药理营养素研究及临床应用

北京大学人民医院肝胆外科王东药理营养素研究及临床应用——全合一+时代精选课件“互联网+”2015年3月5日，第十二届全国人大第三次会议开幕李克强总理提出制定“互联网+”行动计划精选课件2016年，马云拿下400家城市医院，又一场新变革即将到来？“互联网+未来医院”精选课件“全合一+护航肝胆胰——肝胆外科临床营养高峰论坛”精选课件危重患者营养与代谢支持观念的改变提供营养物质满足蛋白质、维生素、微量元素的需要

而不必只满足热量的需要利用营养物质达到药物的效果，而不单是营养作用转变营养支持营养治疗自1960s发展至今PNEN低氮低热卡免疫营养glutamine,fishoil药物营养Pharmaconutrition精选课件药理营养素--具有免疫药理作用的营养素以特定方式增强免疫细胞的应答能力，维持适度的免疫反应，调控细胞因子产生和释放，减轻过度炎症反应，维持肠道屏障功能。药理营养素ω-3FA（Fishoil）Glutamine（谷氨酰胺）Arginine（精氨酸）Nucleotides（核苷与核苷酸）膳食纤维益生元、益生菌精选课件最初有关鱼油可能有益健康的证据源于在格陵兰爱斯基莫人中的研究格陵兰爱斯基莫人通过日常饮食摄入大量鱼油，其心肌梗塞、哮喘和糖尿病的发病率均低于相应丹麦人群。

Ref.Kromanetal.EpidemiologicstudiesintheUpernavikdistrict,Geenland.ActaMedScan1980;208:401-406鱼油的故事—源起精选课件鱼油是指富含EPA（二十碳五烯酸）、DHA（二十二碳六烯酸）鱼体内的油脂1950年Sinclair膳食鱼油与疾病间的关系1970年Dyerberg

膳食鱼油的心肌保护作用1980年有关鱼油作用的分子机制研究使得营养药理作用得以在临床广泛应用ω-3脂肪酸认识的发展精选课件9脂肪酸的分类及主要来源碳链长度短链脂肪酸–(SCFA)–4-6C中链脂肪酸–(MCFA)–8-12C长链脂肪酸–(LCFA)–>16C双键数量饱和脂肪酸–

不含双键–

椰子油单不饱和脂肪酸–

含有一个双键–

橄榄油多不饱和脂肪酸–

含有2个以上双键–

鱼油第一个双键位置ω-9脂肪酸(n-9)–

油酸;–

存在于植物或动物脂肪ω-6脂肪酸,(n-6)–

亚油酸（AA）；–

主要存在于植物脂肪ω-3脂肪酸,(n-3)–α-亚麻酸,EPA,DHA;–

主要存在于深海鱼油精选课件目前临床常用的脂肪乳剂传统脂肪乳剂PUFA含量不足的脂肪乳剂含有特殊类型FA及-3鱼油脂肪乳剂

LCT(大豆油)

Intralipid®LCT

(大豆油/红花油)

MCT/LCTLipovenoes®

结构脂肪乳(MCT/LCT)

Structolipid®

橄榄油

(OO)

FO(鱼油)尤文®SO/MCT/OO/FOSMOFlipid®PUFA=多不饱和脂肪酸;

FA=fattyacidsLCT=长链甘油三酯;MCT=中链甘油三酯;FO=鱼油；SO＝大豆油；OO=橄榄油输入ω-6脂肪酸过高，加重炎症反应失衡HellerAR,etal.NewsPhysiolSci.2003;18:50-4ω-3脂肪酸主要来自鱼油有调节免疫功能的作用机体ω-3脂肪酸相对不足EPA（二十碳五烯酸）生成不足竞争性抑制脂氧化酶、环氧化酶抗炎因子减少（LTB5和PG3系列）打破炎症反应平衡ω-6脂肪酸主要来自动物和植物脂肪主要用于提供能量输入ω-6脂肪酸比例过高AA（花生四烯酸）生成过多促炎因子增加（LTB4和PG2系列）12亚油酸54%油酸26%棕榈酸9%硬脂酸3%alpha-亚麻酸

