分类4：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。注册分类5：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。2020/11/393临床药动学与合理用药3.1血药浓度与药物效应3.2影响血药浓度的因素3.3与血药浓度密切相关的药动学参数3.4给药方案设计的药动学基础2020/11/3103.1血药浓度与药物效应★治疗浓度范围(Therapeuticrange)：有利的临床反应概率相对高，而不利的临床反应概率相对低的血药浓度区间。★有效血药浓度范围：最低有效浓度（Minimumeffectconcentration,“MEC”）与最低毒性反应浓度（Minimumtoxicconcentration,“MTC”）之间的血药浓度范围。2020/11/311血药浓度00时间最小中毒浓度最小有效浓度3.1药物效应与血药浓度ABC2020/11/312最小中毒浓度最小有效浓度血药浓度时间036912151821243.1药物效应与血药浓度2020/11/3133.2影响血药浓度的因素

★剂型因素药物性质药物剂型药物处方制剂工艺贮存条件2020/11/314药物的生物药剂学分类

BCS分类系统类别溶解度通透性Ⅰ高高Ⅱ低高Ⅲ高低Ⅳ低低2020/11/3153.2影响血药浓度的因素★生理因素：正常生理因素一般生物因素：

遗传、年龄、性别生活环境与生活习惯病理生理因素：

疾病种类疾病状态并发症等2020/11/3163.2影响血药浓度的因素★临床给药方法

给药剂量给药途径给药时间合并用药2020/11/3173.3与血药浓度相关的药动学参数吸收速度常数“Ka”

吸收速度常数是单位时间被吸收进入体内药物量占给药部位剩留药量的分数。消除速度常数“K”

消除速度常数是单位时间机体消除体内剩留药量的分数。消除半衰期“t1/2”

体内药物量消除一半所需要的时间。2020/11/3183.3与血药浓度密切相关的药动学参数

生物利用度“F”生物利用度是指制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。表观分布容积“V”药物的表观分布容积是指体内药物量按此时体内血药浓度溶解所需体液的理论体积。蛋白结合率“P”血液中药物-蛋白结合物占血液中药物总量的百分率。2020/11/3193.3与血药浓度密切相关的药动学参数峰浓度Cmax血管外给药后血浆最高药物浓度(mg/l)，与毒性有关.达峰时间Tmax

血管外给药后达到最高血药浓度时的时间（min或h），与起效时间有关.血浆药物浓度-时间曲线下面积AUC代表药物进入体内的程度.2020/11/3203.4给药方案设计的药动学基础根据Css计算给药剂量X0X0＝CssKVτ／F＝CssClτ／F2020/11/3213.4给药方案设计的药动学基础根据Cssmax与Cssmin设计给药方案★静脉注射给药：安全剂量X0＝CssmaxV（1-e-kτ）

有效剂量X0＝CssminV（1-e-kτ）／e-kτ

τ＝

－（2.303/K）lg（1-X0／VCmax

）τ＝

（2.303/K）lg（1＋X0／VCmin）剂量校正X*＝

（Cmax－Cmin）V

2020/11/3223.4给药方案设计的药动学基础根据Cssmax与Cssmin设计给药方案★血管外给药：X0＝CmaxV（1-e-kτ）／Fe-ktmaxX0＝CminV(Ka－K)(1-e-kτ)／FKae-kττ＝tmax＋(2.303/K)lg(Cmax／Cmin)2020/11/3233.4给药方案设计的药动学基础★滴注给药时血药浓度的影响因素Css=K0/KV=K0/Cl2020/11/3244治疗药物监测（TDM）TDM（TherapeuticDrugMonitoring）：在药物治疗过程中，监测体内药物浓度，以药物浓度为信息，利用药物动力学原理和计算机技术，判断药物应用合理性和制定合理给药方案的临床药学实践。TDM是临床药学实践的重要内容之一。2020/11/3254.1TDM的任务与特点任务给药方案个体化；诊断和处理药物过量中毒；了解患者是否遵医嘱用药。特点血药浓度数据用于给药方案的评价与制定；测定次数少（通常测定一次）；测定方法要求快速、简单、准确。2020/11/3264.2TDM适用原则治疗浓度范围较窄的药物；如地高辛、茶碱、锂盐、奎尼丁具非线性动力学特征的药物；如苯妥英、茶碱、阿司匹林、普萘洛尔动力学特征个体差异大的药物；如普鲁卡因胺乙酰化代谢速率的个体差异中毒症状与疾病症状易混淆的药物；如地高辛控制心率失常时，用药过量也产生心率失常2020/11/3274.2TDM适用原则患者消除器官受损时用药；常规剂量出现中毒症状或增加剂量仍无疗效时；诊断和处理药物过量中毒；怀疑合并用药而出现异常反应。2020/11/3284.3TDM的一般过程获得正确的资料治疗窗Tmaxt1/2正确的取样设计★