8%C18:2ω6目前市售脂肪乳剂ω-6/ω-3脂肪酸比例一般为7:1人体生理状态下ω-6和ω-3脂肪酸的比例为4:1母乳中ω-6和ω-3脂肪酸的比例也为4:1精选课件2:1-4:1是最佳的ω-6和ω-3脂肪酸输入比例MayerK,etal.CurrOpinClinNutrMetabCare.2008;11(2):121-7.2:1-4:17:11:1不可预计的促炎和抗炎效应促炎和抗炎效应达到平衡抗炎效应明显机体免疫力降低机体免疫力达到最佳状态用于某些免疫疾病的治疗ω-6：ω-3脂肪酸比例1GrimmHetal.JPEN1994;18:417-4212GrimmHandKrausA.ArchSurg2001;386:369-3763MorlionBJetal.ClinNutr1997;16(S1):494FürstPandKuhnKS.ClinNutr2000;19:7-145AdolphM.ClinNutr2001;20(S4):11-4

根据临床和试验性研究，ESPEN指南推荐

-6/-3脂肪酸的推荐比值大约为2:1

到4:1BragaM,etal.Clin

Nutr.2009;28(4):378-386ω-3多不饱和脂肪酸影响炎症的机制效应相关机制减少白细胞趋化减少一些化学介质（如LTB4）的生成下调化学介质的受体表达减少粘附分子的表达，降低白细胞，内皮细胞的相互作用下调粘附因子基因表达（通过NFkB、PPAR-γ等）减少花生四烯酸(AA)的生成降低细胞膜上的AA含量抑制AA代谢减少AA衍生物的生成降低细胞膜上的AA含量增加EPA的生成增加细胞膜上的EPA含量增加EPA和DHA的生物的生成增加细胞膜上的EPA和DHA含量增加resolvins和protectins的生成增加细胞膜上的EPA和DHA含量减少炎性细胞因子的生成下调炎性细胞因子的基因表达（通过NFkB、PPAR-γ等）降低T细胞的反应性膜筏的瓦解（通过在细胞膜的特定区域提高EPA和DHA的含量）CalderPC.Omega‐3polyunsaturatedfattyacidsandinflammatoryprocesses:nutritionorpharmacology?[J].Britishjournalofclinicalpharmacology,2013,75(3):645-662.王瑾,于健春,康维明,等.鱼油脂肪乳剂对炎症的影响及其临床应用[J].中国实用外科杂志,2011,31(4):354-357.尤文®的来源和主要成分深海鱼类，如：鳕鱼、鲱鱼、鲭鱼、毛鳞鱼、罗非鱼、金枪鱼、沙文鱼、太平洋针鱼、磷虾、鲑鱼等提炼出来的脂肪酸主要来源主要成分EPA和DHA，它们属于长链、多不饱和、

-3脂肪酸肠外营养添加尤文®，减轻过度炎症反应MayerK,etal.CurrOpinClinNutrMetabCare.2006;9(2):140-8.Hyper-inflammation(过度炎症反应)Effectiveimmuneresponse(适度炎症反应)Immuneparalysis(免疫抑制）)输入ω-3脂肪酸后SIRS：全身炎症反应综合征CARS：代偿性抗炎反应综合征Hyper-inflammation(过度炎症反应)Effectiveimmuneresponse(适度炎症反应)Immuneparalysis(免疫抑制）)输入ω-6脂肪酸过多时ω-3脂肪酸对炎症起到双相调节作用，缩短炎症反应时间如何达到最佳的2:1-4:1脂肪酸输入比例——简易的“1+1补脂方案”，无需调整现有PN剂量LCT（英脱利匹特®