多剂量给药达稳态后（＞5t1/2）取血样；★血管外给药在消除相取样；★关注疗效在谷浓度取样、关注毒性在峰浓度取样；准确可靠的测定结果及时的测定与及时的报告

2020/11/3294.4给药方案的调整★线性动力学药物的经验式调整调整后剂量=目标浓度×现剂量/检测的稳态浓度

★非线性动力学药物

给予两个试验剂量，测定两个稳态血药浓度，计算个体Vm（最大消除速度）与Km（米氏常数），准确计算调整后剂量。★群体药物动力学方法2020/11/3305抗生素临床应用中的药动学问题通常的个体化给药方案主要是建立在药动学、药效学与毒理学基础上。即：首先根据药效学与毒理学的研究结果建立一个治疗窗。其次，是根据不同病人的血药浓度数据求出个体病人的药动学参数，再应用药动学的知识制定个体化给药方案，使血药浓度的波动在这个治疗窗范围以内。对抗生素的临床应用而言，上述方法仅是单一的个体化。完整的方法应该是根据不同人与不同病原菌采用不同的治疗窗。2020/11/331临床应用抗生素时，药物、病人与致病菌之间的关系可用以下示意图表示：

Drug

Bacteria

Host药效学耐药性感染病人的防御能力毒性药动学2020/11/3325抗生素临床应用中的药动学问题药物对致病菌生长有抑制作用(药效学)药物对机体有毒性机体对药物处置(药动学)致病菌对药物有耐药性对上述四种作用，若能考虑抗生素的药效学(病菌间药效学有差异)和药动学的个体差异，将二者结合起来进行剂量调整，则更易达到抗生素安全有效应用的目的，即抗生素临床应用的双向(重)个体化。2020/11/3335抗生素临床应用中的药动学问题双向个体化（Dualindividualization）：结合药敏试验结果和疾病状态下药物的体内动力学特点进行给药方案个体化的方法叫双向个体化。antibioticdosagecalculationfromtheintegrationofinvitropharmacodynamicsandinvivopharmacokinetics.2020/11/3344抗生素临床应用中的药动学问题几个基本概念：最小杀菌浓度(MBC)（MinimalBactericidalConcentration）最小抑菌浓度(MIC)（MinimalInhibitoryConcentration）细菌对数增长时间(LGT)（loggrowthtime）抗生素的后作用时间(PAE)或后效应（Postantibioticeffect）2020/11/3355抗生素临床应用中的药动学问题抗生素后效应(PAE)：

即血药浓度低于MIC起，至细菌开始重新生长之间的时间。指细菌与抗生素短暂接触，当药物消除后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。机理：可能是抗生素与细菌接触，引起细菌非至死性损伤，或抗生素与细菌靶位的持续结合，导致细菌生长恢复时间延长。2020/11/3365抗生素临床应用中的药动学问题不同种类的抗生素因其作用机制不同，对同一种细菌的PAE值亦不同。如对革兰氏阳性菌，万古霉素、氟喹诺酮类、大环内酯类、四环素类等PAE较强，而β-内酰胺类呈中度PAE。对革兰氏阴性菌，氨基甙糖类、氟喹诺酮类等PAE较强，β-内酰胺类中以亚胺培南PAE明显，其余很小。2020/11/3375抗生素临床应用中的药动学问题按浓度与PAE的关系可将抗生素分为3类：A、呈部分剂量依赖型：如β-内酰胺类对革兰氏阳性球菌的PAE随浓度增加而增强，5~10倍MIC时PAE达最大值，而对革兰氏阴性杆菌一般在较大浓度时可产生PAE，浓度增加与PAE增大关系不明显。B、呈完全剂量依赖型：如氨基甙糖甙类对大肠埃希氏菌的PAE随药物浓度增加而持续性增大。C、仅在浓度高于MIC以上时方产生PAE：如大环内酯类。2020/11/3385抗生素临床应用中的药动学问题给药间隔=血药浓度高于MBC的时间+PAEA、氨基糖甙类