）MCT/LCT（力能®

）力文®

卡文®(含20%LCT)10%20%30%10%20%20%20%20%脂肪乳规格（ml）500250250500250250255340加入尤文®量(ml)100100100100100100100100-6/-3比值3:13:14:12:12:12:13:14:1Dataonfile.精选课件在急性重症胰腺炎患者的肠外营养中应用-3脂肪酸能够降低炎症反应并且减少全身性疾病的后遗症前瞻、随机、双盲研究,n=40,肠外营养超过5天肠外营养超过5天的患者中，应用鱼油组C反应蛋白(CRP)的水平明显低于对照组Wangetal,JPENJParenterEnteralNutr2008精选课件JiangZM,etal.BrJSurg.2010;97(6):804-9.*68%SIRS发生率一项随机、双盲、对照研究，共包括203例胃肠肿瘤手术患者。*P=0.04显著降低胃肠肿瘤术后SIRS发生率显著缩短PD术后患者住院时间ZhuX,etal.JPENJParenterEnteralNutr.2013;37(2):236-242.该随机对照研究，纳入胰十二指肠切除术患者76例，分为尤文®组（n=38）和对照组（n=38），观察两组患者预后情况，结果显示：与常规PN组相比，尤文®组显著缩短术后患者住院时间。显著降低重症患者死亡率HellerARetal.CritCareMed.2006;34(4):972-9.n.s.n.s.P=0.0027P<0.0001P<0.0001P<0.0001-70-60-50-40-30-20-1001020∆%死亡率（SAPSII预测评价）外科手术（n=255）腹部SIRS/脓毒症（n=276）非腹部SIRS/脓毒症（n=16）多发创伤（n=59）重型颅脑损伤（n=18）合计（n=661）一项前瞻、多中心研究，共包括661例重症患者应用尤文®后腹部脓毒症，多发创伤和重型颅脑损伤等疾病患者的死亡率显著降低。肠外营养添加鱼油脂肪乳，保护重要器官功能deMeijerVE,GuraKM,MeiselJA,etal.Parenteralfishoilmonotherapyinthemanagementofpatientswithparenteralnutrition–associatedliverdisease[J].ArchivesofSurgery,2010,145(6):547-551.WangX,LiW,LiN,etal.ω-3FattyAcids–SupplementedParenteralNutritionDecreasesHyperinflammatoryResponseandAttenuatesSystemicDiseaseSequelaeinSevereAcutePancreatitis:ARandomizedandControlledStudy[J].Journalofparenteralandenteralnutrition,2008,32(3):236-241.HellerAR,RösselT,GottschlichB,etal.Omega‐3fattyacidsimproveliverandpancreasfunctioninpostoperativecancerpatients[J].Internationaljournalofcancer,2004,111(4):611-616.降低肝酶，逆转肠外营养相关肝病（PNALD）2010年《ArchSurg》（外科学进展）上的一篇综述总结了40例PNALD患者，认为使用鱼油后肝功能损伤得以逆转缩短血液透析时间2008年《JPEN》（肠外肠内营养杂志）上的一项包括40例重症急性胰腺炎患者的随机、双盲研究，发现添加鱼油能够显著提高氧合指数（P＜0.05）、缩短血液透析时间（18±2.3天vs26±3.4天，P＜0.05）降低血脂肪酶水平2004年《IntJCancer》（国际肿瘤杂志）上的一项包括44例胰腺相关肿瘤术后患者的前瞻性、随机、双盲研究，发现添加尤文®能够显著降低血脂肪酶浓度（0.6±0.1vs0.4±0.1μmol/L，P＜0.05），同时显著降低ASAT、ALAT、胆红素等肝功能指标（P＜0.05）改善氧合，降低机械通气率2004年《ClinNutr》（临床营养）上的一项包括249例ICU患者的回顾性临床研究，发现添加尤文®能够显著降低机械通气的使用率（31%vs17%，P＜0.05）肠外营养相关肝损害(parenteralnutrition-associatedliverdisease，PNALD)1.PNALD是与PN相关的肝胆异常疾病，从简单的脂肪变性到胆汁淤积、胆石症、肝纤维化、肝硬化、门静脉高压、晚期肝脏疾病。2.脂肪变性普遍发生在成年人群中，肝内胆汁淤积经常出现在新生儿和婴儿中，在这些年轻的患者中，早期发生胆汁淤积，肝功能损伤进展很快。3.PNALD患病率在不同的文献中是不同的：婴儿：40%-60%新生儿（因小肠功能障碍需长期PN）：达85%15%晚期肝脏疾病精选课件时间/研究者研究对象病人情况治疗过程结论2005年Gura16y

boyasoyallergyPN-dependentEFADDose：5timesofdosePNfishoil肠外鱼油单一疗法不仅可以提供充足的必须氨基酸，还可以预防甚至扭转病人已患的必需氨基酸缺乏症；强调了其安全性及耐受性。2006年Gura2infantsPNALDDose：1g/kg/dPNfishoil肠外鱼油脂肪乳剂：剂量1g/Kg/d

不会造成必需氨基酸的缺乏，甚至不需任何的肠营养2007年Gura12y

boyPNALDhypertriglyceridemiaDose：1g/kg/dPNfishoil3weeks肠外鱼油脂肪乳剂可以引起EFAD及高甘油三酯血症的临床、生化改善。2008年Gura18infants

PNALDPNfishoil

VScontemporarystandardofcare7weeksVS44weeks2deathsand0transplantsVS7deathsand2transplants与现有的治疗PNALD的方法相比，剂量为1g/kg/d

的肠外鱼油脂肪乳剂单一疗法更安全有效。迄今为止：8篇关于肠外鱼油脂肪乳剂治疗PNALD的报道精选课件时间/研究者研究对象病人情况治疗过程结论2008年Ekemaaterminfantmidgutvolvulus

cholestasis、severehyperbilirubinemiaand

coagulopathyfishoilmonotherapyDose：1.5g/kg/dcholestasisresolvedafter8months肠外鱼油脂肪乳剂单一疗法可以改善胆汁淤积等症状2009年Diamond12infantsPNALD4patients（completerevolution）receivingcombinationtherapy5patientsswitchedtofishoiltherapy3liver–smallboweltransplants.肠外鱼油脂肪乳剂单一疗法与联合传统的大豆油基础的脂肪乳剂治疗相比，单一疗法显得更有效。2009年CalhounandSullivan1infantmidgutvolvulusseverePNALDIntralipidmonotherapyfishoilmonotherapyDose：1g/kg/d2monthsserumbilirubinlevel：decresed7months：nomal肠外鱼油脂肪乳剂优于传统的脂肪乳剂。2009年Cheung4

preterminfantsSevere

PNALDReceivingIntralipidatadosageof3g/kg/dswitchedtoparenteralfishoilmonotherapy

Dose:1g/kg/d3patientscholestasisresolved

2patientsweanoffPN1patientsmultiorganfailure肠外鱼油脂肪乳剂可以有效的逆转PNALD，即使病人有多脏器的疾病。精选课件鱼油脂肪乳的Meta分析(一)ChenB,ZhouY,YangP,etal.SafetyandEfficacyofFishOil–EnrichedParenteralNutritionRegimenonPostoperativePatientsUndergoingMajorAbdominalSurgeryAMeta-AnalysisofRandomizedControlledTrials[J].JournalofParenteralandEnteralNutrition,2010,34(4):387-394.显著降低术后感染发生率2010年发表在JPEN上的荟萃分析，总结了1997-2008年间的7项RCT研究，包括539例术后患者，分析术后感染情况(包括败血症、肺炎、切口脓肿、腹腔脓肿、泌尿系感染等)，结果显示：肠外营养添加尤文®