具有较强的PAE，具有剂量依赖型，每日一次给药方案较优，提高疗效，减少不良反应，降低蓄积。2020/11/3395抗生素临床应用中的药动学问题B、β－内酰胺类属时间依赖性（除第四代头孢和碳青霉烯类），杀菌作用取决于C超过MIC的时间每天应大于14h。半衰期较短，PAE短。例：青霉素GT1/230~40min，PAE1～2h，给药方案：⑴持续缓慢静滴；⑵肌注4～6次/天抑菌浓度效应（PA-SME）对化脓性链球菌，浓度为0.3MBC的PA-SME时间>22h；新的给药方案：大剂量快滴，8～12h肌注小剂量；次日再给予大剂量冲击。2020/11/3405抗生素临床应用中的药动学问题C、喹诺酮类属浓度依赖性。如环丙沙星、氧氟沙星，体内血药浓度越高，PAE越长。PAE的发现使得抗生素临床应用更为合理；浓度依赖性抗生素血药浓度与PAE的相关性具有一定的范围，同时应考虑不良反应。2020/11/3416其它疾病治疗中的药动学问题药品1：奥氮平（美国礼来公司）适应症：对精神分裂症的阳性和阴性症状均有明显疗效不良反应：口干、便秘、视力模糊、失眠、心动过速给药方案：按不同剂量组给药，10～14d达到稳态，治疗8周，Css波动为1.7±1.2（82％<2倍）2020/11/3426其它疾病治疗中的药动学问题结果1：不同剂量组的血药浓度水平剂量组血药浓度(μg/L)统计结果低剂量2.51～24.86血药浓度水平与日总剂量成正相关中剂量7.02～58.04高剂量9.48～81.48奥氮平2020/11/3436其它疾病治疗中的药动学问题结果2：血药浓度水平与临床效应的关系浓度组显效率统计学评价<10μg/L33％10～20μg/L72％>20μg/L60％结论：>10μg/L的临床治疗显效，但增加剂量并不能使疗效增加，反而使不良反应增加奥氮平2020/11/3446其它疾病治疗中的药动学问题药品2：舒必利适应症：

治疗精神分裂症给药方案：

治疗前药物清洗3～5天，然后给舒必利片剂，一天2次，分早、晚服用，从小剂量开始，10天内加至600mg／d，剂量固定后，疗程为6周。治疗期间禁用其它抗精神病药物。舒必利2020/11/3456其它疾病治疗中的药动学问题结果：

将各评价量表总分和血药浓度(指数、对数)进行统计分析，显示无相关性；副反应量表总分与血药浓度成直线相关。当C>0.6mg/L，副反应明显增加。提示临床治疗不宜过分追求大剂量，避免严重不良反应；临床治疗血药浓度监测具有意义。舒必利2020/11/346药品3：茶碱适应症：

对呼吸道平滑肌有较强的直接松弛作用，并能够缓解支气管痉挛。主要用于治疗急性支气管哮喘；控制或预防慢性哮喘；预防新生儿、早产婴儿的窒息与心搏徐缓；作为辅助药治疗急性肺水肿与充血性心衰等。毒副反应

①胃肠道症状；②心血管症状；③神经系统症状；④呼吸系统；⑤骨骼肌；⑥泌尿系统；⑦代谢紊乱；⑧血象6其它疾病治疗中的药动学问题2020/11/347

一、血药浓度与治疗作用及毒副反应的关系C(μg/ml)

作用

10～２０产生支气管松弛作用。松弛作用随体内血药浓度的改变而平行改变，尚未发现机体的耐药性＞20易发生不良反应，早期反应为：恶心、呕吐、不安、失眠、易激动＞35产生严重不良反应：血糖过高、心动过速、心律失常、发热、失水、诱发癫痫、精神失常、惊厥、昏迷，甚至呼吸、心跳停止致死6其它疾病治疗中的药动学问题茶碱2020/11/348实例：对5名哮喘患儿进行茶碱药物浓度监测,肝肾功检查正常，单剂量口服5mg/kg，采集血样时间：0.5、1、1.5、2、3、4、6和8h。患儿编号性别tmax(h)Cmax(μg/ml)Cmin(μg/ml)t1/2(h)1female115.96.64.72female1.514.68.046.43female1.57.32.94.34male1.511.63.083.65male37.42.923.4结论：茶碱作为临床常用的平喘药，其治疗范围较窄10-20μg/ml，治疗指数低，个体差异大，易受患者疾病状态、年龄、联合用药等多种因素的影响。单纯靠控制剂量的治疗方法不能完全决定药物的疗效和避免中毒，必须进行血药浓度监测，以便制定合理的给药方案。茶碱