，显著降低术后感染发生率，使术后感染发生率下降幅度达39%39%术后感染发生率*P=0.04*ChenB,etal.JPENJParenterEnteralNutr.2010;34(4):387-94.精选课件PradelliL,MayerK,MuscaritoliM,etal.n-3fattyacid-enrichedparenteralnutritionregimensinelectivesurgicalandICUpatients:ameta-analysis[J].CritCare,2012,16(5):R184.鱼油脂肪乳的Meta分析(二)有利于减少感染发生率PradelliL,MayerK,MuscaritoliM,etal.n-3fattyacid-enrichedparenteralnutritionregimensinelectivesurgicalandICUpatients:ameta-analysis[J].CritCare,2012,16(5):R184.有利于缩短ICU停留时间PradelliL,MayerK,MuscaritoliM,etal.n-3fattyacid-enrichedparenteralnutritionregimensinelectivesurgicalandICUpatients:ameta-analysis[J].CritCare,2012,16(5):R184.有利于缩短住院时间ManzanaresW,DhaliwalR,JurewitschB,etal.ParenteralFishOilLipidEmulsionsintheCriticallyIllASystematicReviewandMeta-Analysis[J].JournalofParenteralandEnteralNutrition,2013:0148607113486006.鱼油脂肪乳的Meta分析(三)有利于降低危重症患者的死亡率ManzanaresW,DhaliwalR,JurewitschB,etal.ParenteralFishOilLipidEmulsionsintheCriticallyIllASystematicReviewandMeta-Analysis[J].JournalofParenteralandEnteralNutrition,2013:0148607113486006.有利于降低危重症患者的感染发生率ManzanaresW,DhaliwalR,JurewitschB,etal.ParenteralFishOilLipidEmulsionsintheCriticallyIllASystematicReviewandMeta-Analysis[J].JournalofParenteralandEnteralNutrition,2013:0148607113486006.有利于缩短危重症患者的机械通气时间ManzanaresW,DhaliwalR,JurewitschB,etal.ParenteralFishOilLipidEmulsionsintheCriticallyIllASystematicReviewandMeta-Analysis[J].JournalofParenteralandEnteralNutrition,2013:0148607113486006.LiNN,ZhouY,QinXP,etal.Doesintravenousfishoilbenefitpatientspost-surgery?Ameta-analysisofrandomisedcontrolledtrials[J].ClinicalNutrition,2014,33(2):226-239.鱼油脂肪乳的Meta分析(四)有利于减少感染并发症LiNN,ZhouY,QinXP,etal.Doesintravenousfishoilbenefitpatientspost-surgery?Ameta-analysisofrandomisedcontrolledtrials[J].ClinicalNutrition,2014,33(2):226-239.有利于缩短住院时间LiNN,ZhouY,QinXP,etal.Doesintravenousfishoilbenefitpatientspost-surgery?Ameta-analysisofrandomisedcontrolledtrials[J].ClinicalNutrition,2014,33(2):226-239.使用时机——术前尽早添加尤文®，更多临床获益TsekosE,ReuterC,StehleP,etal.Perioperativeadministrationofparenteralfishoilsupplementsinaroutineclinicalsettingimprovespatientoutcomeaftermajorabdominalsurgery[J].ClinicalNutrition,2004,23(3):325-330.*P<0.02：StandardTPNVSFishoilperiop研究结果显示：在术前2-3天开始进行含鱼油的肠外营养支持，术后患者的死亡率显著降低同时，在术前2-3天开始进行含鱼油的肠外营养支持，术后患者使用机械通气的比例显著降低；住院时间显著缩短*1+1补脂方案，节省治疗费用PradelliL,etal.ClinicalNutrition.2014;33(5):785-792.该研究基于意大利ICU患者人群和文献数据建立一种离散事件模型，用于评估欧洲四国（意大利、法国、德国、英国）添加鱼油脂肪乳与标准PN两者的成本效益。结果显示：非ICU外科患者节省医疗花费561-1762欧元，ICU患者节省医疗花费3972-4897欧元。WuGH,etal.ClinicoeconOutcomesRes.